Prionsjukdommer - en generell introduksjon

Prionsjukdommer - en generell introduksjon Johan Krogsrud Veterinærinstituttet Seksjon for virologi og serodiagnostikk Postboks 8156 Dep 0033 OSLO Petter Hopp Veterinærinstituttet Seksjon for epidemiologi Bjørn Bratberg Veterinærinstituttet Seksjon for patologi Martha J. Ulvund Norges veterinærhøgskole Institutt for småfeforskning Key words: prion diseases, animals, man, review Den store interessen for prionsjukdommene skyldes i stor grad det unike, nyoppdagede infeksjonsprinsipp, de gåtefulle patogenetiske forhold og de til dels ukjente epidemiologiske mekanismer som er forbundet med dem. Det er naturligvis den store, taps bringende epidemien av såkalt kugalskap i Storbritannia som er den direkte årsak til at sjukdommene har kommet så voldsomt i søkelyset. Spesielt skyldes dette at denne infeksjonen er knyttet til dødelig sjukdom hos menneske, noe som har ført til storpolitiske komplikasjoner. Hittil er det særlig sauesjukdommen scrapie som har gjort prionsjukdommene så aktuelle her i landet. Innledning Prionsjukdommene er naturlig eller eksperimentelt overførbare, dødelige, neurodegenerative lidelser hos pattedyr, menneske inkludert. En fellesbetegnelse på disse sjukdommene er også «transmissible spongiform ene ephalopathies», TSE, eller på norsk bare spongiforme eneefalopatier, etter de karakteristiske histopatologiske forandringer i hjernen, som er dominert av vakuoliserende (spongiform) degenerasjon i den grå substans. Sjukdommene har en inkubasjonstid som strekker seg over måneder og år, og har et kronisk sjukdomsforløp. Symptomene domineres av neurologiske og/eller mentale forstyrrelser, eventuelt også av følgetilstander som avmagring og kakeksi. Det er ikke påvist noen form for immunrespons eller betennelsesforandringer ved disse sjukdommene. Serapie har vært kjent i Europa siden første halvdel av 1700-tallet. Denne sjukdommen var lenge kun ansett som et veterinært anliggende, men da likheten mellom kuru hos menneske og serapie ble beskrevet i 1959 (l), ble serapie også interessant som modellsjukdom for en svært alvorlig og spesiell hjernesjukdom hos menneske. Senere er det beskrevet tilsvarende sjukdommer hos mink, hjortedyr, storfe og huskatt, samt hos en rekke eksotiske dyrearter i dyrehager. Generelle forhold Alle prionsjukdommene har det til felles at et av kroppens egne proteiner, prionproteinet (PrP), akkumuleres i hjernen i en unormal form. Normalt prionprotein, Prpc (C= eellulært), og unormalt prionprotein, PrPRes (Res= resistent), har samme primærstruktur, men har svært forskjellig stereometrisk konformasjon. Omdannelse av Prpc til PrPRes skjer i en prosess der det er nødvendig at PrPRes allerede er til stede for at strukturendringen skal finne sted. Dette fører til aggregering av det unormale proteinase-resistente proteinet, eventuelt i amyloid-ansamlinger, med patologiske forandringer og sjukdom til følge. Overførbarheten av sjukdommene følger PrPRes, og i følge Prusiners revolusjonerende prion-teori er dette proteinet det infeksiøse prinsipp (2). Prion står for «proteinaeeous infeetive agent», der o og i på grunn av uttalen har byttet plass. Prionene er ekstremt resistente overfor fysikalske og kjemiske påvirkninger. Dette er best belyst for serapieagens, men det er vist at det samme også gjelder andre TSE-smittestoffer. Ved forsøk med hjernemateriale fra serapiedyr er det funnet rest-infektivitet etter grundig autoklavering hva temperatur og tid angår, og ved bruk av tørr varme er det påvist spor av infektivitet selv etter flere hundre grader C i lang tid. Også overfor ioniserende stråling og ellers effektive desinfeksjonsmidler har disse smittestoffene en helt uvanlig resistens (3). Denne ualminnelige motstandsdyktigheten spiller naturligvis en stor rolle i prionsjukdommenes epidemiologi og når det gjelder sjukdomsprofylakse og -bekjempelse. 321

Etiologiske typer av prionsjukdommer Prionsjukdommene opptrer som ervervede, sporadiske eller arvelige. Alle kjente former for TSE hos dyr betraktes som ervervede, likedan de humane lidelsene iatrogen Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (CJD), kuru og variant CJD (vcjd). Dette betyr at sjukdomsagens blir overført fra individ til individ, enten innen art eller mellom arter. Smitte skjer gjennom slimhinner (fortrinnsvis i fordøyelsestraktus), fra mor til avkom i fosterlivet, perkutant gjennom sår eller via kontaminerte gjenstander, legemidler, vaksiner eller transplantater. I motsetning til de ervervede lidelsene opptrer sporadisk CJD og arvelige former for prionsjukdommer hos menneske spontant og uten påviselig smitte fra individ til individ. Det er verdt å merke seg at spontant oppståtte prionsjukdommer hos menneske også kan være infeksiøse i den forstand at de er overførbare til forsøksdyr. Det skjer således ved disse sjukdommene etter alt å dømme en de nova dannelse av det infeksiøse agens på genetisk grunnlag, noe som er helt unikt. Det er hittil ikke gjort observasjoner som tyder på at spontan opptreden med tilsvarende nydannelse av TSE-agens forekommer hos dyr. At slik opprinnelse til scrapie neppe forekommer, underbygges med at genotyper hos sau som antas å være de mest mottakelige i denne sammenheng, er utbredt også i de scrapie-fri landene Australia og New Zealand (4). Genetiske forhold Ved de forskjellige former for CJD hos menneske og ved scrapie hos sau og mus foreligger det en mer eller mindre uttalt mottakelighet eller