1 FARMASØYTISK BLANDING AV IBUPROFEN FOR INJEKSJONER Beskrivelse Oppfinnelsens område [0001] Denne oppfinnelsen omhandler en farmasøytisk blanding for intravenøs bruk bestående av 2-(4-isobutylphenyl)-propionic syre (ibuprofen), trometamol og NaCl. Bakgrunn for oppfinnelsen [0002] 2-(4-Isobutylphenyl)-propionic syre (ibuprofen) er en analgetikum, febernedsettende, anti-betennelse medisin som har den følgende kjemiske formelen: 10 [0003] Ibuprofen er en medisin som har blitt velkjent siden dens oppfinnelse på 1960-tallet, og er på det nåværende tidspunktet markedsført for behandlingen av smerter, betennelser og feber, under et stort utvalg av forskjellige merkenavn i den farmasøytiske formen i tablett form som tas oralt. 1 [0004] Ibuprofen kan være i form av (R) eller (S) enantiomers, og selv om det er (S) enantiomer som er biologisk aktiv, er inneholder de fleste preparatene den racemisk blandingen, siden (R) enantiomer konverteres til den aktive formen (S) in vivo. Fra nå av kan "ibuprofen" bety enten en av de to enantiomers, (R) eller (S), eller racemisk. 20 [000] På tross av dets mange fordeler, er en av de største tilbakeslagene med ibuprofen er dets dårlige oppløselighet i vann. Ibuprofen er en monoprotic sytre med pka= 4.4. Dets oppløselighet er derfor nært relatert til ph, og kan variere fra 78 micrograms/ml ved syret ph til 291 mg/ml alkalisk ph. Som et resultat av dette har utviklingen av visse doser med 2 ibuprofen, spesielt i flytende form for injeksjoner, vært problematisk.
2 [0006] Derfor, for eksempel, beskriver de internasjonale publikasjonene WO 03/03932 A1 og WO 200/06674 A1 flytende farmasøytiske blandinger med ibuprofen som inkluderer amino syrer slik arginine for å bedre oppløsningen av ibuprofen og som har ph verdier under 7.8. Imidlertid har disse blandingene en ulempe for selv om de kan undergå varmebehandling til en viss grad, kan de ikke behandles med en autoklav. Dette fordi de forholdene med trykk sterilisering, slik som 1 minutter ved 121 C vil gjøre at arginine går i oppløsning, noe som genererer uforutsette urenheter. Dette betyr at slike blandinger ikke kan bli utsatt for den førnevnte autoklav prosedyren, som er steriliserings metoden som må brukes som et første valg og er mest anbefalt for enhver injeksjonsbar farmasøytisk blanding. 10 [0007] En injeksjonsbar farmasøytisk blanding med ibuprofen finnes allerede på markedet under merkenavnet Caldolor, med en sammenseting i henhold til formlene beskrevet i de internasjonale publikasjonene sitert ovenfor, og som er indikert for behandlingen av moderat til alvorlig smerte eller for feber. Denne formularen inneholder, per 1 ml av oppløsningen, 1 100 mg av ibuprofen i vann for injeksjon( derfor ved en konsentrasjon på 100 mg/ml med ibuprofen) og 78 mg av arginine, med en arginine:ibuprofen molar ratio på 0.92:1, i glass ampuler som inneholder 400 eller 800 mg med ibuprofen og ved en ph på omtrent 7.4. Denne blandingen er dog svært konsentrert for direkte bruk og krever en videre utblanding med 100 eller 200 milllitre. I tillegg, som allerede nevnt, kan den ikke autoklaves, noe som 20 fordrer en svært kostbar aseptisk produksjon. [0008] Farmasøytiske blandinger for parenteral bruk som inneholder ibuprofen ved en konsentrasjon på 8 mg/ml og trometamol (tris-hydroxymethyl-aminomethane) ved en konsentrasjon på 6.04 mg/ml, med ph som er begrenset til en toleransespredning på 7.8-8.2, 2 er og kjent fra DE 199,12 436 A1 og den etterfølgende internasjonale publikasjonen WO 00/632. Midlertid, dette dokumentet beskriver ikke eller foreslår formuleringer med andre konsentrasjonsverdier enn de gitte komponentene eller med ph verdier utenfor det avgrensede området. I tillegg, det relative høye innholdet av ibuprofen i blandingene fremlagt i dette dokumentet kan kompromittere oppløseligheten til ibuprofen ved ph av denne 30 blandingen og det tilleggs faktum at sterilisering av disse blandingene er utført ved steril filtrering antyder at disse blandingene muligens ikke er passende for sterilisering i en autoklave. Denne manglende evnen har blitt demonstrert gjennom komparative eksperimentelle tester rapportert nedenfor.
