Epirubicin Hospira 2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning/oppløsning til intravesikal bruk

1. LEGEMIDLETS NAVN Epirubicin Hospira 2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning/oppløsning til intravesikal bruk 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml inneholder 2mg epirubicinhydroklorid For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning/oppløsning til intravesikal bruk En klar, rød oppløsning 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Intravenøs bruk: Karsinomer i bryst Karsinomer i magesekk Intravesikal bruk: Profylakse mot tilbakefall etter transuretral reseksjon 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Epirubicin skal kun administreres intravenøst eller intravesikalt. Intravenøs administrasjon Det anbefales å administrere epirubicin via slangen på en frittløpende saltvannsinfusjon etter å ha sjekket at nålen er riktig plassert i venen. Vær nøye med å unngå ekstravasering (se pkt. 4.4). Konvensjonell dose Når epirubicin gis som en enkelt substans er den anbefalte dosen til voksne 60-90 mg/m 2 kroppsoverflate. Epirubicin bør injiseres intravenøst over 3-5 minutter. Dosen bør gjentas med 21-dagers intervaller, avhengig av pasientens bloddannende benmargsstatus status. Hvis det oppstår tegn på toksisitet, inklusive alvorlig nøytropeni/nøytropenisk feber og trombocytopeni (som kan vedvare ved dag 21), kan det være nødvendig med doseendring eller utsettelse av den påfølgende dosen. Høydose Epirubicin som enkeltsubstans for høydosebehandling av brystkreft bør administreres i henhold til følgende

regime: Ved adjuvant behandling av pasienter med tidlige stadier av brystkreft med positive lymfeknuter, anbefales intravenøse doser epirubicin i området fra 100 mg/m 2 (som enkeltdose på dag 1) til 120 mg/m 2 (i to doser fordelt på dag 1 og dag 8) hver 3-4 uker, i kombinasjon med intravenøs cyklofosfamid og 5-fluorouracil og oral tamoxifen. For høydosebehandling kan epirubicin gis som en intravenøs bolus over 3-5 minutter, eller som en infusjon på opp til 30 minutter varighet. Lavere doser (60-75 mg/m 2 for konvensjonell behandling og 105-120 mg/m 2 for høydose behandling) anbefales for pasienter med nedsatt benmargsfunksjon etter tidligere kjemoterapi eller strålebehandling, på grunn av alder eller neoplastisk benmargsinfiltrasjon. Den totale dosen per behandlingssyklus kan fordeles over 2-3 påfølgende dager. Følgende doser epirubicin brukes normalt ved monoterapi og i kombinasjonsbehandling med kjemoterapi for ulike tumorer: Epirubicin Dose (mg/m2)a Kreftformer Monoterapi Kombinasjonsbehandling Kreft i magesekken 60 90 50 a Doser vanligvis gitt dag 1 eller dag 1, 2 og 3 med 21-dagers intervaller Kombinasjonsbehandling Hvis epirubicin brukes i kombinasjon med andre cytotoksiske legemidler bør dosen reduseres tilsvarende. Vanlig brukte doser er vist i tabellen over. Nedsatt lever funksjon Epirubicin elimineres hovedsakelig via det hepatobiliære system. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon bør dosen reduseres i henhold til serum nivåene på følgende måte: Serum Bilirubin ASAT* Dosereduksjon 1,4 3 mg/100 ml 50 % > 3 mg/100 ml > 4 ganger øvre normalgrense 75 % *ASAT aspartataminotransferase Nedsatt nyrefunksjon Moderat nedsatt nyrefunksjon ser ikke ut til å kreve dosereduksjon da det er begrensede mengder epirubicin som elimineres via nyrene. Lavere startdose bør vurderes hos pasienter med alvorlig

nedsatt nyrefunksjon (serum kreatinin > 450 µmol/l). Intravesikal administrasjon Epirubicin har vært brukt med god effekt som profylaktisk middel etter transuretral reseksjon av overflatiske tumorer for å forhindre tilbakefall. Det bør ikke gis intravesikalt ved behandling av invasive tumorer som har penetrert blæreveggen, systemisk behandling eller kirurgi er mer passende i disse tilfellene. For profylakse: 4 ukentlige administrasjoner på 50 mg/50 ml fulgt av 11 månedlige instillasjoner med samme dose. FORTYNNINGSTABELL FOR OPPLØSNINGER TIL BLÆREINSTILLASJON Nødvendig dose epirubicin Volum av 2 mg/ml Volum av fortynningsmiddel sterilt vann epirubicin-injeksjon til injeksjon eller sterilt saltvann 0,9 % 50 mg 25 ml 25 ml 50 ml Totalt volum til blæreinstallasjon Oppløsningen bør holdes intravesikalt i 1 time. For å unngå fortynning med urin bør pasienten instrueres i ikke å drikke væske i 12 timer før instillasjonen. Under instillasjonen bør pasienten vendes av og til, og bør instrueres i å tømme blæren ved endt instillasjonstid. 4.3 Kontraindikasjoner Epirubicin er kontraindisert: Til pasienter med overfølsomhet overfor epirubicin eller overfor et eller flere av hjelpestoffene, og/eller andre antracykliner eller antracenedioner. Ved amming Ved intravenøs bruk er epirubicin kontraindisert til: Pasienter med vedvarende myelosuppresjon eller myelosuppresjon indusert av tidligere behandling med enten andre antineoplastiske midler eller strålebehandling. Pasienter alvorlig nedsatt leverfunksjon. Pasienter som tidligere er blitt behandlet med maksimal kumulativ dose av epirubicin og/eller andre antracykliner (doksorubicin eller daunorubicin) eller antracenedioner (se pkt. 4.4). Pasienter med nåværende eller tidligere historie med hjertesvikt, for eksempel pasienter med alvorlige arytmier, alvorlig hjertesvikt, nylig hjerteinfarkt, hjertesykdom og pasienter med ustabil angina pectoris.. Pasienter med akutte systemiske infeksjoner. Ved intravesikal bruk er epirubicin kontraindisert til: Pasienter med urinveisinfeksjoner. Pasienter med blærebetennelse.