motstandsdyktighet mot sjukdommen som skyldes variasjon (polymorfi) i bestemte basepar (kodon) i PrP-genet. Hos sau har man etter hvert fått mange observasjoner som belyser dette. De genetiske forhold som ligger til grunn for utvikling av scrapie er imidlertid komplekse. Selv om polymorfi i noen få, helt bestemte kodon vanligvis tillegges størst vekt, kan betydningen av slik variasjon i forskjellige andre basepar i PrP-genet veksle med sauerasen og også med den aktuelle stamme av scrapie-agens. Hos geit er det påvist variasjon i ett kodon som er assosiert med varierende inkubasjonstid etter eksperimentell podning med sauescrapieog BSE-materiale (5). Genetiske forhold i relasjon til scrapie omhandles i en annen artikkel i dette temanummeret. Det er ikke påvist noen tilsvarende genetisk betinget disposisjon hos storfe når det gjelder bo vin spongiform encefalopati (BSE), og så vidt det vites heller ikke med sikkerhet ved andre prionsjukdommer hos dyr. De svært sjeldne, arvelige og familiært forekommende former for prionsjukdom hos menneske er knyttet til en rekke forskjellige mutasjoner i PrP-genet. Eksperimentelle oveljøringer - arts barrierer En har ikke hatt praktisk anvendbare metoder for dyrkning eller produksjon av TSE-smittestoffene in vitro, 322 men de vanligste prionsjukdommene er blitt overført eksperimentelt til en rekke forsøksdyrarter, først og fremst ved intracerebral inokulering. Dyreforsøk er på grunn av den lange inkubasjonstiden både tidkrevende og kostbare. Etablering av infeksjonsmodeller med scrapie-materiale og spesielle innavlede muse stammer og hamster har imidlertid kortet ned inkubasjonstiden. Slike forsøk, med mulighet for sikker kvantifisering av smittestoffet, har vært helt nødvendige og avgjørende for karakterisering av prionsjukdommenes etiologiske agens, for eksempel undersøkelse av dets ekstreme resistens overfor varme, stråling og de fleste desinfeksjonsmidler. Dyreforsøk, særlig med scrapiemateriale, men også med infektivt materiale fra andre TSE-tilstander, står også helt sentralt når det gjelder utforskningen av prionsjukdommenes molekyl ære og cellulære patogenese. Bruk av mus, som på forskjellige måter er modifisert i genet for prionproteinet, for eksempel ved at de har fått satt inn dette genet fra andre arter (trans gene mus), har spilt en meget viktig rolle i denne sammenheng. TSE-agens av forskjellig opprinnelse kan ha ulike stamme-egenskaper som er stabile ved passasje innen vertsarten og også etter overføring til andre arter. Dette er best belyst for scrapie-agens gjennom påvisning av stammekarakteristiske mønstre av histologiske lesjonsprofiler i hjernen og typiske inkubasjonstider etter podning på mus av spesielle stammer (6). Stammespesifikke egenskaper er også funnet ved sammenligning av biokjemiske forskjeller i PrPRes (forskjellig grad av glykosylering av prionproteinet) (7, 8). Det har vært vanskelig å forklare at et agens som etter teorien ikke har noe informasjonsmolekyl (nukleinsyre), og som også til en viss grad får sin molekylære struktur bestemt av vertens genotype, kan ha slike egenskaper. Det kan likevel tyde på at stammekarakteristika «nedarves» gjennom strukturen til PrPRes (9). Det kan være en betraktelig artsbarriere ved naturlig eller eksperimentell overføring aven TSE. Det skal således oftest en meget større infeksjonsdose til for å få overført sjukdommen fra en dyreart til en annen enn mellom individer av samme art. Graden av homologi i genet for prionproteinet hos giver og mottaker, både på arts- og individnivå, kan ha stor betydning. Ved overføring fra hamster til mus er det eksempelvis funnet at musene var resistente for mange millioner hamster-infektive doser. Imidlertid er dette også sterkt avhengig av den aktuelle scrapiestamme, idet en annen scrapiestamme lett lot seg overføre fra hamster til mus. I begge tilfelle var musene av samme PrP-genotype (lo). Likedan er eksponeringsmåten av stor betydning med hensyn til om infeksjon og sjukdomsutvikling skal finne sted, og det angis at intracerebral injeksjon kan være 10 5 ganger mer effektiv enn oralt inntak (lo). Det er rimelig å anta at arts barrieren er årsak til at det til tross for stor eksponering gjennom foret ikke er registrert TSE hos gris, hund og fjørfe i forløpet av epidemi-

Tabell 1. Naturlig forekommende overførbare spongijorme encefalopatier hos forskjellige arter (15-31). For sjukdommer merket med + er overføring ikke vist. Først beskrevet refererer til første publiserte rapport. Norske artsnavn følger «Verdens dyr» (32-34), og latinske artsnavnfølger «Mamma l speeies of the world» (35). Dyreart Sjukdom Først beskrevet Utbredelse Skjedehornfamilien Sau (Ovis aries) Mufflon (O. a. musimon) Geit (Capra hircus) Storfe (Bos taurus) Bison (Bison bison) Nyala (Tragelaphus angasi) Stor kudu (T. strepsiceros) Eland (Taurotragus oryx) Oryx (Oryx gazella) Arabiaoryx (O. leucoryx) Nordafrikansk oryx (O. dammah) Scrapie Scrapie+ Scrapie BSE SE SE SE 1700-1750 1992 1942 1987 1987 1990 1989 1988 1990 1993 Europa, Amerika, Afrika og Asia United Kingdom, 2 besetninger Europa og Amerika Vest-Europa, Canada!, Oman' og Falklandsøyene' Storbritannia (l dyr i zool. hage) England (l dyr i zool. hage) England (6 dyr i zool. hage) Storbritannia (6 dyr i zool. hage) England (l dyr i zool. hage) England (1 dyr i zool. hage) England (1 dyr i zool. hage) Hjortefamilien Rocky Mountain mulhjort (Odocoileus hemionus hemionus) 2 Colombiansk svarthalehjort (O. h. columbianus) Hvithaiehjort (O. virginianus) 2 Rocky Mountain hjort (Cervus elaphus nelson i) CWD CWD+ CWD+ CWD+ 1980 3 1980 1997 1982 Nord-Amerika (dyr i fangenskap og ville dyr) Nord-Amerika (dyr i fangenskap) Nord-Amerika (ville dyr) Nord-Amerika (dyr i fangenskap og ville dyr) Mårfamilien Mink (Mustela vison) TME 1965 4 USA, Canada, Finland, Tyskland og Russland Kattefamilien Huskatt (Felis silvestris catus) Puma (Puma concolor) Ozelot (Leopardus pardalis) Gepard (Acinonyx jubatus) Løve (Panthera leo) Tiger (P. tigris) FSE F F FSE+ F F 1990 1992 1992 1997 Storbritannia, Nord-Irland, Norge og Liechtenstein (totalt 90 dyr) Storbritannia (3 dyr i zool. hage) Storbritannia (3 dyr i zool. hage) Storbritannia, Australia', Irland' og Frankrike' (totalt 9 dyr i zool. hage) Storbritannia (2 dyr i zool. hage) Storbritannia (2 dyr i zool. hage) Primater (orden) Rhesusape (Macaca mulatta) Mungomaki (Eulemur mongoz) Hvithodet brunmaki (E. fulvus albifrons) Menneske (Homo sapiens) Menneske (H. sapiens) Menneske (H. sapiens) Menneske (H. sapiens) Menneske (H. sapiens) SE+ CID GSS FFI Kuru vcid 1996 1996 1999 1920 1928 1957 1995 Frankrike Frankrike Frankrike Hele verden Hele verden, arvelig Hele verden, arvelig Papua New Guinea England, Frankrike og Irland l) Hos dyr importert fra Storbritannia. 2) CWD er også diagnostisert hos kryssing mellom hvithaiehjort og mulhjort. 3) FØrste kliniske kasus observert i 1967. 4) Første kliniske kasus registrert i 1947. Forkortelser: SE = Spongiform encefalopati, CWD = Chronic wasting dis ease, TME = Transmissible mink encephalopathy, FSE = Felin spongiform encefalopati, ClD = Creutzfeldt-Jakob disease, vcjd = variant Creutzfeldt-Jakob disease, GSS = Gerstmann-Straussler-Scheinkers syndrom, FFI = Fatal familiær insomnia. en av BSE i Storbritannia. BSE er for øvrig overført til gris ved intracerebral injeksjon, mens forsøk på peroral smitteoverføring ga negativt resultat (Il). Forsøk på å infisere høns med BSE-materiale lyktes ikke (11). Det foreligger en kasuistisk meddelelse om spongiform encefalopati hos en struts, men det ble ikke gjort forsøk på påvisning av PrPRes, og overføringsforsøk ble ikke fore- tatt (12). Den normale formen av PrP er påvist i hjernen hos laks (13), men så vidt det vites er det ikke gjort observasjoner som viser at TSE forekommer hos fisk. En artikkel med en oversikt over de viktigste forhold ved prionsjukdommene og med hovedvekt på scrapie ble relativt nylig publisert i Norsk Veterinærtidsskrift (14). 323

De enkelte sjukdommene De naturlig forekommende prionsjukdommer er listet i Tabell 1. Scrapie Scrapie regnes som prototypen på prionsjukdommene. Sjukdommen opptrer først og fremst hos sau, men kan også finnes hos geit, særlig etter kontakt med infisert sau. Utbrudd av scrapie hos mufflon er også rapportert. Sjukdommen ble første gang overført fra sau til sau i 1936 (36), fra sau til geit i 1938 (37) og senere til en rekke forskjellige pattedyrarter. I korthet kjennetegnes symptomene av adferdsforstyrrelser, trernor, ataksi eller andre unormale bevegelser, kløe med avgnaging eller avskraping av ull og gradvis avmagring før dyret blir liggende (Figur l). Etter at det ble vist at kuru og ClD hos menneske begge er TSE-sjukdommer, er det foretatt epidemiologiske undersøkelser for å klarlegge om det kan være noen sammenheng mellom forekomst av scrapie hos sau og ClD. En slik sammenheng er aldri påvist. Insidensen av ClD er stort sett den samme over alt, uavhengig av forekomst av scrapie. Noen få unntak, der det samtidig har forekommet svært lokal høy insidens av ClD og kontakter med scrapie-sauer, kan forklares med mutasjoner i disse menneskenes PrP-gen som gir en arvelig betinget og familiær forekomst av ClD. En går derfor ut fra at det heller ikke her har vært noen årsakssammenheng mellom de to sjukdommene (16). Utbredelse Scrapie ble beskrevet for over 250 år siden og har antakelig forekommet i Storbritannia, Tyskland og Frankrike i enda lengre tid. På midten av 1700-tallet var sjukdommen så vanlig i Øst-England at den utgjorde en viktig tapsfaktor i saueholdet. Sauefarmere i Linconshire og Huntingdonshire ba derfor Underhuset i 1754 om å gi lovregler for salg av sau fra avlsbesetninger, men uten at noe skjedde (25). Sjukdommen synes å forekomme i større eller mindre grad over størstedelen av kloden. Historisk kan det se ut som om scrapie har hatt sitt utspring i Europa, med Mellom-Europa som et kjerneområde, og at introduksjon i andre verdensdeler ofte har vært knyttet til import av sauer herfra. For eksempel angis det at scrapie kom til Island etter import i 1878, og til tross for et langvarig og iherdig bekjempelsesarbeid påvises det fortsatt sporadiske scrapietilfeller der (38). Sjukdommen kom på samme måte til Canada i 1938 og til USA i 1947 (39). Scrapie har utvilsomt i lang tid hatt en stor utbredelse i Storbritannia. Figur 1. Scrapie. Søya har ullavfall over rygg, lend, bryst og buk, rundt ha/erota, på krysset og på lårene. Ullavfallet skyldes kløe og napping. 324

