(12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 240877 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. C07D 473/34 (06.01) A61K 31/2 (06.01) A61P 2/00 (06.01) A61P 2/16 (06.01) A61P 2/28 (06.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published 1.09.07 (80) Date of The European Patent Office Publication of the Granted Patent 1.06.17 (86) European Application Nr. 70926.7 (86) European Filing Date.03.18 (87) The European Application s Publication Date 12.01.2 (30) Priority 09.03., EP, 091690 (84) Designated Contracting States: AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR (73) Proprietor SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A., Viale Shakespeare 47, 00144 Roma, IT-Italia (72) Inventor CABRI, Walter, Via Pisacane, I-089 Rozzano (MI), IT-Italia MINETTI, Patrizia, Via Giorgio Vigolo 40-42, I-00143 Rome, IT-Italia PIERSANTI, Giovanni, Via Santa Margherita 13, I-629 Urbino (PU), IT-Italia TARZIA, Giorgio, Via Giovanni XXIII 17, I-6 Petriano (PU), IT-Italia (74) Agent or Attorney Jesper Levin A/S, Strandvejen 66, DK-2930 KLAMPENBORG, Danmark (4) Title OXIDATED DERIVATIVES OF TRIAZOLYLPURINES USEFUL AS LIGANDS OF THE ADENOSINE A2A RECEPTOR AND THEIR USE AS MEDICAMENTS (6) References Cited: EP-A1-1 04 012 WO-A-03/011864 MINETTI PATRIZIA ET AL: "2-n-Butyl-9-methyl-8-[1,2,3]triazol-2-yl- 9H-purin-6-ylamine and Analogues as A2A Adenosine Receptor Antagonists. Design, Synthesis, and Pharmacological Characterization" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, US LNKD- DOI:.21/JM08018D, vol. 48, no. 22, 1 January 0 (0-01- 01), pages 6887-6896, XP002443496 ISSN: 0022-2623
Enclosed is a translation of the patent claims in Norwegian. Please note that as per the Norwegian Patents Acts, section 66i the patent will receive protection in Norway only as far as there is agreement between the translation and the language of the application/patent granted at the EPO. In matters concerning the validity of the patent, language of the application/patent granted at the EPO will be used as the basis for the decision. The patent documents published by the EPO are available through Espacenet (http://worldwide.espacenet.com) or via the search engine on our website here: https://search.patentstyret.no/ NO/EP240877
P a t e n t k r a v 1. Forbindelse med den generelle formelen I 1 R 1 er C 1 -C 6 lineært eller forgrenet alkyl; R 2 er en gruppe med formelen R 9 -(CHR 8 ) p -(CR 6 R 7 ) m -(CR 4 R ) n -; R 4, R 6 og R 8 er uavhengig H, hydroksyl eller =O med betydningen karbonyl; R, R 1 og R 9 er uavhengig H eller ikke til stede; m, n og p er uavhengig et heltall fra 0 til 2; m + n + p 4; R 3 er NH 2, NHR ; R er C 1 -C 6 -alkyl eller C 1 -C 6 -hydroksyalkyl, C 1 -C 3 -alkoksyalkyl, amino(c 1 - C 6 )alkyl, der aminogruppen opsjonelt er substituert med én eller to C 1 -C 3 - alkylgrupper, idet alkylgruppene er lineære eller forgrenede; C 6 -C 14 -aryl eller C 6 -C 14 -aryl(c 1 -C 6 )alkyl, med arylgruppen opsjonelt substituert med én eller flere substituenter, enten den samme eller ulike, valgt fra gruppen som består av halogen, hydroksy, C 1 -C 6 -alkoksy som er lineært eller forgrenet, mettet eller umettet, og amino som er mono- eller di-substituert med lineært eller forgrenet C 1 -C 6 -alkyl; optisk aktive former derav, så som enantiomerer, diastereomerer og racemiske former derav, og farmasøytisk akseptable salter derav; med det forbehold at R 4, R 6 og R 8 ikke alle er H samtidig. 2 2. Forbindelse ifølge krav 1, der n = 2, m = 1 og p 1. 3. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2, der R 6 er OH eller =O med betydningen karbonyl. 1