Pasienter med invasive tumorer som har penetrert blæreveggen. Pasienter med problemer med kateterisering. Pasienter med hematuri. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Epirubicin bør kun administreres under overvåkning av kvalifisert lege med erfaring i bruk av kjemoterapeutika. Diagnostisk utstyr og behandlingsfasiliteter bør være lett tilgjengelig for å håndtere behandlingen og mulige komplikasjoner på grunn av myelosuppresjon, særlig etter behandling med høye doser av epirubicin. Epirubicin kan ha gentoksiske effekter. Mannlige pasienter som behandles med epirubicin, anbefales ikke å få barn mens behandlingen pågår og i opptil 6 måneder etter at behandlingen er fullført. Pasientene anbefales å søke medisinske råd om oppbevaring av sæd før behandlingen starter på grunn av muligheten for infertilitet under behandlingen med epirubicin. Kvinner må ikke bli gravide mens de behandles med epirubicin. Kvinner og menn må bruke effektiv prevensjon mens behandlingen pågår og i 6 måneder etter at behandlingen med epirubicin er avsluttet. Nøye monitorering av basale laboratorieparametere og hjertefunksjon bør utføres før behandlingen med epirubicin innledes. Pasientene må være restituert fra akutt toksisitet (f.eks. stomatitt, nøytropeni, trombocytopeni og generelle infeksjoner) ved tidligere cytotoksisk behandling før behandlingen med epirubicin innledes. Selv om behandling med høye doser epirubicin (f.eks. 90 mg/m 2 hver 3. til 4. uke) forårsaker bivirkninger som generelt er lik dem som observeres ved standardoser (< 90 mg/m 2 hver 3. til 4. uke), kan alvorlighetsgraden av nøytropeni og stomatitt/mukositt øke. Behandling med høye doser epirubicin krever spesiell overvåkning av mulige kliniske komplikasjoner på grunn av kraftig myelosuppresjon. Hjertefunksjon Kardiotoksisitet er en risiko ved antracyklin-behandling som kan manifesteres ved tidlige (dvs. akutte) eller sene (dvs. forsinkede) hendelser. Tidlige (dvs. akutte) hendelser: Tidlig kardiotoksisitet forårsaket av epirubicin, består hovedsakelig av sinustakykardi og/eller endringer i elektrokardiogram (EKG), f.eks. ikke-spesifikke forandringer i ST-Tbølgen. Takyarytmier, inkludert premature ventrikkelkontraksjoner, ventrikkeltakykardi og bradykardi samt atrioventrikulært blokk og grenblokk, er også blitt rapportert. Disse effektene forutsier vanligvis ikke en etterfølgende utvikling av forsinket kardiotoksisitet, de anses sjelden som klinisk signifikante og anses generelt ikke som en begrunnelse for å seponere behandlingen med epirubicin. Sene (dvs. forsinkede) hendelser: Forsinket kardiotoksisitet utvikles vanligvis i de sene stadier av behandlingsforløpet med epirubicin eller i løpet av 2 3 måneder etter avsluttet behandling, men senere hendelser (flere måneder/år etter avsluttet behandling) er også blitt rapportert. Forsinket kardiomyopati indusert av antracykliner, er assosiert med vedvarende reduksjon i QRS-spenning, forlengelse utover normale grenser av det systoliske intervallet (PEP/LVET) og en reduksjon i ejeksjonsfraksjonen i venstre ventrikkel (LVEF). Andre tegn og symptomer som er blitt rapportert, er kongestiv hjertesvikt (CHF) som dyspné, lungeødem, avhengig ødem, kardiomegali og hepatomegali, oliguri, ascites, pleuraeffusjon og galopprytme. Livstruende CHF er den mest alvorlige formen for antracyklin-indusert kardiomyopati og representerer den kumulative dosebegrensende toksisiteten til legemidlet.