Sjukdommen ble rapportpliktig der først i 1993, og siden da er det registrert ca. 250-500 årlige tilfeller (40). Australia og New Zealand ser merkelig nok ut til å være to av unntakene med hensyn til forekomst av scrapie, selv med en sauebestand som overveiende stammer fra dyr fra de britiske øyer, og som nevnt med utbredt forekomst av dyr som etter nyere undersøkelser tilhører scrapie-mottakelige genotyper (41). Disse to landene har hatt begrensede utbrudd etter import av infiserte dyr, men man har lykkes med å utrydde sjukdommen igjen ved rask nedslakting av importdyr og kontakter. De fleste lands myndigheter betrakter Australia og New Zealand som scrapie-fri (39). To scrapiedyr i en besetning av ukjent opprinnelse ble påvist i Sverige i 1986. Flokken ble slaktet, og sjukdommen har seinere ikke blitt registrert i landet (42, 43). Scrapie er ikke rapportert påvist verken i Danmark eller i Finland. Forekomst av scrapie i Norge omtales i en annen artikkel i dette temanummeret. Fra enkelte land er det rapportert forskjellig prevalens av sjukdommen hos ulike raser, også der scrapie har forekommet i lang tid. Dette er ikke overraskende med tanke på det man i dag vet om genetisk disposisjon for mottakelighet og resistens med hensyn til utvikling av scrapie. Det er imidlertid høyst uklart i hvilken grad dyr av resistente genotyper infiseres, og om slike dyr kan opprettholde og videreføre en subklinisk infeksjon (29). Smitteoverføring Scrapiesmittestoffet finnes særlig i lymfoid vev og i hjernen. Det er ikke påvist i fæces og kroppsvæsker som blod, melk, spytt og urin (44), men dette behøver naturligvis ikke bety at det ikke er til stede. Fosterhinner og fostervann fra infiserte dyr er vist å inneholde scrapieagens (45, 46) og antas å være en viktig smittekilde. Smitte fra søye til lam etter fødsel ser ut til å være vanlig, og det er også sannsynlig at overføring av infeksjonen kan skje i fosterlivet (47,48). Scrapie er funnet overført. med uvaskede embryo (47), men ikke med vaskede embryo (49). Værens rolle som smitteoverfører er uklar (50). Smitten skjer peroralt, og sannsynligvis også perkutant via kontaminerte gjenstander. På grunn av agensets ekstreme resistens (3), er smitte via kontaminerte bygninger, innredninger, og for høyst aktuell. Betydningen av kontaminerte beiter er derimot usikker. Scrapie-agens er påvist i høymidd på Island, og middenes rolle som smittevektor søkes belyst (51). Parasitters rolle som vektorer synes uklar, selv om scrapie eksperimentelt er blitt overført til mus med løpenematoden Haemonchus contortus (52). Smitte har dessuten skjedd gjennom forurensede vaksiner. Den mest kjente hendelsen i denne forbindelse fant sted i Skottland i 1935, da det ble laget louping-ill-vaksine av formalinbehandlet, men scrapie-infisert hjernemateriale. Følgen var at 18 000 vaksinedoser inneholdt in- fektivt scrapie-agens, og 7% av sauene som fikk disse dosene, utviklet scrapie (53). Et nylig utbrudd av scrapie hos geit i Italia er satt i forbindelse med bruk aven Mycoplasma-vaksine laget av organmateriale fra sau (54). Bovin spongiform encefalopati (BSE) Utbredelse BSE har vært svært Ødeleggende for storfeholdet i United Kingdom, og det vakte stor bekymring da det ble framsatt mistanke om at sjukdommen kan overføres til menneske. Sjukdommen ble første gang registrert i Sør England i 1988 hos to kyr med uvanlige og progressive neurologiske symptomer. De histopatologiske forandringene i hjernen var scrapie-lignende. Det ble senere fastslått at BSE var en ny sjukdom med første identifiserte kliniske tilfeller våren 1985 (29). Epidemiologiske undersøkelser satte sjukdommen i sammenheng med endring av produksjonsmåten for kjøtt- og beinmjøl som ble tilsatt kraftforet. Dette innebar redusert varmebehandling og endret fettekstraksjon, og dermed lå forholdene til rette for smitte og resirkulering av det svært termoresistente scrapie-smittestoffet eller et TSE-agens av storfe-opprinnelse. Veterinærene ble bedt om å rapportere tilfeller mistenkt for å være den samme lidelsen, og det ble ganske snart klart at en større epidemi bygget seg opp. Antall nyregistrerte kasus økte dramatisk, med en topp på 37000 i 1992. I 1999 var antall tilfeller nede i ca. 1 800. Inntil årsskiftet 1999-2000 er det registrert ca. 179000 BSEtilfeller i UK (55). Det overveiende antall tilfeller har forekommet i mjølkeku-besetninger. Inntil siste årsskifte var BSE laboratoriebekreftet i 37,3% av britiske besetninger. 61,1 % av mjølkeku-besetningene er funnet infisert, mot 16,4% av ammeku-besetningene (56). Denne forskjellen settes i sammenheng med langt mindre i bruk av kraftfor i kjøttfe-besetningene. Det har forekommet bare få tilfeller i hver besetning, det vil si i gjennomsnitt <3% av dyra i affiserte besetninger (29). BSE er siden 1989 også påvist i en rekke andre land, enten hos dyr importert fra Storbritannia eller etter foring med kjøtt- og beinmjøl derifra. Inntil siste årsskifte er det rapportert 426 tilfeller i Irland, 371 i Portugal, 332 i Sveits, 80 i Frankrike. Noen få tilfeller er påvist i Belgia, Nederland, Luxemburg og Lichtenstein. En del av eller alle affiserte dyr i de nevnte land var av innenlandsk opprinnelse. BSE er registrert hos ett eller få dyr importert fra UK i Oman, Falklandsøyene, Canada, Danmark, Tyskland og Italia (55). Nylig er det også påvist BSE hos ei innfødt dansk mjølkeku. Epidemiologiske forhold ved BSE-epidemien, herunder bekjempelsestiltak, omhandles i en annen artikkel i dette temanummeret. Spongiform encefalopati hos ville drøvtyggere i fangenskap Fra 1986 til 1994 ble spongiform encefalopati påvist i 325

