PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Buprenorphine Sandoz 2 mg sublingvaltabletter Buprenorphine Sandoz 8 mg sublingvaltabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver tablett inneholder 2 mg buprenorfin (som buprenorfinhydroklorid). Hjelpestoff: 73,2 mg laktosemonohydrat. Hver tablett inneholder 8 mg buprenorfin (som buprenorfinhydroklorid). Hjelpestoff: 292,7 mg laktosemonohydrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Sublingvaltablett. 2 mg: Hvit til offwhite, oval tablett med delestrek på begge sider (9,4 x 4,0 mm). 8 mg: Hvit til offwhite, oval tablett med delestrek på begge sider (13,5 x 6,6 mm). Tablettene på 2 mg og 8 mg kan deles i to like deler. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Substitusjonsbehandling ved opioidavhengighet, i kombinasjon med medisinsk, sosial og psykologisk behandling. Preparatet er beregnet på voksne og ungdom fra alderen 15 år som har samtykket i behandling av sin avhengighet. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Behandlingen må skje under oppsyn av lege med erfaring i behandling av opiatavhengighet. Resultatet av behandlingen avhenger av den forskrevne dosen samt av de kombinerte medisinske, psykologiske, sosiale og pedagogiske tiltak ved overvåkingen av pasienten. Før behandlingen innledes må legen kjenne til buprenorfins egenskaper som partiell agonist og at det kan utløse abstinenssymptomer hos opioidavhengige pasienter. Buprenorfin bindes til µ- og κ-opioidreseptorer. Administrasjonsmåte 1
Administrasjonen er sublingval. Legen må opplyse pasienten om at sublingval administrasjon er det eneste effektive og sikre for dette legemidlet. Tabletten skal legges under tungen inntil den oppløses. Dette tar vanligvis 5 til 10 minutter. Dosering Oppstart av behandling Det anbefales å ta baselinje leverfunksjonsprøver for å dokumentere hepatittstatus før oppstart av behandlingen. Pasienter som tester positivt på viral hepatitt, bruker annet legemiddel samtidig (se pkt. 4.5) og/eller har eksisterende nedsatt leverfunksjon, har risiko for tiltakende leverskade. Regelmessig testing av leverfunksjonen er anbefalt (se pkt. 4.4). Induksjon Før behandlingsinduksjon bør type opioidavhengighet vurderes (dvs. langtids- eller korttidsvirkende opioid), tid siden siste opioidbruk og graden av opioidavhengighet. For å unngå å fremskynde abstinens bør induksjon med Buprenorphine Sandoz utføres når det foreligger objektive og klare tegn på abstinens. Startdosen er fra 0,8 mg til 4 mg, administrert som en daglig enkeltdose. For opioidavhengige stoffmisbrukere som ikke har gjennomgått avvenning: En enkeltdose buprenorfin administreres sublingvalt minst 6 timer etter siste inntak av opioidet, eller når de første tegn på abstinenssymptomer oppstår. For pasienter som får metadon: Før oppstart av buprenorfinbehandling bør metadondosen reduseres til maksimalt 30 mg/døgn. Buprenorfin kan utløse abstinenssymptomer hos pasienter som er avhengige av metadon og derfor må buprenorfin ikke administreres mindre enn 24 timer etter siste metadondose. Dosejustering og vedlikehold Buprenorfindosen bør økes suksessivt i samsvar med den kliniske responsen hos den enkelte pasient. Gjennomsnittlig vedlikeholdsdose er 8 mg. De fleste pasientene vil ikke ha behov for doser > 16 mg/døgn, men effekt og sikkerhet for buprenorfintabletter har blitt testet i kliniske forsøk i doser opp til 24 mg/døgn. Doseringen titreres i henhold til en kontinuerlig vurdering av pasientens kliniske status og totale behandling. Utilfredsstillende stabilisering på 16 mg/døgn kan relateres til mulig feilbruk eller psykiatriske tilleggslidelser. I slike tilfeller må alternative behandlingsalternativer tas i betraktning. Daglig utlevering av buprenorfin anbefales, spesielt i starten av behandlingen. Etter stabilisering kan pasienten få utlevert doser for flere dagers behandling. Det anbefales imidlertid at mengde legemiddel som utleveres begrenses til maksimalt 7 dagers forbruk, eller i henhold til lokale retningslinjer. Dosereduksjon og avslutning av behandlingen Etter en tilfredsstillende periode med stabilisering, kan dosen gradvis reduseres til en lavere vedlikeholdsdose. Hos noen pasienter kan man avslutte behandlingen, når det vurderes som hensiktsmessig. 2