Risikoen for å utvikle CHF øker hos pasienter som får kumulative doser av epirubicin som overstiger 900 mg/m 2. På grunn av risikoen for kardiomyopati må den kumulative dosen kun overskrides med ekstrem forsiktighet (se pkt. 5.1). Når den maksimale kumulative dosen av epirubicin skal etableres, må det også tas hensyn til pasienter som får samtidig behandling, og som får medisinsk behandling med andre potensielt kardiotoksiske legemidler. Hjertesvikt kan oppstå flere uker etter seponering av behandlingen med epirubicin, og dette responderer ikke nødvendigvis på en spesifikk medisinsk behandling. EKG-endringer kan være en indikasjon på antracyklinindusert kardiomyopati, men EKG er ikke en følsom eller spesifikk metode for å overvåke antracyklinrelatert kardiotoksisitet. Hjertefunksjonen bør undersøkes før pasienter får behandling med epirubicin, og pasientene må overvåkes kontinuerlig under hele behandlingen for å minimere risikoen for alvorlig nedsatt hjertefunksjon. Risikoen kan reduseres ved umiddelbar seponering av epirubicin ved de første tegnene på nedsatt hjertefunksjon ved å overvåke LVEF regelmessig under hele behandlingsforløpet. Behandlingen med epirubicin må seponeres hvis pasienten viser tegn på hjertesvikt. Den foretrukne kvantitative metoden for gjentatt evaluering av hjertefunksjonen (evaluering av LVEF) er MUGA ("multi-gated radionuklid-angiografi) eller ECHO (ekkokardiografi). En initial evaluering av hjertet med EKG og enten MUGA eller ECHO anbefales, spesielt hos pasienter med risikofaktorer for økt kardiotoksisitet. Gjentatte MUGA eller ECHO for bestemmelse av LVEF bør utføres, spesielt hos pasienter som får høyere kumulative antracyklin-doser. Teknikken som brukes ved evaluering av hjertefunksjonen, bør være konsekvent gjennom hele oppfølgingen. Det anbefales på det sterkeste å følge et strengt regime for å overvåke hjertefunksjonen hos pasienter med høye risikofaktorer, spesielt pasienter som tidligere er blitt behandlet med antracykliner og antracenedioner. Den potensielle risikoen for kardiotoksisitet kan øke hos pasienter med aktiv eller passiv kardiovaskulær sykdom, og hos pasienter som har fått eller får samtidig strålebehandling mot det mediastinale/perikardiale området, tidligere behandling med andre antracykliner eller antracenedioner og samtidig bruk av andre legemidler som kan undertrykke hjertets kontraktilitet, eller kardiotoksiske legemidler (f.eks. trastuzumab) (se pkt. 4.5). Hjertefunksjonen må overvåkes hos pasienter som får høye kumulative doser, og hos pasienter med risikofaktorer. Kardiotoksisitet kan imidlertid forekomme ved lavere kumulative doser, selv uten tilstedeværelse av kardiale risikofaktorer. Toksisiteten til epirubicin og andre antracykliner eller antracenedioner er sannsynligivis additiv. Hematologisk toksisitet Som for andre cytotoksiske legemidler kan epirubicin forårsake myelosuppresjon. Den hematologiske profilen bør vurderes før og under behandlingen med epirubicin, inkludert differensiert måling av antall hvite blodlegemer, røde blodlegemer og trombocytter. Doseavhengig, reversibel leukopeni og/eller granulocytopeni (nøytropeni) er den dominerende manifestasjonen av den hematologiske toksisiteten av epirubicin, og er den mest vanlige akutte dosebegrensende toksisiteten av dette legemidlet. Leukopeni og nøytropeni er vanligvis mer alvorlig ved høydoseregimer, hvor nadir i de fleste tilfeller nås mellom dag 10 og 14 etter administrasjon av legemidlet. Dette er vanligvis forbigående, og i de fleste tilfeller går antall hvite blodlegemer/nøytrofile celler