Høringsuttalelse vdr forslag til endrete retningslinjer for HPV testing i sekundærscreening

Oslo universitetssykehus HF Klinikk for diagnostikk og intervensjon Helse- og omsorgsdepartementet Postboks 8011 Dep 0030 Oslo Deres ref.: 201101886-/HMR Vår ref./saksbeh./dir.tlf.: Dato: 15.06.2011 Avdeling for patologi Postadresse: Trondheimsveien 235 0514 Oslo Sentralbord: 02770 Org.nr: NO 993 467 049 MVA www.oslo-universitetssykehus.no Høringsuttalelse vdr forslag til endrete retningslinjer for HPV testing i sekundærscreening Konklusjon: Nåværende retningslinjer/takster bør opprettholdes inntil Kreftregisteret har fullført evalueringen av HPV testing i sekundærscreening i Norge. Vi anbefaler at det også gjøres kostnadsanalyser av nåværende praksis dvs beregne kostnader ved bruk av de forskjellige HPV testene i sekundærscreening. Vi er kjent med innvendingen om at resultatene ikke kan evalueres fordi det ikke er gjennomført randomiserte studier, men vi er uenige i dette. Resultatene kan evalueres på lik linje med alle de data som forøvrig samles, evalueres og rapporteres i Kreftregisteret. Ahus har i samarbeid med Kreftregisteret gjennomført en studie med evaluering av mrna testing versus HPV DNA testing i sekundærscreening, som også bør evalueres før de nasjonale retningslinjer og takstendres. Internasjonalt er det ikke faglig enighet om hvor mange høyrisiko HPV typer det er nødvendig å teste for i sekundærscreening. Vi mener det er galt å stille de samme krav til HPV tester i sekundærscreening som i primærscreening. I sekundærscreening er høy spesifisitet viktigere enn høy sensitivitet. Det bør vurderes om det er behov for å opprettholde styringsgruppen. Bakgrunn med vitenskapelig dokumentasjon Cervixcytologi har lav sensitivitet (50-80%) og høy spesifisitet (>95%) for å påvise cervixkarsinom eller høygradige celleforandringer som skal behandles. HPV testing er mer sensitiv, men har lavere spesifisitet sammenlignet med cytologi. HPV testing kan utføres med HPV DNA eller mrna baserte molekykylær teknikker. Det er evidens for å ta i bruk HPV DNA testing ved tre kliniske applikasjoner: som primærscreening med eller uten cervixcytologi (Lynge 2009, Leinonen 2009) som sekundærscreening ved usikker og lavgradig cytologi (ASC-US/LSIL) (Arbyn 2004) i follow-up etter behandling for å påvise persisterende atypi eller recidiv (Arbyn 2006) Nasjonalt anbefales HPV testing som sekundærscreening hos kvinner 25-69 år med påvist ASC-US og LSIL cytologi. HPV analysene har siden 2005 vært meldepliktige til Kreftregisteret. Det er ikke gitt noen føringer for bruk av HPV test; men Departementet har innført en særskilt takst for CE-merkete HPV Oslo universitetssykehus består av de tidligere helseforetakene Aker universitetssykehus, Rikshospitalet og Ullevål universitetssykehus