britiske zoologiske hager hos dyr av flere drøvtyggerarter (Tabell 1). For mange av disse dyras vedkommende er det svært sannsynlig at de hadde fått for kontaminert med BSE-agens, og for de andre kan dette ikke utelukkes. Når det gjelder kudu, kan en heller ikke se bort fra at smitte fra dyr til dyr har funnet sted. Høy forekomst av sjukdommen i en flokk tyder på at denne arten er spesielt mottakelig. Hjernemateriale fra noen av disse artene viste de samme biologiske karakteristika som mange isolater fra BSE-kasus ved podning på mus. Den registrerte TSE hos disse zoo-dyra anses derfor som en del av BSEepidemien (11, 29). Felin spongiform encefalopati (FSE) Det første tilfellet aven spongiform encefalopati hos huskatt ble beskrevet fra Storbritannia i 1990 (18). Fra 1989 er tilstanden blitt påvist hos voksne katter med 87 tilfeller i forskjellige områder av Storbritannia, ett i Nord-Irland, ett i Norge og ett i Liechtenstein (17,57). Gjennomsnittsalderen på affiserte dyr har vært ca. seks år, og lidelsen har ytret seg som en progressiv, neurologisk tilstand med bevegelsesforstyrrelser, unormal oppførsel og forandret sensorisk respons (29). I løpet av 90- årene er sjukdommen også diagnostisert hos flere arter av store kattedyr i fangenskap (Tabelll). Tidsrommet for påvisning av tilfellene hos både huskatter og store kattedyr faller sammen med BSE-epidemien hos storfe. Mus podet med hjernemateriale fra kattekasus og med BSE-materiale viste sammenfallende inkubasjonstid og histopatologisk profil (58), noe som underbygger antagelsen om at ferdig for kontaminert med BSE-agens har vært smittekilden for huskattenes vedkommende. De store kattedyra hadde hatt tilgang til hjerne eller nerver fra storfe gjennom foring med slakteavfall eller skrotter uegnet for humant konsum (29). FSE anses derfor også som en del av BSE-epidemien. Det vises for øvrig til en kasusbeskrivelse angående FSE i dette nummer av tidsskriftet. Overførbar mink-encefalopati (transmissible mink encephalopathy, TME) Dette er en sjelden, forbåren sjukdom hos farm-mink med bare få rapporterte utbrudd. Lidelsen ble første gang observert i 1947 i en farm i Wisconsin og i en farm i Minnesota hos dyr som stammet fra Wisconsin-farmen (28). I 1961 opptrådte TME i fem farmer med felles forkilde i Wisconsin, og i 1963 ble sjukdommen sett i farmer i Idaho, Wisconsin og i Ontario, Canada. I 1985 ble TME igjen rapportert fra Wisconsin (59). Sjukdommen er også rapportert fra Øst-Tyskland i 1970, fra Russland i 1974 og skal også ha blitt påvist i Finland i 1965 (59). Under vanlige driftsforhold regner en ikke smittespredning fra infisert mink. Det er karakteristisk at det ved utbrudd i flere minkfarmer er blitt brukt for av felles opprinnelse. Scrapie er relativt utbredt i Nord-Amerika, og det har vært antatt at TME skyldes for som stammer 326 fra scrapie-infiserte sauer. Ved to utbrudd hadde det imidlertid blitt foret med kadavre av storfe, men visstnok ikke med materiale fra sau. Intracerebral podning av minkhjerne på storfe ga dødelig TSE, og både intracerebralog oral tilbakepodning på mink ga typisk TME, mens foring med scrapiemateriale ga et annet bilde. Disse observasjonene har vært tolket slik at det i USA har vært en uoppdaget, naturlig forekommende infeksjon med et TSE-agens hos storfe. Dette er imidlertid omdiskutert (29, 59), og det utelukkes ikke at scrapieinfisert for likevel er årsak til TME. Eksperimentelt er TME overført fra mink til mink, til ilder, skunk, mår, hamster, forskjellige apearter, sau og geit og storfe, mens det merkelig nok ikke har lykkes å overføre sjukdommen til mus. Intracerebral podning med et amerikansk scrapiemateriale tatt direkte fra sau og geit ga godt anslag på mink, mens tilsvarende forsøk med annet amerikansk materiale ga negativt resultat. Et britisk materiale av mange forskjellige opprinnelser ga TMElignende sjukdom hos bare ett av 65 dyr (59). Scrapiemateriale av forskjellig opprinnelse kan altså variere i patogeni tet for mink, men det er ikke vist at dette har noe med forskjellige scrapie-stammer å gjøre. Med hensyn til norske forhold kan en ikke helt utelukke at scrapie-infisert sauemateriale i minkfor kan utgjøre en mulig smittekilde, men det benyttes mye fisk i norsk minkfor og lite materiale fra pattedyr. Kort inkubasjonstid sammenlignet med andre TSE-er og tydelige kliniske symptomer øker sannsynligheten for av TME ville blitt diagnostisert dersom sjukdommen hadde forekommet i Norge. Sannsynligheten for at TME skal opptre i Norge anses derfor som liten. Chronic wasting disease (CWD) hos hjortedyr CWD er en scrapie-lignende, naturlig forekommende, overførbar spongiform encefalopati hos amerikanske arter av hjortefamilien (Tabell 1). Sjukdommen er utelukkende påvist i Nord-Amerika, og det første kliniske tilfelle ble observert i Colorado i 1967 (21). Senere er tilstanden påvist i Wyoming, Montana, Colorado og Oklahoma og i Saskatchewan i Canada (60,61). Dette har vesentlig vært utbrudd i hjortefarmer som til dels har utvekslet dyr, men CWD er også påvist hos viltlevende dyr (24). Man vet ikke hvordan smitteoverføringen foregår, men det antas at den skjer matemalt og lateralt som ved scrapie. Dette støttes av forsøk med peroral smitte av hjort med CWD- hjernemateriale. Det ble påvist PrPCWD i lymfoid vev langs tarmtraktus fra pharynx til ileocoecum få uker etter eksponering (62), og dette kan også tyde på at disse dyra er svært mottakelige for CWD-agens. Det er spekulert på om CWD har sin opprinnelse i scrapie hos sau, men så vidt det vites er det ikke beskrevet sammenlignende undersøkelser av CWD- og scrapieagens. Eksperimentelt er CWD overført fra mulhjort til mulhjort, mink, fritte, ekornape og geit (60) og til hamster etter passasjer i fritte (63).