tilbake til normalverdiene innen dag 21. Trombocytopeni (<100 000 trombocytter/mm 3 ) er rapportert hos svært få pasienter, og anemi kan også forekomme. Kliniske konsekvenser av alvorlig myelosuppresjon er blant annet feber, infeksjon, sepsis/septikemi, septisk sjokk, blødning, vevshypoksi eller død. Sekundær leukemi Sekundær leukemi, med eller uten den releukemiske fasen, er blitt rapportert hos pasienter som er blitt behandlet med antracykliner, inkludert epirubicin. Sekundær leukemi er mer vanlig når slike legemidler gis i kombinasjon med DNA-ødeleggende antineoplastiske legemidler, i kombinasjon med

strålebehandling, når pasienter har fått kraftig forbehandling med cytotoksiske legemidler eller ved doseeskalering av antracykliner. Disse formene for leukemi kan ha en latensperiode på 1 3 år (se pkt. 5.1). Gastrointestinalt Epirubicin har et emetisk potensial. Mukositt/stomatitt forekommer vanligvis tidlig etter administrasjon av legemidlet, og kan, hvis det er alvorlig, utvikle seg til sår i mucosa i løpet av noen få dager. Hos de aller fleste pasienter forsvinner denne bivirkningen i løpet av den tredje uken med behandling. Leverfunksjon Epirubicin elimineres hovedsakelig via det hepatobiliære system. Totalbilirubin i serum, alkalisk fosfatase, ASAT og ALAT bør vurderes før og under behandlingen med epirubicin. Pasienter med forhøyet bilirubin eller ASAT kan oppleve langsommere clearance av epirubicin, dette kan føre til økt toksisitet. Lavere doser anbefales hos disse pasientene (se pkt. 4.2 og 5.2). Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon bør ikke få epirubicin (se pkt. 4.3). Nyrefunksjon Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør serumkreatinin måles før og under behandlingen. Hos pasienter med forhøyet serumkreatinin (> 5 mg/dl) må dosen reduseres (se pkt. 4.2). Epirubicin kan gi urinen en rød farge i 1 2 dager etter administrasjon. Reaksjoner på injeksjonsstedet Flebosklerose kan forekomme som et resultat av injeksjon i et lite kar, eller som et resultat av gjentatte injeksjoner i samme vene. Risikoen for flebitt/tromboflebitt på injeksjonsstedet kan minimeres ved å følge de anbefalte administrasjonsprosedyrene (se pkt. 4.2). Ekstravasering Ekstravasering av epirubicin fra venen under intravenøs injeksjon kan føre til lokal smerte, alvorlig vevsskade (blæredannelse, alvorlig cellulitt) og nekrose. Venesklerose kan forekomme som følge av injeksjoner i et lite kar eller gjentatte injeksjoner i samme vene. Infusjonen av legemidlet bør avbrytes umiddelbart ved tegn eller symptomer på ekstravasering under den intravenøse administrasjonen av epirubicin. Pasientens smerte kan lindres ved å kjøle ned området og holde det kjølig i 24 timer. Pasienten bør overvåkes nøye i den etterfølgende perioden, siden nekrose kan forekomme opptil flere uker etter ekstravaseringen. En plastisk kirurg kan konsulteres med tanke på mulige inngrep. Annet Som for alle cytotoksiske legemidler er det i enkelte tilfeller rapportert om tromboflebitt og tromboemboliske fenomener, inkludert lungeembolisme (i noen tilfeller fatale), ved bruk av epirubicin. Tumorlysesyndrom - Epirubicin kan indusere hyperurikemi på grunn av den omfattende purinkatabolismen som ledsager den hurtige legemiddelinduserte lyseringen av neoplastiske celler (tumorlysesyndrom). Urinnivåer i blodet, kalium, kalsiumfosfat og kreatinin bør vurderes etter den initiale behandlingen. Hydrering, urinalkalisering og profylaktisk behandling med allopurinol for å forhindre hyperurikemi kan minimere de potensielle komplikasjonene ved tumorlysesyndrom.