tester. Prøveperioden er avsluttet, men HPV registeret fra 2005-2007 er av forskjellige årsaker ikke ferdig evaluert. Den mrna testen som brukes i Norge (PreTect HPV Proofer,Norchip AS) påviser full-lengde E6/E7 transkripter fra HPV 16,18,31,33 og 45 som er de hyppigst forekommende genotyper i invasive cervixkarsinomer. Den har vært validert i Norge (Kraus 2004, Molden 2005, Molden 2005, Lie 2005, Kraus 2006, Molden 2006, Molden 2007, Trope 2009, Sørbye 2010). Både norske og internasjonalt publiserte studier viser at mrna testing har høyere spesifisitet sammenliknet med HPV DNA testing for deteksjon av behandlingstrendende CIN 3+ lesjoner i cervix (Lie 2005, Sarewsky 2008, Trope 2009, Ratman 2010). I sekundærscreening anses spesifisitet å være viktigere enn sensitivitet for å unngå unødvendige kolposkopier og biopsier av HPV assosierte lesjoner som går i regress. Norske studier har vist at mrna testing korrelerer bedre til histologisk grad enn HPV DNA testing (Lie 2005, Trope 2009). Erfaringer fra Tromsø viser at blant 1798 kvinner med ASCUS/LSIL cytologi testet 145 (18%) positive med PreTect HPV-Proofer, 134 fikk påvist CIN2+ med histologisk us. I denne tverrsnittsstudien var HPV testens sensitivitet 81% og spesifisitet 91% (Sørbye 2010). Internasjonale anbefalinger går i retning av HPV DNA testing for et bredt spekter av høyrisiko HPV typer i primærscreening og cytologi som sekundærscreening. For de cytologi positive prøvene (ASC-US og LSIL) anbefales HPV DNA genotyping for et begrenset antall genotyper (dvs de med størst risko for utvikling av cervixkarsinom som HPV 16,18 og 45) eller med biomarkører som mrna og p16 (EUROGI 2008 og 2011, Cuzick 2008). Kunnskapssenteret har nylig fått publisert en systematisert gjennomgang av 12 publiserte studier som samtidig har evaluert både HPV DNA og mrna baserte tester. Deres konklusjon er at mrna testing synes å ha klinisk relevans for deteksjon av høygradige celleforandringer som skal behandles (Burger 2010). Den mrna testen som brukes i Norge har sensitivitet fra 0,64-0,86 og spesifisitet fra 0,73-0,97 for deteksjon av høygradige celleforandringer (CIN2+). Forfatterne anbefaler at det gjøres kostnadsanalyser for å evaluere effekt av mrna testing versus HPV DNA testing i sekundærscreening. I motsetning til våre naboland har det i Norge pågått en opphetet diskusjon i fagfora og media om bruk av HPV tester i sekundærscreening. Det er ulike oppfatninger av om den mrna testen som fem laboratorier bruker er tilstrekkelig klinisk validert og kan anbefales brukt i sekundærscreening. Det foreligger ikke så omfattende dokumentasjon på denne testen som HPV DNA testene, og ingen randomiserte studier. Publiserte studier viser så langt at mrna testen har lavere sensitivitet og høyere spesifisitet enn HPV DNA testene. I de nye forslagene til retningslinjer for cervixscreening (Sundhetsstyrelsen, mai 2011) opprettholder Sundhetsstyrelsen i Danmark anbefalingen av både HPV DNA og mrna test i sekundærscreeningen. Her fremheves mrna testens fortrinn hos kvinner under 30 år, og ved LSIL. I Europa gjelder CE-direktivet for diagnostiske tester; vi skjønner derfor ikke at Helsedirektoratet kan kreve at HPV tester i sekundærscreening skal være grundig evaluert i randomiserte kliniske studier før de kan tas i bruk i Norge. Det kommer stadig nye kommersielle HPV tester i markedet. Grunnen til at det ble gitt retningslinjer for HPV test i sekundærscreening i 2005 er ikke riktig fremstilt i høringsnotatet. Toril Sauer og A. Kathrine Lie var hhv leder og medlem av Rådgivningsgruppen den gang. Screeningprogrammets bekymring var HPV villscreeningen og at en del kvinner med ASC-US og LSIL egentlig hadde en mer alvorlig underliggende lesjon (høygradige forstadier eller karsinom). Disse ble dermed ikke henvist til biopsi, men kontrollert med ny cytologi og fikk dermed forsinket diagnose. Hensikten med retningslinjene i 2005 var å få kontroll med villscreeningen og samtidig raskere fange opp kvinner med behandlingstrengende høygradige lesjoner. Positivitet for høyrisiko HPV er en surrogatmarkør for CIN2+. Hensikten var altså ikke å være sikker på at det var trygt å sende kvinner med ASC-US/LSIL og negativ HPV tilbake til screening med ny cytologi etter tre år.

Alle landets laboratorier har lojalt fulgt retningslinjene for HPV testing i sekundærscreening. De har meldt analyseresultatene til Kreftregisteret under den forutsetning at data skulle evalueres slik at Rådgivningsgruppen kunne gi anbefalinger om bruk av HPV test i sekundærscreening. Patologiavdelingen i OUS har som landets største HPV laboratorium, flere års erfaring i bruk av HPV DNA testing med genotyping for 13 høyrisiko HPV typer. Vårt inntrykk er at disse testene genererer mange unødvendige henvisninger til gynekolog for kolposkopi og biopsier (dvs det påvises ikke behandlingstrengende celleforandringer). Mange kvinner blir gående i et langvarig kontrollopplegg som generer engstelse og hvor det forbrukes store ressurser i helsevesenet (både hos almenpraktiker, privatpraktiserende gynekologer, i gynekologiske poliklinikker og ikke minst i patologiavdelinger). Spesifisitet er etter vår mening viktigere enn sensitivitet i sekundærscreening for å unngå unødvendig utredning og behandling av kvinner med HPV assosierte lesjoner som har liten risiko for å utvikle livmorhalskreft (Lie 2008, Szarewski 08, Cuzick 2008). Inntil programmet er ferdig evaluert bør kvinner i sekundærscreening med negativ mrna test kontrolleres med ny cytologi etter ett år og ikke tre år som i det står i de nåværende nasjonale anbefalingene. Vi synes også det bør vurderes om det er nødvendig å opprettholde Styringsgruppen, som blir et ekstra ledd mellom Rådgivningsgruppen og Direktoratet. Rådgivningsgruppen har bredere faglig forankring enn Styringsgruppen bl a fordi sistnevnte mangler patolog og virolog med metodeerfaring og vitenskapelig kompetanse innen fagfeltet. Vi registrerer for øvrig at Styringsgruppen skal ha møte allerede dagen etter høringsfristen er utgått, og er bekymret for at dette ikke gir tilstrekkelig saksbehandlingstid. Med vennlig hilsen Agnes Kathrine Lie Seksjonsleder, overlege dr.med Torill Sauer Faggruppeleder, Professor dr.med Inger Nina Farstad Avdelingsleder, overlege dr.med Referanseliste: Arbyn M, Buntinx F, Van Ranst M, Paraskevaidis E, Martin-Hirsch P, Dillner J. Virologic versus cytologic triage of women with equivocal Pap smears: a meta-analysis of the accuracy to detect high-grade intraepithelial neoplasia. J.Natl.Cancer Inst. 2004;96:280-93.