I Norge er hjernemateriale fra hjortedyr med nervøse symptomer blitt undersøkt, uten at det er gjort mistenkelige funn med hensyn på TSE. Det må imidlertid understrekes at det undersøkte materialet er svært lite. Et helseovervåkningsprogram for hjortevilt (elg, hjort, villrein og rådyr) er etablert og dekker hele landet. Det ligger innbakt i programmet at dyr som har symptomer som kan være mistenkelige for CWD, vil bli undersøkt for dette. Det er ikke påvist TSE hos rein i noe land, men det kan selvsagt ikke utelukkes at rein, som andre drøvtyggere, kan være mottakelig for både eksperimentell og naturlig forekommende scrapie. Det har her i landet vært bekymring for at det skal kunne skje smitteoverføring ved sambeiting mellom rein og sau. Når det gjelder horisontal smitte mellom småfe, antas placenta å ha stor betydning, og smitte på utmarksbeite tillegges oftest liten betydning. Store beitearealer og liten eller ingen direkte kontakt mellom dyreartene bør, i tillegg til artsbarrieren, tilsi at faren for at rein skal bli smittet er svært liten. Humane TSE-sjukdommer Sporadisk Creutzfeldt-Jakobs sjukdom er den langt vanligste klinisk/patoanatomiske form for prionsjukdom hos menneske med anslagsvis 85% av tilfellene. Den er likevel en sjelden lidelse som forekommer med en årlig insidens på 0,5-1 tilfelle per million innbyggere i alle land. Det er ingen familiær forekomst, og det er ikke noe som tyder på smittespredning fra person til person. Etiologien er uklar. Det påvises vanligvis ikke noen mutasjon i PrPgenet, men det har blant annet vært spekulert over hvorvidt en somatisk mutasjon, en spontan, sjansebetinget (stokastisk) omdannelse av Prpc til PrPRes eller en overekspresjon av PrP kan ha årsakssammenheng (64). Gerstmann-Striiussler-Scheinkers syndrom og Fatal Familiær Insomnia er andre kliniske varianter. Disse, og en arvelig form av CJD, har en har familiær opptreden og skyldes mutasjoner i PrP-genet. Minst 18 slike mutasjoner er påvist. Disse sjukdommene har en autosomal, dominant arvegang (64). Iatrogen CJD. De fleste pasienter som er blitt infisert som følge av medisinsk behandling (ca.ioo på verdensbasis), er smittet særlig ved injeksjon med veksthormon, som tidligere ble framstilt av hypofyser fra døde mennesker. Videre har iatrogen overføring skjedd ved transplantasjon av cornea og dura mater og ved bruk av kontaminerte neurokirurgiske instrumenter. Smittekilden antas å være kasus med sporadisk CID. Det er også rapportert CID hos en neurokirurg og en neuropatolog (64). Kuru er en form for TSE som har forekommet i et bestemt område av Papua Ny-Guinea, hos stammefolk som praktiserte rituell kannibalisme av avdøde slektninger. Sjukdommen rammet særlig kvinner og barn fordi det var disse som var spesielt aktive i denne praksisen. Lidelsen rammet så hardt at det til dels ble en sterkt skjev kjønnsfordeling i området, og i enkelte landsbyer ble kvinnene nærmest utryddet. Smitteveien har sannsynlig- vis vært både alimentær, konjunktival og gjennom rifter og sår. Det antas at epidemien begynte med tilfelle av sporadisk CID lang tid tilbake. Kuru er nå nærmest forsvunnet etter at kannibalismen ble forlatt for flere tiår siden. Sjukdommen er eksperimentelt overført først og fremst til en rekke ape-arter (16,64). Variant Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (vcjd). I 1995 ble det i Storbritannia for første gang påvist en form for CID som i motsetning til sporadisk CID rammer yngre personer og har en annerledes klinisk presentasjon og andre neuropatologiske forandringer enn denne (23). Det ble framsatt mistanke om at sjukdommen skyldtes BSEsmitte gjennom kjøtt og kjøttprodukter fra storfe. Typingsforsøk i mus med sammenligning av lesjonsprofiler og inkubasjonstid (65) og sammenligning ved bruk av transgene mus og biokjemisk metode (66) har meget sterkt sannsynliggjort at nettopp dette har funnet sted. Til og med januar 2000 er 52 personer døde av vcid i UK (67). Fra Irland er det rapportert ett tilfelle (68) og fra Frankrike to tilfeller (69). De humane TSE-sjukdommene er ytterligere behandlet i en separat artikkel i dette temanummeret. Summary PRION DISEASES - A GENERAL INTRODUCTION A brief review of the common characteristic features of the prion diseases is given. Their occurrence and some epidemiological aspects of the different prion diseases are presented. Referanser 1. Hadlow W. Scrapie and kuru. Lancet 1959; ii: 289-90. 2. Prusiner SB. Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie. Science 1982; 216: 136-44. 3. Taylor D. Decontamination of scrapie-like agents. I: Bradley R, Savey M, Marchant B, eds. Sub-acute spongiform encephalopathies. Dordrecht: Kluwer, 1991: 153-9. 4. Hunter N, Cairns D, Foster JD, Smith G, Goldmann W, Donnelly K. Is scrapie solelya genetic disease? Nature 1997; 386: 137. 