Immunsuppressive effekter/økt mottakelighet for infeksjoner Administrasjon av levende eller uskadeliggjorte vaksiner til pasienter som har fått svekket immunforsvar på grunn av kjemoterapeutika, inkludert epirubicin, kan føre til alvorlige eller fatale infeksjoner (se pkt. 4.5). Reproduksjonssystemet - Epirubicin kan forårsake gentoksisitet. Menn og kvinner som behandles med epirubicin, bør bruke effektiv prevensjon. Pasienter som ønsker å få barn etter avsluttet behandling, bør rådes til å søke genetisk rådgivning hvis dette er hensiktsmessig og tilgjengelig. Ytterligere advarsler og forsiktighetsregler for andre administrasjonsformer Intravesikal administrasjon Administrasjon av epirubicin kan føre til symptomer på kjemisk cystitt (f.eks. dysuri, polyuri, nokturi, stranguri, hematuri, ubehag i blæren, nekrose i blæreveggen) og blærekonstriksjon. Spesiell oppmerksomhet er nødvendig ved problemer med kateteriseringen (f.eks. obstruksjon i urinveiene på grunn av massive intravesikale tumorer). Intraarteriell administrasjon Intraarteriell administrasjon av epirubicin (transkateter arteriell embolisering for lokaliserte eller regionale behandlinger av primært leverkarsinom eller levermetastaser) kan resultere i (i tillegg til systemisk toksisitet kvalitativt lik det som observeres etter intravenøs administrasjon av epirubicin) lokaliserte eller regionale hendelser som inkluderer gastroduodenale sår (sannsynligvis på grunn av refluks av legemidlene inn i den gastriske arterien) og forsnevring av gallegangen på grunn av legemiddelindusert skleroserende kolangitt. Denne administrasjonsmåten kan føre til omfattende nekrose i det perforerte vevet og anbefales ikke. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det anbefales ikke at Epirubicin Hospira 2 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning blandes med andre legemidler. Epirubicin kan brukes i kombinasjon med andre cytostatika, men pasienten må overvåkes med tanke på additiv toksisitet. Additiv toksisitet kan spesielt forekomme med hensyn til benmargseffekter/hematologiske effekter og gastrointestinale effekter (se pkt. 4.4). Bruk av epirubicin i kombinasjonskjemoterapi med andre potensielt kardiotoksiske legemidler (f.eks. 5-fluorouracil, cyklofosfamid, cisplatin og taksaner) samt samtidig bruk av andre kardioaktive forbindelser (f.eks. kalsiumkanalblokkere) krever at hjertefunksjonen overvåkes gjennom hele behandlingen. Epirubicin metaboliseres hovedsakelig i leveren. Endringer i leverfunksjonen indusert av samtidig behandling, kan påvirke metabolismen, farmakokinetikken, den terapeutiske effekten og/eller toksisiteten til epirubicin (se pkt. 4.4). Kardiotoksisiteten til epirubicin økes ved visse strålebehandlinger og kan potensiere effekten av strålingen. Antracykliner, inkludert epirubicin, bør ikke gis i kombinasjon med andre kardiotoksiske legemidler dersom pasientens hjertefunksjon ikke overvåkes nøye. Pasienter som får antracykliner etter avsluttet behandling med andre kardiotoksiske legemidler, spesielt legemidler med lang halveringstid som trastuzumab, kan også ha høy risiko for å utvikle kardiotoksisitet. Halveringstiden til trastuzumab er cirka 28,5 dager men preparatet kan bli værende i sirkulasjonen i opptil 24 uker. Leger bør derfor unngå antracyklin-basert behandling i opptil 24 uker etter avsluttet behandling med trastuzumab. Hvis antracykliner brukes tidligere enn dette, anbefales det at hjertefunksjonen overvåkes nøye. Vaksinering med levende vaksiner bør unngås hos pasienter som får epirubicin. Uskadeliggjorte eller

inaktiverte vaksiner kan administreres, men responsen på slike vaksiner kan være redusert. Legemiddelinteraksjoner med epirubicin er blitt observert med cimetidin, deksverapamil, deksrazoksan, docetaksel, interferon alfa-2b, paklitaksel og kinin. Legemidler som induserer cytokrom P450-systemet (f.eks. rifampicin og barbiturater), kan øke metabolismen av epirubicin og dermed redusere effekten. Enkelte legemidler (f.eks. cimetidin) kan potensiere den kliniske effekten av epirubicin ved å hemme dets metabolisme. Cimetidin 400 mg to ganger daglig gitt før epirubicin 100 mg/m 2 hver 3. uke førte til en 50 % økning i AUC for epirubicin og en 41 % økning i AUC for epirubicinol (sistnevnte p<0,05). AUC for 7-deoksydoksorubicinol-aglykon og blodgjennomstrømningen i lever ble ikke redusert, så redusert cytokrom P-450- aktivitet kan ikke forklare resultatene. Cimetidin bør seponeres under behandling med epirubicin. Når det gis før epirubicin, kan paklitaksel øke plasmakonsentrasjonen av uforandret epirubicin og dets metabolitter (som verken er toksiske eller aktive). Samtidig administrasjon av paklitaksel eller docetaksel påvirket ikke farmakokinetikken til epirubicin når epirubicin ble gitt før taksanet. I en studie var den hematologiske toksisitet høyere når paklitaksel ble gitt før epirubicin sammenlignet med etter. Denne kombinasjonen kan brukes hvis administrasjonen av disse to legemidlene blir forskjøvet. Infusjon av epirubicin og paklitaksel bør utføres med minst et intervall på 24 timer mellom de to legemidlene. Deksverapamil kan endre farmakokinetikken til epirubicin og muligens øke dets benmargsdepressive effekt. Tidligere administrasjon av høyere doser (900 mg/m 2 og 1200 mg/m 2 ) av deksrazoksan kan øke den systemiske clearance av epirubicin og føre til redusert AUC. En studie har vist at docetaksel kan øke plasmakonsentrasjonen av epirubicinmetabolittene når det administreres rett etter epirubicin. Kinin kan akselerere den initiale distribusjonen av epirubicin fra blod til vev og kan påvirke epirubicins fordeling med hensyn til røde blodlegemer. Samtidig administrasjon av interferon alfa-2b kan føre til en reduksjon i både terminal halveringstid og total clearance av epirubicin. Muligheten for en markant forstyrrelse av hematopoiesen må tas med i betraktning ved (for-)behandling med legemidler som påvirker benmargen (dvs. cytostatika, sulfonamid, kloramfenikol, difenylhydantoin, amidopyrin-derivater og antiretrovirale legemidler). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming (Se også pkt. 5.3) Nedsatt fertilitet