Arbyn M, Sasieni P, Meijer CJ, Clavel C, Koliopoulos G, Dillner J. Chapter 9: Clinical applications of HPV testing: A summary of meta-analyses. Vaccine 2006;24 Suppl 3:S78-S89. Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N et al. European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. Second edition--summary document. Ann.Oncol. 2010;21:448-58. Burger EA, Kornor H, Klemp M, Lauvrak V, Kristiansen IS. HPV mrna tests for the detection of cervical intraepithelial neoplasia: A systematic review. Gynecol.Oncol. 2010. Cuzick J, Arbyn M, Sankaranarayanan R, Tsu V, Ronco G, Mayrand MH et al. Overview of human papillomavirus-based and other novel options for cervical cancer screening in developed and developing countries. Vaccine 2008;26 Suppl 10:K29-K41. Danske Sundhetsstyrelsen: Høringsutkast til Anbefalinger vedrørende screening for livmoderhalskræft, Sundhetsstyrelsen 4. mai 2011 Kraus I, Molden T, Erno LE, Skomedal H, Karlsen F, Hagmar B. Human papillomavirus oncogenic expression in the dysplastic portio; an investigation of biopsies from 190 cervical cones. Br.J.Cancer 2004;90:1407-13. Kraus I, Molden T, Holm R, Lie AK, Karlsen F, Kristensen GB et al. Presence of E6 and E7 mrna from human papillomavirus types 16, 18, 31, 33, and 45 in the majority of cervical carcinomas. J.Clin.Microbiol. 2006;44:1310-7. Leinonen M, Nieminen P, Kotaniemi-Talonen L, Malila N, Tarkkanen J, Laurila P et al. Agespecific evaluation of primary human papillomavirus screening vs conventional cytology in a randomized setting. J.Natl.Cancer Inst. 2009;101:1612-23. Lie AK, Risberg B, Borge B, Sandstad B, Delabie J, Rimala R et al. DNA- versus RNA-based methods for human papillomavirus detection in cervical neoplasia. Gynecol.Oncol. 2005;97:908-15. Lie AK, Kristensen G. Human papillomavirus E6/E7 mrna testing as a predictive marker for cervical carcinoma. Expert.Rev.Mol.Diagn. 2008;8:405-15. Lynge E, Rebolj M. Primary HPV screening for cervical cancer prevention: results from European trials. Nat.Rev.Clin.Oncol. 2009;6:699-706. Molden T, Nygard JF, Kraus I, Karlsen F, Nygard M, Skare GB et al. Predicting CIN2+ when detecting HPV mrna and DNA by PreTect HPV-proofer and consensus PCR: A 2-year follow-up of women with ASCUS or LSIL Pap smear. Int.J Cancer 2005;114:973-6. Molden T, Kraus I, Karlsen F, Skomedal H, Nygard JF, Hagmar B. Comparison of human papillomavirus messenger RNA and DNA detection: a cross-sectional study of 4,136 women >30 years of age with a 2-year follow-up of high-grade squamous intraepithelial lesion. Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 2005;14:367-72. Molden T, Kraus I, Karlsen F, Skomedal H, Hagmar B. Human papillomavirus E6/E7 mrna expression in women younger than 30 years of age. Gynecol.Oncol. 2006;100:95-100. Molden T, Kraus I, Skomedal H, Nordstrom T, Karlsen F. PreTect HPV-Proofer: real-time detection and typing of E6/E7 mrna from carcinogenic human papillomaviruses. J.Virol.Methods 2007;142:204-12.

Ratnam S, Coutlee F, Fontaine D, Bentley J, Escott N, Ghatage P et al. Clinical Performance of PreTect HPV-Proofer E6/E7 mrna Assay in Comparison with Hybrid Capture 2 Test for the Detection of Women at Risk of Cervical Cancer. J.Clin.Microbiol. 2010. Sorbye SW, Fismen S, Gutteberg TJ, Mortensen ES. HPV mrna test in women with minor cervical lesions: experience of the University Hospital of North Norway. J.Virol.Methods 2010;169:219-22. Szarewski A, Ambroisine L, Cadman L, Austin J, Ho L, Terry G et al. Comparison of predictors for high-grade cervical intraepithelial neoplasia in women with abnormal smears. Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 2008;17:3033-42. Trope A, Sjoborg K, Eskild A, Cuschieri K, Eriksen T, Thoresen S, Lie AK. Performance of human papillomavirus DNA and mrna testing strategies for women with and without cervical neoplasia. J.Clin.Microbiol. 2009;47:2458-64..