5. Goldman W, Martin T, Foster J, Hughes S, Smith G, Hughes K et al. Novel polymorphisms in the caprine PrP gene: a codon 142 mutation associated with scrapie incubation period. J Gen Virol 1996; 77: 2885-91. 6. Fraser H, Bruce M, McConnel I. Murine scrapie strains, BSE mo dels and genetics. I: Bradley R, Savey M, Marchant B, eds. Sub-acute spongiform encephalopathies. Dordrecht: Kluwer, 1990: 131-6. 7. Collinge J, Sidle KCL, Meads J, Ironside J, Hill AF. Molecular analysis of prion strain variation and the etiology of «new variant» CJD. Nature 1996; 383: 685-90. 8. Collinge J, Hill AF, Sidle KCL. Biochemical typing of scrapie strains. Nature 1997; 386: 564. 9. Bessen R, Kocisco D, Raymond G, Nandan S, et al. Non-genetic propagation of strain-specific properties of scrapie prion protein. Nature 1995; 375: 698-700. 10. Kimberlin R. Bovine spongiform encephalopathy and public health: some problems and solutions ass esing the risk. I: Court L, Dodet B, eds. Transmissible subacute spongiform encephalopathies: prion diseases. Amsterdam: Elsevier, 1996: 487-502. 327

11. Bradley R. Experimental transmission of bovine spongiform encephalopathy. I: Court L, Dodet B, ed. Transmissible subacute spongiform encephalopathies. Amsterdam: Elsevier, 1996: 51-6. 12. Schoon H-A, Brunckhorst D, Pohlenz J. Spongiforme Enzephalopathie beim Rothalsstrauss (Strutio camelus). Tieriirztl Prax 1991; 19: 263-5. 13. Gibbs CJ, Bolis C. Normal isoform of amyloid protein (PrP) in brains of spawning salmon. Mol Psychiatry 1997; 2: 146-7. 14. Ulvund MJ, Bratberg B, Tranulis MA. Prionsjukdommer hos dyr. Nor Vet Tidsskr 1996; 108: 455-66. 15. Baron T, Belli P, Madec JY, Moutou F, Vitaud C, Savey M. Spongiform encephalopathy in an imported cheetah in France. Vet Rec 1997; 141: 270-1. 16. Gajdusek D. lnfectious amyloids: subacute spongiform encephalopathies as transmissible cerebral amyloidoses. l: Fields BN, Knipe DM, Howley PM, eds. Fields virology. 3rd ed. New York: Raven Press, 1996: 2851-900. 17. Bratberg B, Ueland K, Wells GAH. Feline spongiform encephalopathy in a cat in Norway. Vet Rec 1995; 136: 444. 18. Wyatt JM, Pearson GR, Smerdon T, Gruffydd-Jones TJ, Wells GAH. Spongiform encephalopathy in a cat. Vet Rec 1990; 126: 513. 19. Wood J, Lund L, Done S. The natural occurrence of scrapie in moufflon. VetRec 1992; 130: 25-7. 20. Willoughby K, Kelly DF, Lyon DG, Wells GAH. Spongiform encephalopathy in a captive puma (Felis concolor). Vet Rec 1992; 131: 431-4. 21. Williams ES, Young S. Chronic wasting disease of captive mule deer: a spongiform encephalopathy. J Wildl Dis 1980; 16: 89-98. 22. Williams ES, Young S. Spongiform encephalopathy of Rocky Mountain eik. J Wildl Dis 1982; 18: 465-71. 23. Will RG, lronside JW, Zeidler M, Cousens SN, Estibeiro K, Alperovitch A et al. A new variant of Creutzfeldt-Jakob disease in the UK. Lancet 1996; 347: 921-5. 24. Spraker TR, Miller MW, Williams ES, Getzy DM, Adrian WJ, Schoonveld GG et al. Spongiform encephalopathy in free-ranging mule deer (Odocoileus hemionus), white-tailed de er (Odocoileus virginianus) and Rocky Mountain eik (Cervus elaphus nelson i) in northcentral Colorado. J Wildl Dis 1997; 33: 1-6. 25. Parry HB. Scrapie disease in sheep. Historical, ciinical, epidemiological, pathological and practical aspects of the naturai disease (ed. Oppenheimer DR). London: Academic Press, 1983: 186. 26. Kirkwood JK, Wells GA, Wilesmith JW, Cunningham AA, Jackson SI. Spongiform encephalopathy in an arabian oryx (Oryx leucoryx) and a greater kudu (Tragelaphus strepsiceros). Vet Rec 1990; 127: 418-20. 27. Jeffrey M, Wells GA. Spongiform encephalopathy in a nyala (Tragelaphus angasi). Vet Patho11988; 25: 398-9. 28. Hartsough GR, Burger D. Encephalopathy of mink. I. Epizotological and ciinical observations. J lnfect Dis 1965; 115: 387-92. 29. Bradley R. Animal prion diseases. l: Collinge J, Palmer MS, ed. Prion diseases. Oxford: Oxford University Press, 1997; 89-129. 30. Bons N, Mestre-Frances N, Belli P, Cathala F, Gajducek D, Brown P. Naturai and experimental oral infection of nonhuman primates by bovine spongiform encephalopathy agents. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 4046-51. 31. Bons N, Mestre-Frances N, Charnay Y, Tagliavini F. Spontaneous spongiform encephalopathy in a young adult rhesus monkey. Lancet 1996; 348: 55. 32. Semb-Johansson A. Verdens dyr. Rovdyr. 2 utg. Oslo: Cappelen, 1993: 168. 33. Semb-Johansson A. Verdens dyr. Primater. 3 utg. Oslo: Cappelen, 1993: 158. 34. Semb-Johansson A. Verdens dyr. Hovdyr. 3 utg. Oslo: Cappelen, 1996: 159. 35. Wilson D, Reeder D, eds. Mammal species of the world. 2nd ed. Washington, DC: Smithsonian lnstitution Press, 1993; 1206. 36. Cuille J, Chelle PL. La maladie dite trernbiante du mouton estelle inoculable? C R Acad Sei 1936; 203: 1552-4. 37. Cuille J, Chelle PL. Transmission experimentale de la trernbiante a la chevre. C R Acad Sei 1939; 208: 1058-60. 