Epirubicin kan indusere kromosomforandringer i spermatozoa. Menn som behandles med epirubicin, bør bruke effektiv prevensjon og bes søke råd (ved behov) om sædpreservering på grunn av muligheten for behandlingsindusert irreversibel sterilitet. Epirubicin har gentoksiske effekter, og mannlige pasienter som behandles med legemidlet, anbefales ikke å få barn under og opptil 6 måneder etter avsluttet behandling med epirubicin. Epirubicin kan forårsake amenoré eller prematur menopause hos premenopausale kvinner. Graviditet Både menn og kvinner som behandles med epirubicin, må informeres om den potensielle risikoen for reproduksjonstoksiske bivirkninger. Epirubicin viser teratogene egenskaper, og eksperimentelle data fra dyrestudier antyder at epirubicin kan forårsake skader på fosteret som kan føre til spontanabort, embryotoksisitet eller fosterskade når det gis til gravide kvinner. Det er ikke utført studier på gravide kvinner. Kvinner i fertil alder må informeres om de potensielle risikoene for fosteret, og muligheten for genetisk rådgivning må vurderes hvis de blir gravide under behandlingen med epirubicin. Hvis pasienten blir gravid, og under forutsetning av at fordelene for moren er blitt vurdert opp mot risikoene for fosteret, må cytostatika bare brukes på streng indikasjon i første trimester. Ved kjemoterapi mot kreft bør epirubicin ikke brukes på gravide kvinner eller kvinner i fertil alder som kan bli gravide, med mindre den mulige fordelen for moren oppveier de mulige risikoene for fosteret. Amming Det er ikke kjent om epirubicin utskilles i morsmelk hos mennesker. En risiko for det ammende spedbarnet kan imidlertid ikke utelukkes, fordi mange legemidler, inkludert andre antracykliner, utskilles i morsmelk og kan føre til potensielle alvorlige bivirkninger for spedbarnet. Mødre bør derfor avbryte ammingen før de begynner å bruke epirubicin. Epirubicin skal normalt ikke gis til pasienter som ammer. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke rapportert om spesielle bivirkninger relatert til evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Effekten av epirubicin på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner er ikke blitt systematisk evaluert. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger er blitt observert og rapportert under behandling med epirubicin med følgende frekvenser: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til 1/100), sjeldne ( 1/10 000 til 1/1000), svært sjeldne ( 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Flere enn 10 % av de behandlede pasientene kan forvente at de utvikler bivirkninger. De mest vanlige bivirkningene er myelosuppresjon, gastrointestinale bivirkninger, anoreksi, alopeci og infeksjon.

Organklassesystem Infeksiøse og parasittære sykdommer Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster, (inkludert cyster og polypper) Frekvens Bivirkninger Vanlige Infeksjoner Ikke Septisk sjokk, sepsis, pneumoni kjent Sjeldne Akutt lymfatisk leukemi, akutt myeloisk leukemi Sykdommer i blod og lymfatiske organer Svært vanlige Myelosuppresjon (leukopeni, granulocytopeni og nøytropeni, anemi og febril nøytropeni) Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Hjertesykdommer Mindre Trombocytopeni vanlige Ikke Blødning og vevshypoksi som følge av kjent myelosuppresjon. Sjeldne Anafylaksi Vanlige Anoreksi, dehydrering Sjeldne Hyperurikemi (se pkt. 4.4 ) Sjeldne Svimmelhet Ikke Konjunktivitt, keratitt kjent Sjeldne Kongestiv hjertesvikt, (dyspné, ødem, hepatomegali, ascites, lungeødem, pleuraeffusjon, galopprytme) Karsykdommer Vanlige Hetetokter Mindre Flebitt, tromboflebitt vanlige Ikke kjent Sjokk, tromboembolisme, kardiotoksisitet (f.eks. endring i EKG, arytmi, kardiomyopati), ventrikkeltakykardi, bradykardi, AVblokk, grenblokk inkludert lungeembolisme

Gastrointestinale sykdommer Vanlige Mukositt, øsofagitt, stomatitt, oppkast, diaré, kvalme Hud- og underhudssykdommer Svært vanlige Alopeci Ledsages av dårlig skjeggvekst hos menn Sykdommer i nyre og urinveier Sjeldne Ikke kjent Svært vanlige Urtikaria Lokal toksisitet, utslett, kløe, hudforandringer, erytem, hetetokter, forandringer i hud og negler (hyperpigmentering), lyssensitivitet, overfølsomhet overfor strålebehandlet hud ( radiation-recall - reaksjon) Rødfarget urin i 1 2 dager etter administrasjon Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Sjeldne Amenoré, azoospermi Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Vanlige Sjeldne Sjeldne Ikke kjent Erytem på infusjonsstedet Ubehagsfølelse, asteni, feber, frysninger Endringer i transaminasenivåene Asymptomatiske fall i ejeksjonsfraksjonen til den venstre ventrikkelen Skader, forgiftninger Vanlige og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer Kjemisk cystitt, noen ganger med blødninger, er blitt observert etter intravesikal administrasjon (se pkt. 4.4).