3 Oppsummering av oppfinnelsen [0009] Således er problemet som skal løses ved denne oppfinnelsen å gjøre tilgjengelig en injeksjonsbar oppløselig formulering av ibuprofen som vil overkomme ulempene med blandingene fremlagt før i fagkretsen, og spesielt som vil tåle autoklaving med minimalt tap av ibuprofen og minimal produksjon av urenheter og andre parametre av faramasøytisk interesse slik at den holder seg innenfor de akseptable grenseverdiene for legemidler etter autoklav prosessen. Selv om et vist antall formuleringer av ibuprofen er beskrevet i fagfeltet, forblir problemet at ingen av dem kan autoklaves, ettersom formuleringene inkluderer komponenter som løses opp ved autoklaving, noe som fører til uforutsette urenheter, som 10 utelukker deres bruk i injeksjoner. [0010] Løsningen på dette problemet er basert på det faktum at oppfinnerene har funnet at oppløselige blandinger av ibuprofen hvor den aktive bestanddelen har en konsentrasjon på mellom 2 og 6 mg/ml, og foretrukket rundt 4 mg/ml, som består av trometamol ved en 1 konsentrasjon av mellom 1.8 og.8 mg/ml og som har en ph over 7, og foretrukket fra 8.0 til 9.0, overraskende kan autoklaves med et minimalt tap av den aktive bestanddelen og en lav økning av urenheter som forblir innenfor akseptable grenser, så de er spesielt passende for bruk som en injeksjonsbar farmasøytisk formulering. De førnevnte egenskapene av disse formuleringene, så de kan bli autoklavet, med minimalt tap av den aktive bestanddelen og en 20 akseptabel produksjon av urenheter etter autoklaving, har blitt demonstrert i forskjellige type beholdere, slik som beholdere laget av plastikk slik som polypropylene (), eller polyethylene, og i tillegg i glassbeholdere, men dog i varierende grad i hver av dem. [0011] Derfor er første aspekt av denne oppfinnelsen relatert til en farmasøytisk blanding av 2 ibuprofen for injeksjon som består av en oppløselig blanding av ibuprofen og trometamol, hvori konsentrasjonen av ibuprofen er mellom 2 og 6 mg/ml, og foretrukket rundt 4 mg/ml, trometamol er på en konsentrasjon mellom 1.8 og.8 mg/ml, og foretrukket på rundt 3.8 mg/ml, og at ph ved den gitte blandingen er mellom 7.0 og 9.. Disse blandingene er nyttige i behandlingen av smerte, betennelse eller feber. 30 [0012] I et annet aspekt, relaterer denne oppfinnelsen til bruken av den gitte blandingen i produksjonen av et medisinsk produkt for behandlingen av smerte, betennelse eller feber.
4 Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen [0013] Den oppløselige farmasøytiske komposisjonen av denne oppfinnelsen vil derfor inkludere ibuprofen ved en konsentrasjon mellom 2 og 6 mg/ml, og foretrukket på 4 mg/ml, trometamol ved en konsentrasjon på mellom 1.8 og.8 mg/ml, foretrukket rundt 3.8 mg/ml, og de nødvendige NaCl for å gi en passende isotonicity som normalt sett er på rundt 300 mosm/kg, noe som krever en konsentrasjon av NaCl foretrukket på rundt 7.7 mg/ml. Det er antatt at trometamol hjelper med å øke oppløselighets raten av ibuprofen med vann som oppløsningsmiddel og i tillegg hjelper å opprettholde ibuprofen stabiliteten i løsningen. I sammensetningen i denne oppfinnelsen, er trometamol tilført ved en konsentrasjon på mellom 10 1. og.8 mg/ml, og foretrukket rundt 3.8 mg/ml. Oppfinnelsens blandings ph er mellom 7.0 og 12, foretrukket mellom 7.0 og 9., mer foretrukket mellom 7. og 9.0, enda mer foretrukket mellom 8.0 og 9.0, og mest foretrukket rundt 8., avhengig