Sublingvaltabletter i styrkene 2 mg (kan deles i 2x1 mg) og 8 mg (kan deles i 2x4 mg) muliggjør nedtrapping av dosen. På grunn av muligheten for tilbakefall må pasientene følges opp etter avsluttet buprenorfinbehandling. Pasientene må også få tilstrekkelig informasjon om redusert opioidtoleranse etter avsluttet behandling og hvor farlig dette kan være ved eventuelt tilbakefall. Pasienter med nedsatt leverfunksjon Effekten av nedsatt leverfunksjon på farmakokinetikken til buprenorfin er ukjent. Siden buprenorfin gjennomgår omfattende metabolisering, forventes det høyere plasmanivåer hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon. Siden farmakokinetikken til buprenorfin kan endres hos pasienter med leverinsuffisiens, anbefales lavere startdose og forsiktig dosetitrering hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Justering av buprenorfindosen er ikke påkrevet hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Det bør utvises forsiktighet ved administrering til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLcr < 30 ml/min) (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor buprenorfin eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. Barn og ungdom under 15 år Alvorlig respirasjonsinsuffisiens Alvorlig leverinsuffisiens Akutt alkoholforgiftning eller delirium tremens 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Advarsler Sublingvaltabletter med buprenorfin anbefales kun for behandling av opiatavhengighet. Det anbefales også at behandlingen forskrives av en lege som kan garantere utstrakt veiledning av stoffmisbrukere. Spesiell risiko ved substitusjonsbehandling Pasienten må informeres om den potensielt dødelige risikoen ved å kombinere buprenorfin og sentraldempende substanser som alkohol, illegale opiater, benzodiazepiner og hypnotika. Pasienten må informeres om potensiell risiko ved intravenøst misbruk: pustestans, sjokk, tromboflebitt, embolisme, endokarditt, sepsis, leverskade. Legen skal vurdere risiko for misbruk og feilbruk (f.eks. i.v. administrasjon), særlig i begynnelsen av behandlingen. På grunn av risikoen for misbruk, spesielt intravenøst, og et eventuelt behov for dosejustering, bør mengden som forskrives være liten, spesielt i begynnelsen av behandlingen. For å bedre compliance skal utleveringen, om mulig, kontrolleres eller begrenses. Dersom høye doser brukes, må det utøves særlig forsiktighet for å unngå misbruk. Ved samtidig sykdom kan symptomene maskeres av den analgetiske effekten av buprenorfin, og passende oppfølging er derfor nødvendig. Respirasjonsdepresjon: Noen tilfeller av dødsfall på grunn av respirasjonsdepresjon er rapportert, særlig når buprenorfin ble brukt sammen med benzodiazepiner (se pkt. 4.5), eller når buprenorfin ikke ble brukt som anvist. 3
Hepatitt og leverpåvirkning: Alvorlige tilfeller av akutt leverskade er rapportert ved misbruk, spesielt ved intravenøs bruk. Disse leverskadene er hovedsakelig blitt observert ved høye doser og kan skyldes mitokondrietoksisitet. Eksisterende eller ervervet mitokondriesvikt (genetisk sykdom, virusinfeksjoner - spesielt kronisk hepatitt C, alkoholmisbruk, anoreksi, relaterte mitokondrietoksiner, f.eks. acetylsalisylsyre, isoniazid, valproat, amiodaron, nukleosidanaloger mot retrovirus) kan bidra til slike leverskader. Disse kofaktorene må tas i betraktning før forskrivning av buprenorfin og under overvåkning av behandlingen. Ved mistanke om leverpåvirkning skal biologisk og etiologisk evaluering gjennomføres. Avhengig