1. LEGEMIDLETS NAVN Metronidazole Braun 5 mg/ml infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml inneholder: Metronidazol Elektrolyttinnhold: Natrium Klorid Dihydrogenfosfat (H2PO4 - ) 5,0 mg 135 mmol/l 127 mmol/l 4,2 mmol/l For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Infusjonsvæske, oppløsning Klar, fargeløs eller svakt gul vandig oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av anaerobe infeksjoner. Profylakse ved colon-/rektum-kirurgi. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Behandling av anaerobe infeksjoner: Anbefalt infusjonstid: 5 ml/minutt. Skal vanligvis administreres i 7-10 dager. Administreres enten alene eller sammen med passende antibakterielle midler. Behandlingen tilpasses infeksjonens alvorlighetsgrad, og fortsetter inntil peroral eller rektal dosering kan påbegynnes. Voksne og barn over 12 år: 1500 mg (300 ml) som enkeltdose første behandlingsdag. Deretter 1000 mg (200 ml) daglig som enkeltdose. Alternativt gis 500 mg (100 ml) 3 ganger daglig (8 timers intervall). Barn over 8 uker: 20 mg/kg daglig som enkeltdose eller i doser à 7,5 mg/kg 3 ganger daglig (8 timers intervall). Barn under 8 uker: 15 mg/kg daglig som enkeltdose eller 5-7,5 mg/kg 2 ganger daglig (12 timers intervall). Hos nyfødte barn med gestasjonsalder < 40 uker kan metronidazol akkumuleres i første leveuke. Serumkonsentrasjonen bør om mulig kontrolleres etter noen døgns terapi. Profylakse ved colon-/rektum-kirurgi: Doseringen må avpasses etter pasientens tilstand. Samtidig administrering av andre passende antibakterielle midler kan også være nødvendig. Veiledende doseringsforslag: Voksne og barn over 12 år: Preoperativt: 1500 mg (300 ml) infunderes som enkeltdose en time før
operasjonen. Barn under 12 år: 20 mg/kg infunderes som enkeltdose en time før operasjonen. Nyfødte med gestasjonsalder < 40 uker: 10 mg/kg som enkeltdose en time før operasjonen. Dette preparatet må ikke administreres som trykkinfusjon. 4.3 Kontraindikasjoner Metronidazole Braun er kontraindisert ved kjente tilfeller av hypersensitivitet overfor metronidazol, andre nitroimidazolderivater eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Behandlingens varighet bør vanligvis ikke overstige 10 dager. Det er bare i spesielle tilfeller at behandlingstiden kan utvides. Ved langtidsbehandling og ved behandling med høye doser bør pasienten bli undersøkt for tegn på forgiftning og rutinemessige klinisk-kjemiske analyser og telling av blodceller, spesielt antall leukocytter, bør utføres med regelmessige intervaller. Ved gjentagelse eller forlengelse av behandlingskurene bør en nøye vurdere risiko for mutagenese og mulighetene for langtidseffekter fra metronidazol. Risiko for karsinogen effekt ved langtidsbehandling kan ikke utelukkes. Fertile kvinner, se pkt. 4.6 Graviditet og amming. Høye doser av metronidazol bør bare gis til pasienter med aktive organiske sykdommer i sentralnervesystemet eller i perifere nerver etter nøye vurdering av nytten av behandlingen i forhold til risikoen. Pga. den potensielle neurotoksisitet, kan metronidazol forverre en allerede eksisterende neurologisk sykdom, inkludert krampetilstander. Det er rapportert tilfeller av alvorlig hepatotoksisitet/akutt leversvikt hos pasienter med Cockaynes syndrom etter bruk av preparater som inneholder metronidazol til systemisk bruk. Dette inkluderer fatale tilfeller med hurtig sykdomsdebut etter behandlingsstart. I denne pasientgruppen bør metronidazol derfor kun brukes etter en nøye nytte/risiko-vurdering og bare dersom det ikke finnes andre alternative behandlinger. Leverfunksjonstester må utføres rett før start av behandlingen, under behandlingen og etter behandlingsslutt, helt til leverfunksjonen er innenfor normalområdet, eller har returnert til utgangsverdien. Dersom leverfunksjonstestene viser en tydelig økning under behandling, bør legemidlet seponeres. Pasienter med Cockaynes syndrom bør rådes til å informere legen sin om symptomer på potensiell leverskade så raskt som mulig og slutte å ta metronidazol. Det bør utvises forsiktighet ved behandling av pasienter med hepatisk encefalopati. Ved mistanke om syfilis bør behandling med metronidazol ikke starte før klar diagnose foreligger. Metronidazol kan farge urinen mørkere. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Antikoagulanter Ved samtidig inntak av metronidazol og warfarin, hemmes metabolismen av warfarin og den antikoagulerende effekten øker. Dersom samtidig behandling ikke kan unngås, skal warfarindosen reduseres for å opprettholde ønsket protrombintid innenfor terapeutiske nivåer.