av beholderen de oppbevares i. ph en kan justeres gjennom anerkjente metoder i fagkretsen beregnet for å gjøre en slik justering, dog vil det foretrekkes at dette gjøres med NaOH/HCl inntil den 1 ønskede ph en er nådd. [0014] Gjennom hele denne fremleggelsen vil autoklaving være enhver termisk metode som muliggjør steriliseringen av formuleringen, og spesielt en prosedyre hvor blandingen er utsatt for en temperatur på mellom 110 og 130 C for en tidsperiode på 2 til 190 minutter, og 20 særlig en temperatur på mellom 120 og 12 C for en tidsperiode på 1 til 20 minutter. [001] Dessuten, gjennom hele denne fremleggelsen, vil det forstås at en løsning for injeksjon er sterilisert av varme eller autoklave når, etter å ha gjennomgått en autoklaving prosedyre i henhold til de foregående paragrafene, inneholder den ferdige blandingen 2 minimum 9% av det opprinnelige ibuprofen innholdet som ble lagt i blandingen. Eksperimentelle tester [0016] Ulike eksperimentelle tester av formuleringen og autoklaving av ibuprofen ble utført, i forskjellige oppbevarings materialer: polyethylene (), glass, polyvinyl chloride () og polypropylene (), ved forskjellige ph verdier. I denne forbindelse må det påpekes at, 30 gjennom denne spesifikke fremleggelsen, når det refereres til pakkematerialer skal dette forstås som materiell som er i direkte kontakt med den gitte blandingen. Naturligvis kan beholder som inneholder blandingene i denne oppfinnelsen være laget av flere lag med
forskjellige materiell, slik at lagene som ikke er i kontakt med denne oppfinnelsens blandinger kan ha forskjellig komposisjon enn den som er indikert. [0017] Formlene som ble brukt var som følger: - Ibuprofen base BASF: 4 mg/ml - Trometamol Merck: 3.8 mg/ml - NaCl Esco: 7.7 mg/ml For å forberede blandingen brukt i de følgende eksperimentelle testene, ble hjelpestoffene først tilført vannet ved en temperatur på 0 C. Så ble ibuprofen lagt til under konstant røring, 10 og etter rundt en time med røring var ibuprofen fullstendig oppløst. Tilslutt, ble ph en justert til den ønskede verdien ved hjelp av HC1 1N og/eller NaOH 1N, avhengig av tilfellet. Med denne basis formelen ble prøver forberedt med de følgende ph verdiene: 6., 7.0, 7., 7.8, 8.0, 8.2, 8., 9.0 og 9.. Hver av disse formlene ble pakket i glass beholdere, poser med polypropylene (), poser med og beholdere med lav densitet polyethylene. I 1 autoklavings testene ble glass beholderne, polypropylene poser og poser autoklavet ved 121 C for 1 minutter, som spesifisert i de Europeiske Legemiddel kravene for denne prosessen. Polyethylene beholderne ble autoklavet ved 110 C for 3 timer. Parallelt ble en serie av komperative blandinger forberedt under de samme forholdene som ovenfor men ved å bruke formellen fremsatt i DE 199 12 436 A1, det vil si: 20 - Ibuprofen base BASF: 8 mg/ml - Trometamol Merck: 6.0 mg/ml - NaCl Esco:.4 mg/ml I dette tilfellet, ble blandingen justert til de følgende ph verdiene: 7.8, 8.2 og 9.0, og ble kun testet i en 100 ml kapasitet beholder med forskjellige materialer. 2 [0018] De oppnådde resultatene var som følger: 1) Undersøkelsen av innholdet i av urenheter i test blandingene etter autoklaving:
6 [0019] Bestemmelsen av urenheter ble foretatt av en analyse av HPLC ved å bruke de følgende parametere: Mobile fase: For forberedning av den mobile fasen, 3 ml med ammoniakk ble oppløst i 1920 ml med vann, justering til ph = 2. med fosforholdig syre; så ble 1080 ml med acetonitrile lagt til. Flyt: 2.3 ml/min. Kolonne: C18, 10 mm x 4.6 mm, µm. Påvisning: 214 nm. Volume injisert: 10 µl. Temperatur = 2 C. 10 Varighet = 40 minutter. Testprøve: Direkte injeksjon. Referanseprøve: Standard oppløsning av ibuprofen i mobil fase ved en konsentrasjon på,0.04 mg/ml (1.0% relativ til testprøven). Passende oppløsning: Inneholder 4 µg/ml med urenhet B og 4 mg/ml med ibuprofen. 1 Passende kriteria: Oppløsningen mellom ibuprofen og urenhet B er høyere enn 2. [0020] Resultatene oppnådd for de forskjellige formuleringen i de forskjellige beholderne er 20 vist i de følgende tabellene, hvori urenhetene er indikert ved deres korresponderende retensjon tid (Trr) i HPLC testen og, når den gitte urenheten har blitt identifisert, vil de og vise bokstavene (A, J, N, etc.) som definerer de gitte urenhetene i henhold til det korresponderende analyse sertifikatet i henhold til Europeiske Legemidler: - ph 6.: 2 [0021]
7
8 Uten Autoklaving [0022] Det kan sees i prøvene pakket i beholdere av glass og, at det totale innholdet av urenheter endres, gjennomsnittlig, fra rundt 0.10% før autoklaving til 0.12% etter autoklaving, mens de som ble oppbevart i og beholdere ble endret fra 0.10% til 0.1%, og er i alle tilfeller under referanse verdien på 0.20%. - ph 7.0: [0023] 10
9 Uten Autoklaving
10 [0024] Igjen så vises det tydelig i prøvene som ble pakket i glass og beholdere, at det totale innholdet av urenheter endres, gjennomsnittlig, fra rundt 0.10% før autoklaving til 0.12% etter autoklaving, mens de som ble oppbevart i beholdere av og ble endret fra rundt 0.10% til 0.1%, og i alle tilfeller er under referanse verdien på 0.20%. - ph 7.: [002]
11 Uten Autoklaving [0026] Det er og observert at ved denne ph at i prøvene pakke i glass og beholdere, det totale urenhet innholdet endret fra rundt 0.10% før autoklaving til 0.12% etter autoklaving, mens de som ble oppbevart i beholdere med og så endret det seg fra rundt 0.10% til 0.1%, og i alle tilfellene under referanse verdien på 0.20%. - ph 8.0: [0027]
12 Uten Autoklaving [0028] I dette tilfellet observerte vi en liten økning i de resulterende nivåene av urenheter etter autoklaving, ettersom, i prøvene pakket i glass beholdere og beholdere, så ble det totale innhold av urenheter endret gjennomsnittlig fra rundt 0.10% før autoklaving til 0.11% etter autoklaving, mens de som ble oppbevart i og beholdere så en gjennomsnittlig endring fra rundt 0.10% til 0.12%, og dette er i alle tilfellene under referanse verdien på 0.20%. - ph 8.: [0029]
13
14 Uten Autoklaving [0030] I den foreliggende saken med ph 8., trenden allerede observert ved ph 8.0 ser ut til å vedlikeholdes, nemlig observasjonen av en mindre økning i urenhets nivåene etter autoklaving, siden prøvene pakket i beholdere av glass og, det totale innholdet av urenheter, gjennomsnittlig, gikk fra 0.10% før autoklaving til 0.11% etter autoklaving, mens de som ble oppbevart i og beholdere hadde endringer fra rundt 0.10% til 0.13%, og i alle tilfellene under referanse nivået på 0.20%. - ph 9.0: 10 [0031]
1 Uten Autoklaving [0032] Ved ph 9.0 ser det ut til at den foregående trenden fremdeles vedlikeholdes, siden prøvene oppbevart i glass og beholdere, viste at det totale antall urenheter forble nesten konstant eter autoklaving, mens de som ble oppbevart i og beholdere så en svak økning, gjennomsnittlig fra 0.10% til 0.12%, og er i alle tilfellene under referanse verdien på 0.20%.