38. Sigurdarson S. Epidemiology of scrapie in Iceland and experience with control measures. l: Bradley R, Savey M, Marchant B, eds. Sub-acute spongiform encephalopaties. Dordrecht: Kluwer, 1991: 233-42. 39. DetwilerLA. Scrapie. Rev Sci Tech 1992; 11: 491-537. 40. Ministry of Agriculture, Fisheries and Food. MAFF BSE information: http://www. Maff.gov.uk/animalh/bse/bse-science/ scrapielinciden.html (08.02.2000). 41. Hunter N, Cairns D. Scrapie-free merino and poll dorset sheep from Australia and New Zealand have normal frequencies of scrapie-susceptible PrP genotypes. J Gen Virol 1998; 79: 2079-82. 42. Carlsson U, Elvander M, Segall T, Nyberg A. Scrapie hos får i Sverige. Sven Vet Tidn 1986; 38: 597-601. 43. Elvander M, Engvall A, Klingeborn B. Scrapie in sheep in Sweden. Acta Vet Scand 1988; 29: 509-10. 44. Hadlow WJ, Kennedy RC, Race RE. Naturai infection of Suffolk sheep with scrapie virus. J lnfect Dis 1982; 146: 657-64. 45. Pattison IH, Hoare MN, Jebbett JN, Watson WA. Spread of scrapie to sheep and goats by oral dosing with foetal membranes from scrapie-affected sheep. Vet Rec 1972; 90: 465-8. 46. Onodera T, lkeda T, Muramatsu Y, Shinagawa M. Isolation of scrapie agent from the placenta of sheep with naturai scrapie in Japan. Microbiol Imrnuno11993; 37: 311-6. 47. Foster JD, McKelvey WAC, Mylne MJA, Williams A, Hunter N, Hope J et al. Studies on maternal transmission of scrapie in sheep by embryo transfer. Vet Rec 1992; 130: 341-3. 48. Foster m, Hunter N, Williams A, Mylne MJA, McKelvey W AC, Hope J et al. Observations on the transmission of scrapie in experiments using embryo transfer. Vet Rec 1996; 138: 559-62. 49. Foote WC, Clark W, Maciulis A, Call JW, Hourrigan J, Evans RC et al. Prevention of scrapie transmission in sheep, using embryo transfer. Am J Vet Res 1993; 54: 1863-8. 50. Hoinville LJ. A review of the epidemiology of scrapie in sheep. Rev Sei Tech 1996; 15: 827-52. 51. Wisniewski HM, Sigurdarson S, Rubenstein R, Kascsak RJ, Carp RI. Mites as vectors for scrapie. Lancet 1996; 347: 1114. 52. Hourrigan J, Klingsporn A, Clark WW, de Camp M. Epidemiology of scrapie in the United States. l: Prusiner SB, Hadlow WJ, eds. Slow transmissible diseases ofthe nervous system. New York: Academic Press, 1979: 331-56. 53. Dickinson AG. Scrapie in sheep and goats. I: Kimberlin RH, ed. Slow virus infections of animals and man. Amsterdam: North Holland Publ. Co., 1976; 209-41. 54. Cappuchio M, Guarda F, lsaia M, Caracappa S, DiMarco V. NaturaI occurrence of scrapie in goats in Italy. Vet Rec 1998; 143: 452-3. 55. Office international des epizooties. Number of cases of bovine spongiform encephalopathy (BSE) reported in the United Kingdom. http://www.oie.intistatus/a_bse.html (24.01.2000). 56. Ministry of Agriculture, Fisheries and Food. MAFF BSE information. http://www.maff.gov.uk/animalh/bse/bse-statistics/ level-3-ineidence.html (04.02.2000). 57. Ministry of Agriculture, Fisheries and Food. MAFF BSE information. http://www.maff.gov.uk/animalhlbse/bse-statstics/level- 3-tsestat.html (08.02.2000). 58. Fraser H, Pearson GR, McConnell l, Bruce ME, Wyatt JM, Gruffydd-Jones TJ. Transmission of feline spongiform encephalopathy to mice. Vet Rec 1994; 134: 449. 59. Marsh RF, Hadlow WJ. Transmissible mink encephalopathy. Rev Sci Tech 1992; 11: 539-50. 60. Williams ES, Young S. Spongiform encephalopathies m Cervidae. Rev Sei Tech 1992; 11: 551-67. 328

61. Program for monitoring emerging diseases (Pro-MED-mail), International society for infectious diseases. http:// www.promedmail.org. (Letters 1998.07.20, 1999.06.29, 1999.10.15,2000.01.15). 62. Sigurdson CJ, Williams ES, Miller MW, Spraker TR, O'Rourke Kl, Hoover EA. Oral transmission and early lymphoid tropism of chronic wasting disease PrPres in mule deer fawns. I: Symposium on Characterization and Diagnosis of Prion Diseases in Animals and Man. Proceedings, Tiibingen 1999: 61. 63. Bartz J, March R, McKenzie D, Aiken J. The host range of chronic wasting disease is altered on passage in ferrets. Virology 1998; 251: 297-301. 64. Collinge J, Palmer M. Human prion diseases. I: Collinge J, Palmer M, ed. Prion diseases. Oxford University Press, 1997: 18-56. 65. Bruce ME, Will RO, Ironside JW, McConnell I, Drummond D, Suttie A et al. Transmissions to mice indicate that "new variant" cm is caused by the BSE agent. Nature 1997; 389: 498-501. 66. Hill AF, Desbruslais M, Joiner S, Sidle KCL, Oowland I, Collinge J et al. The same prion strain causes vcjd and BSE. Nature 1997; 389: 448-50. 67. Department of Health (UK): Monthly Creutzfeldt-Jakob disease statistics. http://www.doh.gov.uklcjd!feboo.html (07.02.2000). 68. Birchard K. Variant Creutzfeldt Jakob disease found in Ireland. Lancet 1999; 353: 2221. 69. Program for monitoring emerging diseases (Pro-MED-mail), International society for infectious diseases: http://www promedmail.org. (Letter 1999.12.22). 329