Intravesikal administrasjon Siden kun en liten mengde av virkestoffet reabsorberes etter intravesikal instillasjon, er alvorlige systemiske bivirkninger og allergiske reaksjoner sjeldne. Vanlig rapporterte bivirkninger er lokale reaksjoner som brennende følelse og hyppig vannlating (pollakisuri). Bakteriell eller kjemisk cystitt er blitt rapportert sjelden (se pkt. 4.4). Disse bivirkningene er for det meste reversible.. 4.9 Overdosering Akutt overdosering med epirubicin vil føre til alvorlig myelosuppresjon i løpet av 10 14 dager (hovedsakelig leukopeni og trombocytopeni), gastrointestinale toksiske effekter (hovedsakelig mukositt) og hjertekomplikasjoner (akutt myokarddegenerering i løpet av 24 timer). Behandlingen skal ha som mål å støtte pasienten i løpet av denne perioden, og skal omfatte metoder som blodtransfusjon, administrasjon av antibiotika og isolasjon. Latent hjertesvikt er observert ved antracykliner i flere måneder (opptil 6 måneder) til år etter avsluttet behandling (se pkt. 4.4). Pasientene må overvåkes nøye. Ved tegn på hjertesvikt bør pasientene behandles i henhold til konvensjonelle retningslinjer. Behandling: Symptomatisk. Epirubicin kan ikke fjernes med dialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastisk middel, ATC-kode: L01D B03 Virkningsmekanismen for epirubicin er relatert til dets evne til å binde til DNA. Undersøkelser av cellekulturer har vist rask penetrasjon inn i cellene, lokalisering i cellekjernen og hemming av nukleinsyresyntesen og mitosen. Epirubicin er vist å være aktiv på et bredt spekter av eksperimentelle tumorer inklusive L1210 og P388 leukemier, sarkoma SA180 (solid og acites form), B16 melanomer, brystkarsinomer, Lewis lungekarsinomer og kolonkarsinom 38. Det har også vist aktivitet mot humane tumorer transplantert på atymiske nakenmus (melanomer, bryst-, lunge-, prostata og ovariale karsinomer). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Hos pasienter med normal lever og nyrefunksjon følger plasmanivået etter intravenøs injeksjon på 60-150 mg/m 2 av legemidlet en trefasisk avtagende mønster med en svært rask første fase og en sakte terminal fase med en plasmahalveringstid på omtrent 40 timer. Disse dosene er innenfor grensene for farmakokinetisk linearitet både i forhold til verdier for plasmaclearence og metabolismeveier. Hovedmetabolittene er epirubicinol (13-OH epirubicin) og glukuronider av epirubicin og epirubicinol. 4 -O-glukuronideringen skiller epirubicin fra doksorubicin og kan ha betydning for den raskere elimineringen og reduserte toksisitet av epirubicin. Plasmaverdier av hovedmetabolitten, 13-OH derivatet (epirubicinol) er gjennomgående lavere og parallell med verdiene av uforandret legemiddel.