16 - ph 9.: [0033]
17 Uten Autoklaving [0034] Igjen ved ph på 9., viser prøvene pakket i glass og nærmest et uendret urenhets innhold etter autoklaving, mens de som er pakket i beholdere av og viser, etter denne prosessen, et mindre økning enn ved de foregående ph verdiene, og endres gjennomsnittelig fra 0.10% til 0.11%. [003] Dermed kan det konkluderes med at etter autoklavings prosessen er økningen av innholdet av urenheter mindre ettersom ph en øker, noe som utvilsomt er en merkbar fordel for formuleringer som er bergnet for bruk i injeksjoner. 10 2) Undersøkelse av ibuprofen innholdet i test formuleringene etter autoklaving: [0036] Uten å ignorere relevansen til andre parametre slik som urenhets innholdet, så er det uten tvil at innholdet av iburofen i en farmasøytisk sammensetning etter autoklaving er et svært viktig parameter. For de nåværende formål er den minimalt akseptable innholdet av ibuprofen etter autoklaving ansett som å være minimum 9% av den initielle ibuprofen 1 innholdet som ble lagt til løsningen. [0037] Etter autoklaving, ble den gjenværende prosenten av ibuprofen i blandingen bestemt ved å evaluere tapet produsert av autoklaving. Fastsettelse av ibuprofen var igjen basert på analyser av HPLC ved bruk av de følgende parameter:
18 Mobil fase: For forberedelse av den mobile fasen, 6 g med trifluoroacetic syre ble oppløst i 600 ml med vann og justert til en ph = 3 med utvannet ammonium hydroxide; så ble 900 ml med acetonitrile lagt til. Flyt: 1 ml/min. Kolonne: C18, 10 mm x 4.6 mm, µm. Påvisning: 24 nm. Volume injeksjoner: 10 µl. Temperatur = 2 C. Varighet = 8 minutter 10 Testprøve: Testprøven av ibuprofen er utvannet til en konsentrasjon på mellom 0.8 og 1.0 mg/ml. Referanse prøve: Standard oppløsning av ibuprofen i en mobil fase ved en konsentrasjon på mellom 0.8 og 1.0 mg/ml. 1 [0038] Resultat er som vist i den følgende tabellen: Ibuprofen innhold % Ibuprofen innhold % Variasjon i på 4 mg/ml (før på 4 mg/ml (etter ibuprofen autoklaving) autoklaving) innholdet (%) 101.8 83.6-17.9% 101.0 8.2-1.6% 100.9 94.0-6.8% 102.6 97.6-3.3% 102.7 92.0-10.4% 101.6 93. -8.0% 100.3 94. -.8% 99.8 96.4-3.4% 102.8 89.8-12.6% 103.2 93.6-9.3% 103.0 97.9 -.0% 101.0 99.4-1.6% 102.0 103.3 +1.3% 103.4 104.1 +0.7% ph Materiell Volum 6. 7.0
19 Ibuprofen innhold % Ibuprofen innhold % Variasjon i på 4 mg/ml (før på 4 mg/ml (etter ibuprofen autoklaving) autoklaving) innholdet (%) 100.7 100.8 +0.0% 102.2 102.2 +0.0% 104.6 97.8-6.% 102.6 99.0-3.% 103.7 104.2 +0.% 103.9 103.9 +0.0% 102.7 101. -1.2% 100.8 101.2 +0.4% 102.3 98.9-3.3% 102.1 103.3 +1.2% 102.1 97.9-4.1% 102.7 99.4-3.2% 103.1 102.7-0.4% 102.2 100.2-2.0% 101.1 99.7-1.4% 99.2 99.6 +0.4% 100.8 9.9-4.9% 100.2 102.4 +2.2% 102.9 104.7 +1.7% 102.3 101.6-0.1% 100.6 103.9 +3.3% 102. 103.4 +0.9% 102. 99.1-3.3% 102.0 100. -1.% 102. 99.1-3.3% 102.1 100.8-1.3% 102.0 102.3 +0.3% ph Materiell Volum 7. 7.8 8.0 8.2 8.