av funnene kan legemidlet seponeres forsiktig for å forebygge abstinenssyndrom og tilbakefall til stoffmisbruk. Dersom behandlingen fortsettes, skal leverfunksjonen overvåkes nøye. Dette legemidlet kan forårsake opioidabstinens dersom det administreres til en misbrukende pasient mindre enn 4 timer etter siste inntak av stoffet (se pkt. 4.2). Avbrutt behandling kan føre til abstinenssyndrom, som kan være forsinket. Dette legemidlet kan forårsake døsighet, som kan forverres av andre sentralt virkende midler, som alkohol, beroligende midler, sedativa, hypnotika (se pkt. 4.5). Dette legemidlet kan forårsake ortostatisk hypotensjon. Dyrestudier og klinisk erfaring har vist at buprenorfin kan føre til avhengighet, men i mindre grad enn morfin. Det er derfor viktig å følge anbefalingene for oppstart av behandling, dosejustering og oppfølging av pasienten (se pkt. 4.2). Pediatrisk bruk Data for bruk hos barn under 15 år foreligger ikke. Buprenorfin bør derfor ikke brukes av barn under 15 år. Forsiktighetsregler ved bruk Dette legemidlet skal anvendes med forsiktighet hos pasienter med: astma eller respirasjonsinsuffisiens (tilfeller av respirasjonsdepresjon er rapportert ved bruk av buprenorfin) nyreinsuffisiens (30 % av den administrerte dosen elimineres renalt, og den renale eliminasjonen kan derfor bli forlenget) leverinsuffisiens (levermetaboliseringen av buprenorfin kan bli endret). Som for andre opioider, må det utvises forsiktighet ved bruk av buprenorfin hos pasienter med: hodeskade og økt intrakranielt trykk, hypotensjon, prostatahypertrofi og ureterstenose. Idrettsutøvere må være oppmerksomme på at dette legemidlet kan gi positivt resultat på dopingtester. Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne hereditære problemer med galaktoseintoleranse, laktasemangel ("Lapp lactase deficiency") eller glukose-galaktosemalabsorpsjon, bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ikke anbefalte kombinasjoner Naltrekson: risiko for utløsing av abstinenssyndrom. 4
Alkohol: Alkohol øker den sedative effekten av buprenorfin, og kjøring og bruk av maskiner kan derfor være farlig. Ta ikke buprenorfin sammen med alkoholholdige drikker eller legemidler som inneholder alkohol. Kombinasjoner som krever særlig forsiktighet Kombinasjon med benzodiazepiner kan føre til dødsfall på grunn av sentralnervøs depresjon. Laveste dose skal derfor brukes, og kombinasjonen skal ikke brukes ved risiko for stoffmisbruk (se pkt. 4.4). Før en slik kombinasjonen forskrives skal det gjøres en nøye medisinsk vurdering av nytte/risiko-forholdet. Andre substanser som kan gi sentralnervøs depresjon: andre opioidderivater (analgetika og antitussiva), visse antidepressiva, H1-reseptorantagonister med sedativ effekt, barbiturater, benzodiazepiner, andre anxiolytika enn benzodiazepiner, nevroleptika, klonidin og beslektede substanser: disse kombinasjonene øker sentralnervøs depresjon. Dette kan redusere årvåkenheten og være farlig ved kjøring og betjening av maskiner. MAO-hemmere (monoaminoksydasehemmere): Mulig økt effekt av opioider, basert på erfaring med morfin. CYP3A4-hemmere: En interaksjonsstudie med buprenorfin og ketokonazol (en potent CYP3A4-hemmer) viste økt Cmax og AUC for buprenorfin (ca. 70 % og 50 %). Denne effekten var mindre uttalt for norbuprenorfin. Pasienter som bruker buprenorfin i kombinasjon med sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. proteasehemmere som ritonavir, nelfinavir eller indinavir, eller antifungale azol-forbindelser som ketokonazol eller itrakonazol) skal følges nøye og kan ha behov for dosereduksjon. CYPA4-induktorer: Interaksjonen mellom buprenorfin og CYP3A4-induktorer er ikke undersøkt. Pasienter som bruker buprenordin samtidig med enzyminduktorer (som fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, rifampicin) skal følges nøye. Effekten av buprenorfin på andre legemidler: CYP3A4 