Alkohol Metronidazol har en disulfiram(antabus)-lignende effekt i kombinasjon med etanol. Dette fører til abdominale kramper, kvalme, oppkast, hodepine og flushing. Bruk av alkohol sammen med metronidazol og minst 1 dag etter må derfor frarådes. Disulfiram Administrering av metronidazol kan forårsake akutte psykoser og forvirring hos pasienter som tar disulfiram. Barbiturater Fenobarbital og andre stoffer som induserer hepatiske mikrosomale enzymer kan øke metronidazolmetabolismen, forkorte halveringstiden og redusere plasmanivået av metronidazol. Fenobarbital kan forkorte halveringstiden for metronidazol i plasma til 3 timer. Litium Økt serumkonsentrasjon av litium har blitt observert hos pasienter som ble behandlet med litiumsalter og metronidazol samtidig. Ciklosporin Metronidazol kan gi økt plasmakonsentrasjon av ciklosporin. Fluorouracil Metronidazol inhiberer metabolismen av samtidig administrertfluorouracil, dvs. plasmakonsentrasjonen av fluorouracil øker. Antikonvulsiva Metronidazol inhiberer metabolismen av samtidig administrert fenytoin, dvs. plasmakonsentrasjonen av fenytoin øker. På den annen side reduseres effekten av metronidazol når fenytoin administreres samtidig. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Metronidazol passerer lett over i placenta og finnes i det føtale blod i lignende konsentrasjoner som i morens blod. Teratogene eller embryotoksiske effekter har ikke vært observert hos barn født av mødre som har vært behandlet med metronidazol under svangerskapet. Resultater fra in vitro tester for mutagenese og fra dyreeksperimenter med høy dosering har imidlertid skapt bekymring mhp. legemidlets sikkerhet hos gravide kvinner. Metronidazol er påvist å ha mutagene og karsinogene egenskaper og skal derfor ikke brukes under graviditet. Amming Metronidazol skilles ut i brystmelk i lik konsentrasjon som i plasma, og betydelige mengder går over i det diende barnet. Metronidazol er påvist å ha mutagene og karsinogene egenskaper, og bør derfor ikke brukes under amming. Amming skal uansett opphøre under forlenget behandling eller etter administrering av høye doser. Ved maternal engangsdosering reduseres mengden som overføres til barnet dersom amming utsettes til 12-24 timer etter dosering. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Legemidlet kan påvirke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Høye doser og lang behandlingstid øker risikoen for bivirkninger. Sykdommer i blod og lymfatiske organer Mindre vanlige ( 1/1000, <1/100): Leukopeni som forsvinner ved seponering. Sjeldne ( 1/10 000, <1/1000): Trombocytopeni og nøytropeni. Svært sjeldne (<1/10 000): Agranulocytose. Forandringer i blodbildet er som regel reversible, men fatale tilfeller er rapportert. Psykiatriske lidelser Sjeldne ( 1/10 000, <1/1000): Forvirring og hallusinasjoner. Nevrologiske sykdommer Sjeldne ( 1/10 000, <1/1000): Noen få tilfeller av reversibel perifer sensorisk neuropati har vært rapportert ved langvarig og intensiv behandling (totaldoser over 30 g), med symptomer som parestesi, smerte, pelsaktig følelse, prikkende følelse i ekstremiteter. Krampeanfall, hodepine, svimmelhet, døsighet, ataksi. Gastrointestinale sykdommer Vanlige ( 1/100, <1/10): Moderate og forbigående symptomer som magesmerter, kvalme, brekninger og diaré samt metallsmak og tungebelegg. Sjeldne ( 1/10 000, <1/1000): Enkelte reversible tilfeller av pankreatitt, Anoreksi, oral mukositt. Sykdommer i lever og galleveier Patologiske leverprøver (økt bilirubinkonsentrasjon i plasma) samt cholestatisk hepatitt. Hud- og underhudssykdommer Sjeldne ( 1/10 000, <1/1000): Urtikaria, eksantem, kløe, erythema multiforme. Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Mindre vanlige ( 1/1000, <1/100): Artralgi. Sykdommer i nyre og urinveier Sjeldne ( 1/10 000, <1/1000): Mørkfarging av urin. Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Sjeldne ( 1/10 000, <1/1000): Hypersensitivitetsreaksjoner som feber, angioødem og enkelttilfeller av anafylaktisk sjokk. Kirurgiske og medisinske prosedyrer Sjeldne ( 1/10 000, <1/1000): Ved behandling med metronidazol er det observert falsk negativ syfilisserologi. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell
oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. Field Cod 4.9 Overdosering Ukomplisert forløp er beskrevet etter peroralt inntak av doser opp til 12 g. Symptomer som er beskrevet var oppkast, ataksi og lett desorientering. Det er ingen spesiell behandling eller antidot for massiv overdose med metronidazol. Legemidlet kan fjernes ved hemodialyse, men dette er sjeldent nødvendig. Behandlingen er symptomatisk. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antiinfektiva til systemisk bruk, imidazolderivater, ATC nr.: J01X D01 Metronidazol er et antibakterielt middel i nitroimidazolgruppen og er aktiv mot anaerobe mikroorganismer, både protozoer og bakterier. Virkningsmekanismen innebærer en reduksjon, under anaerobe forhold, av 5-nitrogruppen i molekylet til et aktivt intermediat, sannsynligvis et labilt nitroso- eller hydroksylaminoderivat. Dette hemmer syntesen av DNA og fører til redusert syntese av RNA og proteiner. Legemidlet er aktivt mot protozoen Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia og en rekke andre bakterier, bl. a. Bacteroides. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Distribusjon: I voksne pasienter uten organsvikt, gir intravenøs infusjon av 500 mg metronidazol hver 8. - 12. time en peak-plasmakonsentrasjon på ca. 20-30 mg/liter i de fleste tilfeller, med et gjennomsnittsnivå på ca. 10-15 mg/liter. Når den totale daglige dosen gis som en enkel daglig infusjon, finner man betraktelig høyere peak-konsentrasjoner og noe lavere gjennomsnittsnivåer. Legemidlet distribueres raskt og effektivt i alt vev. Mindre enn 20 % av sirkulerende metronidazol er bundet til plasmaproteiner. Biotransformasjon: Metronidazol metaboliseres hovedsaklig i leveren ved hydroksylering og oksidasjon og konjugeres med glukuronsyre. Hydroksymetronidazol, som er en aktiv metabolitt, dannes. Eliminasjon: Den gjennomsnittlige halveringstiden hos voksne er ca. 8 timer uavhengig av administrert dose. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, er plasmaclearance av metronidazol redusert. Metronidazol og dets metabolitter skilles hovedsaklig ut via urin, kun en liten mengde skilles ut i fæces. Bare 6-18 % av administrert dose gjenfinnes uforandret i urinen. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Metronidazol administrert intravenøst viser lav akutt toksisitet i rotter og mus (LD50-verdier over 1 g/kg kroppsvekt). Intravenøs injeksjon på opptil 300 mg/kg/døgn i rotter i 4 uker ga ingen patologiske funn. Flere studier har vært utført på mus og rotter med oral administrering av doser varierende fra 25 mg/kg/døgn til 600 mg/kg/døgn i opptil ca. 2 år. På doseringsnivåer ved 75 mg/kg og
høyere viste hanndyrene tegn til testikulær hypotrofi og tilfeller av inhibert spermatogenese, mens det i hunndyrene ble funnet et redusert forhold mellom uterus og kroppsvekt. De høyere dosenivåer var generelt forbundet med redusert vekst og økt vekt. Intravenøse doser på 240 mg/kg/døgn i 2 uker forårsaket ødeleggelse av lever hos aper. Doser på 120 mg/kg/døgn eller lavere forårsaket ingen slike forandringer. Karsinogenese: Langtidsstudier av karsinogenese etter oral administrering av høye doser av metronidazol eller andre nitroimidazolpreparater til mus og rotter har vist at disse legemidlene forårsaker benigne og/eller maligne tumorer i forskjellige organer. Metronidazol har ikke vist seg å være karsinogen eller tumordannende hos mennesker. Mutagenisitet: Studier har vist at metronidazol og andre nitroimidazolpreparater er mutagene i bakteriesystemer in vitro, men dette har ikke blitt vist i forsøk med humane celler. Reproduksjonstoksisitet: Det finnes ikke bevis på teratogenese eller embryotoksisitet med metronidazol i reproduksjonsstudier på dyr. Det er observert en gentoksisk effekt med vertikal transmisjon til neste generasjon i spesielle eksperimentmodeller på mus og hamstere. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Natriumklorid Dinatriumfosfatdodekahydrat Sitronsyre monohydrat Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Det er ikke anbefalt å blande Metronidazole Braun med sammensatte oppløsninger for parenteral ernæring. Derimot kan samme intravenøse slange eller administrasjonssett benyttes ved samtidig infusjon av metronidazol og natriumkloridoppløsning og glukoseoppløsning. Andre legemidler skal ikke settes til Metronidazole Braun. Filgrastim (G-CSF) feller ut raskt ved tilstedeværelse av metronidazol. 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Oppbevar plastflasken i ytterkartongen for å beskytte mot lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) Preparatet er pakket i flasker laget av lav-tetthet polyetylen, Ecoflac plus, ferdig til bruk. Pakningsstørrelser:
10 x 100 ml 20 x 100 ml 10 x 200 ml 20 x 200 ml 10 x 300 ml 20 x 300 ml Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Metronidazole Braun kan infunderes samtidig, i samme intravenøse slange eller administreringssett, med isotone væsker, f. eks. natriumklorid 9 mg/ml eller glukose 50 mg/ml. Ubrukt innhold kastes. Ikke anvendt legemiddel samt avfall destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN B. Braun Melsungen AG Carl-Braun-Strasse 1 34212 Melsungen, Tyskland Postadresse: 34209 Melsungen Tyskland Tlf: +49/5661/71-0 Faks: +49/5661/71-4567 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 99-143 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 23.05.2002 Dato for siste fornyelse: 23.05.2007 10. OPPDATERINGSDATO 25.10.2016