20 Ibuprofen innhold % Ibuprofen innhold % Variasjon i på 4 mg/ml (før på 4 mg/ml (etter ibuprofen autoklaving) autoklaving) innholdet (%) 101.2 103.0 +1.8% 101.9 103.7 +1.8% 102.1 102.3 +0.2% 101.1 101.1 +0.0% 101.1 101.4 +0.3% 100.7 101.6 +0.9% 101.4 101.1-0.3% 103.4 103.4 +0.0% 101.3 103.6 +2.3% 103. 103.9 +0.4% 100.2 103.9 +3.7% 100.1 104.8 +4.7% 101.0 100.4-0.6% 101.7 101.9 +0.2% 101.6 100.8-0.8% 99. 100.1 +0.6% 100.0 100.4 +0.4% 100.0 100.6 +0.6% 99.9 100.7 +0.8% 100.8 101. +0.7% 100.9 99.2-1.70 99.2 101.7 +2.% 99.8 102.6 +2.8% ph Materiell Volum 9.0 9. [0039] Akkurat som med tilfellet av urenheter, observerte vi en tendens for et mindre tap av det aktive grunnstoffet (ibuprofen) som ble oppnådd ved en økt ph, til en varierende grad avhengig av beholderen som er brukt. Ved ph på 6., økte tapet av ibuprofen i alle tilfellene. Men ved ph 7.0 er tapet av ibuprofen allerede minimal i prøvene pakket i glass og, mens
21 det fremdeles er merkbart i og spesielt. Ved ph 7. er tapet av ibuprofen nå kun vesentlig i, og for ph høyere enn eller lik 8.0 var tapet ikke vesentlig i noen beholder.. [0040] På sin side, de eksperimentelle testene som ble utført på blandingene i henhold til DE dokumentet produsert de følgende resultatene: ph Materiell Volum Ibuprofen innhold % Ibuprofen innhold % Variasjon i på 4 mg/ml (før på 4 mg/ml (etter ibuprofen autoklaving) autoklaving) innhold (%) 90. 72.0-20.4% 96.6 7.7-21.6% Vidrio 96.3 88.2-8.4% 9.4 91.7-3.9% 93.9 78.4-16.% 100ml 9.3 81.7-14.3% Vidrio 94.2 89.1 -.4% 94.7 92.2-2.6% 94.8 8.3-10.0% 99.1 94.2-4.9% Vidrio 98.4 94.4-4.1% 98.6 94.7-3.9% 99.3 88.2-11.2% 99.6 91.0-8.6% Vidrio 99.9 81.1-18.8% 99.8 94.4 -.4% 7.0 7.8 8.2 9.0 [0041] Slik som kan observeres, i blandingene forberedet i henhold til DE dokumentet ble en inkomplett ibuprofen oppløsning ofte observert allerede før autoklaving, med den initiale ibuprofen oppløsningen under den påkrevde 9% minimum verdien, og i et tilfelle bare så 10 vidt nådde 90%. Disse resultatene ble forverret etter autoklaving ettersom, etterfølgende denne varmebehandlingen, ingen av prøvene viste det påkrevde minimum ibuprofen innholdet på 9% og i mange tilfeller var det et tap på mer enn %. Konklusjonen er at blandingene som har et ibuprofen innhold på omtrent 8 mg/ml og et trometamol innhold på
22 rundt 6.0 mg/ml ikke er passende for autoklaving og blandinger forberedt slik kan miste, ved autoklaving opp mot 28% av den initiale ibuprofen som ble lagt til, avhengig av ph som ble vurdert. 3) Undersøkelse av endringer i ph på test blandinger etter autoklaving: [0042] ph av test blandingene ble målt etter pakking, enten uten autoklaving eller etter autoklaving, for å evaluere endringen i dette parameteret forårsaket av denne gitt prosessen. Resultatene var som følger: ph Materiell Volum Før autoklaving Etter autoklaving 7.44 7.80 7.43 7.7 7.47 7.8 7.44 7.8 6.93 6.90 6.83 6.92 6.66 7.0 6.64 7.42 7.91 8.03 7.89 8.01 7.88 7.86 7.87 7.89 7.41 7.40 7.30 7.39 7.2 7.8 7.26 7.4 8.37 8.39 8.3 8.40 8.34 8.34 8.38 8.34 7.8 7.84 6. 7.0 7.
23 ph Materiell Volum Før autoklaving Etter autoklaving 7.86 7.86 7.72 7.91 7.7 7.89 8.74 8.72 8.73 8.72 8.71 8.73 8.71 8.74 8.31 8.28 8.31 8.32 8.22 8.29 8.21 8.28 9.12 9.1 9.11 9.16 9.11 9.16 9.06 9.11 8.70 8.77 8.73 8.79 8.87 8.7 8.82 8.6 9.42 9.38 9.44 9.38 9.46 9.44 9.47 9.42 9.23 9.14 9.21 9.24 9.18 8.9 9.16 8.97 9.83 9.72 8 8. 9.0 9.