Epirubicin elimineres hovedsakelig via leveren, høye plasmaclearenceverdier (0,9 l/min) indikerer at denne sakte eliminasjonen skyldes utstrakt vevsdistribusjon. Utskillelse i urin står for omtrent 9-10% av den administrerte dosen etter 48 timer. Utskillelse i gallen representerer en hovedeliminasjonsvei, omtrent 40% av den administrerte dosen gjenfinnes i gallen etter 72 timer. Legemiddelet passerer ikke blod-hjerne-barrieren. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I likhet med andre antracykliner og cytotoksiske medikamenter har man funnet at epirubicin er gentoksisk i in vitro og i in vivo studier og karsinogent hos rotte. Epirubicin er toksisk på reproduksjonsorganer og embryotoksisk hos rotter. Det ble ikke sett misdannelser i rotter eller kaniner, men som andre antracykliner og cytotoksiske legemidler må epirubicin anses å være potensielt teratogent. Peri/postnatale studier i rotte indikerer bivirkninger hos avkommet ved kliniske doser. Hvor mye epirubicin som går over i morsmelk er ikke kjent. Dyrestudier indikerer at epirubicin har større terapeutisk bredde og lavere systemisk- og hjertetoksisitet enn doksorubicin En lokal toleransestudie i rotter og mus viste at ekstravasering av epirubicin medførte vevsnekrose. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Natriumklorid Vann til injeksjonsvæsker Saltsyre til ph justering 6.2 Uforlikeligheter Langvarig kontakt med en basisk oppløsning bør unngås da det vil føre til hydrolyse av legemidlet, dette inkluderer oppløsninger som inneholder natriumhydrogenkarbonat. Kun fortynningsmidler beskrevet i pkt 6.3 bør brukes. Verken injeksjonsvæsken eller den fortynnede oppløsningen bør blandes med noen andre legemidler. (Fysisk inkompatibilitet med heparin er rapportert). Epirubicin bør ikke blandes med andre legemidler. 6.3 Holdbarhet Hetteglass av klart glass og ONCO-TAIN : 3 år Bruksferdig oppløsning: Epirubicin Hospira 2 mg/ml Injeksjonsvæske, oppløsning/ Oppløsning til intravesikal bruk, kan fortynnes ytterligere under aseptiske forhold, i glukose 5 % eller 0,9 % natriumklorid oppløsning og gis som en intravenøs infusjon. Oppløsningen til infusjon er kjemisk stabil når den oppbevares i infusjonsposer av PVC, tilberedt under fullt ut aseptisk kontrollerte forhold, i 14 dager ved 25 ºC±2 ºC eller i 28 dager ved 2 8 ºC beskyttet mot lys. Fra et mikrobiologisk ståsted bør produktet likevel brukes umiddelbart. Hvis det ikke brukes umiddelbart, vil oppbevaringstid og oppbevaringsbetingelser av bruksferdig oppløsning være brukerens ansvar og bør normalt ikke overstige 24 timer ved 2 8 ºC.

6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i kjøleskap (2 8 C). Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. Oppbevaringsbetingelser for fortynnet legemiddel, se pkt. 6.3. 6.5 Emballasje (type og innhold) Epirubicin Hospira 2 mg/ml Injeksjonsvæske, oppløsning/oppløsning til intravesikal bruk, kommer i klare type I hetteglass, med en gummipropp (klorobutyl), med eller uten beskyttelsesplast (ONCO-TAIN ). Hetteglassene inneholder 5ml, 25ml, 50ml eller 100ml steril oppløsning av epirubicinhydroklorid 2 mg/ml. Disse kommer pakket både som enkle hetteglass og i pakker med 5 hetteglass Ikke alle pakningsstørrelser er pålagt markedsført 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Epirubicin Hospira 2 mg/ml Injeksjonsvæske, oppløsning/ Oppløsning til intravesikal bruk, kan fortynnes ytterligere i glukose 5 % eller 0,9 % natriumklorid og administreres som en intravenøs infusjon. Oppløsningen til infusjon bør tilberedes umiddelbart før bruk. Oppløsningen til injeksjon inneholder ikke konserveringsmidler og ikke anvendt legemiddel bør kastes umiddelbart. Retningslinjer for sikker håndtering og destruksjon av antineoplastiske midler: 1. Hvis en infusjonsoppløsning skal tilberedes bør det gjøre av trenet personell under aseptiske forhold. 2. Tilberedning av en infusjonsoppløsning bør utføres i aseptisk område spesielt beregnet for dette. 3. Passende beskyttelsesutstyr som engangshansker, briller, frakk og munnbind bør brukes. 4. Forsiktighet må utvises for å unngå at legemiddelet ved et uhell kommer i kontakt med øynene. Hvis det kommer i kontakt med øynene må det skylles med store mengder vann og/eller 0,9% natriumkloridoppløsning. Kontakt deretter lege for medisinsk vurdering.. 5. Hvis epirubicin kommer i kontakt med huden må det berørte området vaskes grundig med såpe og vann eller natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Skad imidlertid ikke huden ved å skrubbe. Vask alltid hendene etter å ha fjernet hanskene. 6. Søl eller lekkasjer bør behandles med fortynnet natriumhypoklorittløsning (1% tilgjengelig klorin), fortrinnsvis med bløtlegging, og deretter vann. Alt utstyr til vask må kastes som beskrevet under. 7. Gravid personale skal ikke håndtere cytostatikapreparater. 8. Tilstrekkelig forsiktighet skal utvises og forholdsregler skal tas når utstyr (sprøyter, nåler etc.) som har vært brukt i rekonstituering og/eller fortynning av cytotoksiske legemidler skal kastes. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Storbritannia 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 06-3992 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 2006-11-07 / 2010-07-21 10. OPPDATERINGSDATO 13.03.2013