og CYPP2D6-induktorer: Buprenorfin har vist seg å hemme CYP2D6 og CYP3A4 in vitro. Risikoen for hemming ved terapeutiske konsentrasjoner in vivo synes lav, men kan ikke utelukkes. Når buprenorfin kombineres (hovedsakelig ved høye doser) med andre legemidler som er CYP2D6- eller CYP3A4-substrater kan plasmakonsentrasjonene av disse legemidlene øke og risikoen for doseavhengige bivirkninger kan oppstå. Buprenorfin hemmer ikke CYP2C19 in vitro. Effekter på andre legemiddelmetaboliserende enzymer er ikke undersøkt. Hittil er det ikke observert noen uttalt interaksjon mellom buprenorfin og kokain. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Hittil foreligger det ikke tilstrekkelige data til å evaluere risikoen for misdannelser eller føtotoksisitet hos mennesker når buprenorfin administreres under graviditet. I siste del av svangerskapet kan høye doser, også i en kort periode, indusere respirasjonsdepresjon hos nyfødte. Kontinuerlig bruk av buprenorfin i siste trimester av svangerskapet kan forårsake abstinenssyndrom hos nyfødte. Buprenorfin er derfor ikke anbefalt brukt i andre og tredje trimester av svangerskap. Amming 5
Buprenorfin og dets metabolitter utskilles i brystmelk hos mennesker. Det er funnet at buprenorfin hemmer laktasjon hos rotte. Amming bør derfor opphøre under behandling med buprenorfin. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Buprenorfin kan forårsake døsighet, spesielt når det tas sammen alkohol eller andre substanser som kan gi sentralnervøs depresjon. Pasientene må derfor advares mot å kjøre bil eller betjene maskiner (se pkt. 4.5). 4.8 Bivirkninger Vurderingen av disse bivirkningene er basert på følgende hyppighet: svært vanlige ( 1/10); vanlige ( 1/100 til < 1/10); mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100); sjeldne ( 1/10 000 til < 1/1000); svært sjeldne (< 1/10 000) Bivirkningene som oppstod etter inntak av buprenorfin, ble observert i kliniske studier og studier etter godkjenning. Organklassesystem Bivirkninger Forstyrrelser i immunsystemet Svært sjeldne Psykiatriske lidelser Svært vanlige Mindre vanlige Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Hjertesykdommer Karsykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Mindre vanlige Svært sjeldne Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Mindre vanlige Hud- og underhudssykdommer anafylaktisk sjokk, angioødem insomni angst, nervøsitet, døsighet hallusinasjoner svimmelhet, hodepine lakrimasjonsforstyrrelser QT-forlengelse besvimelse, ortostatisk hypotensjon rhinitt respirasjonsdepresjon bronkospasme konstipasjon, diaré, kvalme, oppkast, abdominal smerte levernekrose, hepatitt* svetting Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Svært vanlige asteni, abstinenssyndrom 6
ryggsmerte, kuldegysninger *Ved intravenøst misbruk er det rapportert lokale reaksjoner, av og til septiske, og potensielt alvorlig akutt hepatitt (se pkt. 4.4). 4.9 Overdosering Ved utilsiktet overdosering skal generelle støttetiltak iverksettes, deriblant nøye overvåking av pasientens lunge- og hjertefunksjon. Intervensjon er viktigst ved respirasjonsdepresjon, som kan føre til pustestans og død. Dersom pasienten kaster opp, må det tas forholdsregler for å unngå inhalering av oppkastet. Behandling: Symptomatisk behandling av respirasjonsdepresjon skal iverksettes, etter standard retningslinjer for intensivbehandling. Åpne luftveier må sikres, og assistert eller kontrollert ventilering må iverksettes. Pasienten skal flyttes til et sted hvor fullt utstyr for gjenopplivning er tilgjengelig. Bruk av en opioidantagonist (dvs. nalokson) anbefales, til tross for den muligens beskjedne effekten på reversering av respirasjonssymptomene ved overdosering med buprenorfin, sammenlignet med naloksons effekt på fulle opioidagonister. Den lange virketiden til buprenorfin må tas i betraktning ved bestemmelse av nødvendig behandlingstid for å reversere effektene av en overdose. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Midler ved opioidavhengighet, ATC-kode: N07B C01 Buprenorfin er en partiell opioid-agonist/antagonist som bindes til µ- (mu) og κ- (kappa) reseptorene i hjernen. Effekten ved opioid vedlikeholdsbehandling tilskrives blant annet langsomt reversibel binding til µ-reseptorer, noe som over en lang periode reduserer den misbrukende pasientens stoffbehov. I kliniske farmakologiske studier med opiatavhengige pasienter, hadde buprenorfin makismal effekt på en rekke parametre, blant annet positiv sinnsstemning, god effekt og respirasjonsdepresjon. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Ved peroralt inntak gjennomgår buprenorfin førstepassasje-metabolisme i leveren og N- dealkylering og glukuronidering i tynntarmen og leveren. Peroral administrasjon av dette legemidlet er derfor ikke hensiktsmessig. Ved sublingval administrasjon er den absolutte biotilgjengeligheten til buprenorfin ikke fastslått sikkert, men er estimert til mellom 15 og 30 %. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås 90 minutter etter sublingval administrasjon, og forholdet mellom maksimal dose og konsentrasjon er lineært mellom 2 mg og 16 mg. Distribusjon 7
Absorpsjonen av buprenorfin følges av en rask distribusjonsfase, og halveringstiden er 2 til 5 timer. Metabolisme og eliminasjon Buprenorfin metaboliseres oksidativt ved 14-N-dealkylering til N-desalkyl-buprenorfin (også kalt norbuprenorfin) via cytokrom P450 CYP3A4 og ved glukuronidering av utgangsmolekylet og den dealkylerte metabolitten. Norbuprenorfin er en µ-agonist med svak egenaktivitet. Eliminasjonen av buprenorfin er bi- eller trieksponensiell, med en lang terminal elimineringsfase på 20 til 25 timer. Dette skyldes delvis reabsorpsjon av buprenorfin etter hydrolyse av det konjugerte derivatet i tynntarmen, og delvis at molekylet er svært lipofilt. Buprenorfin utskilles hovedsakelig i feces via galleekskresjon av de glukuroniderte metabolittene (70 %), mens resten utskilles via urinen. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Akutt buprenorfintoksisitet ble observert hos mus og rotter etter oral og parenteral administrasjon. Median for letal dose (LD50) hos mus var 26, 94 og 261 mg/kg ved henholdsvis intravenøs, intraperitoneal og oral administrasjon. Median for letal dose (LD50) hos rotte var 35, 243 og 600 mg/kg ved henholdsvis intravenøs, intraperitoneal og oral administrasjon. Når beaglehunder ble dosert kontinuerlig subkutant i én måned, rhesus-aper oralt i én måned og rotter og bavianer intramuskulært i seks måneder, ga buprenorfin bemerkelsesverdig lav vevstoksisitet og biokjemisk toksisitet. Etter teratologistudier med rotter og kaniner ble det konkludert med at buprenorfin ikke er embryotoksisk eller teratogent, og det har ingen vesentlig effekt på avvenning. Det var ingen bivirkninger på fertilitet eller generell reproduksjonsfunksjon hos rotter, men det ble observert fødselsvansker og økt neonatal mortalitet ved høyeste intramuskulære dose (5 mg/kg/døgn). Minimal til moderat gallegangshyperplasi med ledsagende peribiliær fibrose, forekom hos hunder etter 52 uker med 75 mg/kg/døgn administrert oralt. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Sitronsyre, vannfri Laktosemonohydrat Mannitol Natriumsitrat Natriumstearylfumarat Pregelatinisert stivelse (mais) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant 8
6.3 Holdbarhet 18 måneder 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Blisterpakning av PVC/PE/PVDC-aluminium. Pakningsstørrelser på 7, 10, 20, 24, 28, 30, 48 eller 50 sublingvaltabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 2300 København S Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 2 mg: 09/7231 8 mg: 09/7232 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 2011-12-15 10. OPPDATERINGSDATO 30.01.2014 9