24 ph Materiell Volum Før autoklaving Etter autoklaving 9.80 9.70 9.76 9.64 9.77 9.67 9.62 9.64 9.67 9.6 9.40 9.27 9.37 9.29 [0043] Ved å sammenligne blandingene etter pakking uten autoklaving og autoklavet, så er det tydelig, igjen, en liten forskjell avhengig av beholderen som er brukt: Generelt sett, ved ph=6. observerte vi en signifikant økning i ph etter autoklaving, noe som er en klar indikasjon på degradering av noen av komponentene av blandingen, noe som fører til en avledning av en alkaline karakter. Men, denne økningen i ph er svært tydelig i prøver lagret i, er mindre tydelig i prøver lagret i og, og er nesten ikke observert i prøver lagret på glass. I tillegg, etter at den initiale ph i blandingene testet økes, vil denne økningen i ph etter autoklaving gradvis senkes, slik at det er knapt observert i det hele tatt ved visse ph 10 verdier avhengig av beholderen som brukes: Blandingene hvori prøve i de forskjellige beholderne har en knapt observerbar økning i ph er: 1 for glass, begynnende fra ph = 6. for, begynnende fra ph = 7.0, and for, begynnende fra ph= 7., mens for er den gitte økningen, selv om den er redusert til verdier innenfor 0.1 enheter av ph til ph verdier på rundt 9., kan aldri bli ansett for å være knapt observerbart. 4) Undersøkelsen av sub-visible partikler: [0044] Sub-visible partikler i blandinger ble og målt før og etter autoklaving. Denne 20 undersøkelsen ble utført gjennom en direkte måling av dette parameteret i den sub-visible partikel telleren. Spesifikasjonen i henhold til Europeiske Legemidler er som følger: For :
2 6000 part./beholder 10µm 600 part./beholder 2µm For : 2 part./ml 10µm 3 part./ml 2µm [004] Resultatene som ble oppnådd i de testede blandingene var som følger: ph Materiell Volum 6 part./pose 10µm 1122 part./pose 10µm 100 part./pose 2µm 67 part./pose 2µm 4 part./ml 10µm 16 part./ml 10µm 0 part./ml 2µm 1 part./ml 2µm 489 part./pose> 10µm 300 part./pose 10µm 89 part./pose 2µm 33 part./pose 2µm 4 part./ml 10µm 2 part./ml 10µm 1 part./ml 2µm 0 part./ml 2µm 889 part./beholder 10µm 411 part./beholder 10µm 167 part./beholder 2µm 67 part./beholder 2µm 4 part. /ml 10µm 8 part./ml 10µm 1 part. /ml 2µm 1 part./ml 2µm 244 part./beholder 10µm 2967 part./beholder 10µm 67 part./beholder 2µm 89 part./beholder 2µm 11 part./ml 10µm 12 part./ml 10µm 1 part./ml 2µm 1 part./ml 2µm 33 part./pose 10µm 411 part./pose 10µm 16 part./pose 2µm 67 part./pose 2µm 6 part./ml 10µm part./ml 10µm 0 part./ml 2µm 2 part./ml 2µm 389 part./pose 10µm 667 part./pose 10µm 78 part./pose 2µm 33 part./pose 2µm 6. 7
26 ph Materiell Volum 2 part./ml 10µm part./ml 10µm 1 part./ml 2µm 1 part./ml 2µm 467 part./beholder 10µm 922 part./beholder 10µm 78 part./beholder 2µm 89 part./beholder 2µm 9 part./ml 10µm 4 part./ml 10µm 1 part./ml 0 part./ml 2µm 1322 part./beholder 10µm 4733 part./beholder 10µm 100 part./beholder 2µm 00 part./beholder 2µm 1 part./ml 10µm 1 part./ml 10µm 1 part./ml 2µm 2 part./ml 2µm 22 part./bag 10µm 3189 part./bag 10µm 67 part./bag 2µm 322 part./bag 2µm 7 part./ml 10µm 10 part./ml 10µm 1 part./ml 2µm 0 part./ml 2µm 46 part./pose 10µm 933 part./pose 10µm 44 part./pose 2µm 6 part./pose 2µm 3 part./ml 10µm 4 part./ml 10µm 0 part./ml 2µm 0 part./ml 2µm 911 part./beholder 10µm 16 part./beholder 10µm 133 part./beholder 2µm 11 part./beholder 2µm 6 part./ml 10µm 3 part./ml 10µm 1 part./ml 2µm 0 part./ml 2µm 2033 part./beholder 10µm 1022 part./beholder 10µm 122 part./beholder 2µm 6 part./beholder 2µm 23 part. /ml 10µm 22 part./ml 10µm 1 part./ml 2µm 2 part./ml 2µm 00 part./pose 10µm 44 part./pose 10µm 89 part./pose 2µm 44 part./pose 2µm 7. 8
27 ph Materiell Volum 3 part./ml 10µm 13 part./ml 10µm 0 part./ml 2µm 1 part./ml 2µm 400 part./pose 10µm 222 part./pose 10µm 44 part./pose 2µm 33 part./pose 2µm 6 part./ml 10µm 2 part./ml 10µm 0 part./ml 2µm 0 part./ml 2µm 2367 part./beholder 10µm 444 part./beholder 10µm 111 part./beholder 2µm 22 part./beholder 2µm 6 part. /ml 10µm 2 part./ml 10µm 1 part. /ml 2µm 0 part./ml 2µm 667 part./beholder 10µm 2300 part./beholder 10 µm 6 part./beholder 2µm 22 part./beholder 2µm 13 part./ml 10µm 12 part./ml 10µm 2 part./ml 2µm 1 part./ml 2µm 444 part./pose 10µm 978 part./pose 10µm 33 part./pose 2µm 44 part./pose 2µm part./ml 10µm 7 part. /ml 10µm 1 part./ml 2µm 1 part. /ml 2µm 222 part./pose 10µm 467 part./pose 10µm 67 part./pose 2µm 44 part./pose 2µm 2 part./ml 10µm 4 part./ml 10µm 0 part./ml 2µm 0 part./ml 2µm 978 part./beholder 10µm 267 part./beholder 10µm 111 part./beholder 2µm 44 part./beholder 2µm 6 part./ml 10µm 2 part./ml 10µm 0 part./ml 2µm 0 part./ml 2µm 722 part./beholder 10µm 166 part./beholder 10µm 100 part./beholder 2µm 167 part./beholder 2µm 8.