4. Forbindelse ifølge krav 1, der n = 1 og R 4 er OH eller =O med betydningen karbonyl.. Forbindelse ifølge krav 1, omfattet i gruppen som består av 4-(6- amino-9-metyl-8[1,2,3]triazol-2-yl-9h-purin-2-yl)-butan-1-ol, (S)-4-(6-amino-9-metyl-8[1,2,3]triazol-2-yl-9H-purin-2-yl)-butan-2-ol, 1-(6-amino-9-metyl-8[1,2,3]triazol-2-yl-9H-purin-2-yl)-butan-1-ol, 4-(6-amino-9-metyl-8-[1,2,3]triazol-2-yl-9H-purin-2-yl)-butan-2-on, 4-(6-amino-9-metyl- 8[1,2,3]triazol-2-yl-9H-purin-2-yl)-butan-2-ol, (R)-4-(6-amino-9-metyl-8[1,2,3]triazol-2-yl-9H-purin-2-yl)-butan-2-ol, og 1-(6-amino-9-metyl-8-[1,2,3]triazol-2-yl-9H-purin-2-yl)-butan-1-on. 1 6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til i kombinasjon med L-DOPA. 7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 til bruk som legemiddel. 8. Forbindelse ifølge krav 7 til bruk i behandlingen av en patologisk tilstand der modulering av A 2A -aktivitet ville resultere i bedre helse hos pasienten. 2 9. Forbindelse til bruk ifølge krav 8, der den patologiske tilstanden er en motorisk lidelse.. Forbindelse til bruk ifølge krav 9, der den motoriske lidelsen er Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, Wilsons sykdom eller Hallervorden-Spatz-sykdom. 30 11. Forbindelse til bruk ifølge krav 8, der den patologiske tilstanden er cerebral iskemi opsjonelt forbundet med nevrodegenerative prosesser. 2
12. Farmasøytisk sammensetning som inneholder minst én forbindelse ifølge krav 1 til 11 som virksomt stoff i en blanding med minst én farmasøytisk akseptabel bærer og/eller hjelpestoff. 13. Framgangsmåte for å preparere en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 12, som omfatter å blande minst én av forbindelsene ifølge krav 1 til 11 med minst én farmasøytisk akseptabel bærer og/eller hjelpestoff. 1 14. Framgangsmåte for å syntetisere forbindelser ifølge krav 1, der R 2 er en gruppe med formelen R 9 -(CHR 8 ) p -(CR 6 R 7 ) m -(CR 4 R ) n -; R 4 og R er H; R 6 og R 8 er i alle tilfeller uavhengig H eller =O med betydningen karbonyl; der minst én av R 6 og R 8 er =O med betydningen karbonyl; R 7 og R 9 er i alle tilfeller uavhengig H eller ikke til stede dersom det korresponderende karbonatomet som bærer R 6 - eller R 8 -gruppen, er involvert i en karbonyl-binding; m og p er uavhengig et heltall fra 0 til 2; n er 1 eller 2; m + n + p 4; som omfatter reaksjonen mellom en forbindelse med formel II 2 der R 1 er C 1 -C 6 lineært eller forgrenet alkyl; R 11 er N(R 13 ) 2 ; 3
R 13 er benzyl, p-(meo)-benzyl, p-(cl)-benzyl eller p-(br)-benzyl; R 12 er Cl; og en forbindelse med formel IV H-(CH 2 ) q -(CR 6b R 6c ) r -(CH 2 ) s -MgX (Formel IV), 1 der X er Cl eller Br; R 6b og R 6c er i alle tilfeller uavhengig begge H eller danner sammen med karbonatomet de er bundet til, en 1,3-dioksangruppe som opsjonelt er substituert med to eller flere metylgrupper, der minst ett av tilfellene er en 1,3- dioksangruppe som opsjonelt er substituert med to eller flere metylgrupper; q er et heltall fra 0 til 3; r og s er uavhengig et heltall fra 1 til 3; med q + r+ s 4; i nærvær av Fe(acac) 3 i et aprotisk løsemiddel så som THF eller NMP ved en temperatur fra 0 C til romtemperatur. 1. Framgangsmåte for å syntetisere forbindelser ifølge krav 1, som omfatter reaksjonen mellom en forbindelse med formel II som i krav 14, og en forbindelse med formel VIII der R 14 og R 1 er i alle tilfeller uavhengig H eller OH; v 2 eller 3; 2 i nærvær av Hermanns katalysator og natriumacetat i et polart løsemiddel så som NMP. 4