28 ph Materiell Volum 4 part./ml 10µm 9 part./ml 10µm 1 part./ml 2µm 1 part./ml 2µm 344 part./pose 10µm 2689 part./pose 10µm 89 part./pose 2µm 100 part./pose 2µm 4 part. /ml 10µm 37 part./ml 10µm 0 part./ml 2µm 1 part./ml 2µm 667 part./pose 10µm 1200 part./pose 10µm 89 part./pose 2µm 6 part./pose 2µm 3 part./ml 10µm 16 part./ml 10µm 0 part./ml 2µm 2 part./ml 2µm 800 part./beholder 10µm 278 part./beholder 10µm 67 part./beholder 2µm 44 part./beholder 2µm 3 part./ml 10µm 2 part./ml 10µm 0 part./ml 2µm 0 part./ml 2µm 1978 part./beholder 10µm 2722 part./beholder 10µm 211 part./beholder 2µm 4 part./beholder 2µm 8 part./ml 10µm 14 part./ml 10µm 1 part./ml 2µm 2 part./ml 2µm 611 part./pose 10µm 2876 part./pose 10µm 133 part./pose 2µm 446 part. /pose 2µm(*1) 16 part./ml 10µm 721 part./ml 10µm 2 part./ml 2µm 119 part./ml 2µm(*1) 789 part./pose 10µm 3878 part./pose 10µm 100 part./pose 2µm 878 part./pose 2µm(*1) 3 part./ml 10µm 18 part./ml 10µm 0 part./ml 2µm 3 part. /ml 2µm(*1) 989 part./beholder 10µm 389 part./beholder 10µm 44 part./beholder 2µm 0 part./beholder 2µm 9 9.
29 ph Materiell Volum 6 part./ml 10µm 2 part./ml 10µm 1 part./ml 2µm 0 part./ml 2µm 1189 part./beholder 10µm 1911 part./beholder 10µm 144 part./beholder 2µm 111 part./beholder 2µm 10 part./ml 10µm 14 part./ml 10µm 1 part../ml 2µm 2 part./ml 2µm (*1) Et stort anntall partikler og filaments, synlig i blandingen. [0046] Det kan sees i denne tabellen at når blandingene er pakket i glassbeholdere, så er i alle tilfeller nivået med sub-visible partikler innenfor spesifikasjonene og med en lett tendens til å vise et lavere nivå av de gitte partiklene ved en økning i ph i blandingen, spesielt i tilfellene hvor blandingene er autoklavet, selv om det er uansett konkludert at for glass er det akseptable ph området for blandingen bestående av alle ph verdiene testet, slik som 6. til 9.. 10 [0047] Likevel, i tilfellet med blandingene pakket i, i og i, høye ph nivåer (ph=9.) forårsaker et økt antall av sub-visible partikler i tilfeller med autoklave blandinger, spesielt når det kommer til og i noe mindre grad til og. Derfor, når det kommer til disse materialene, det aksepterte ph området for blandingen utgjør fra 6. til 9.0. 1 [0048] Derfor kan det konkluderes at selv om blandingene av ibuprofen for injeksjoner i henhold til oppfinnelsen kan brukes, generelt sett, mellom ph på 7.0 og 9., med den mest foretrukne utførelsen av oppfinnelsen vil bli, for eksempel, den følgende: Når blandingen er i glass beholdere: blandingens ph vil være i området mellom 7.0 og 9., mer foretrukket mellom 8.0 og 9.0 og mest foretrukket rundt 8.; 20 Når blandingen er i beholdere: blandingens ph ligger mellom 7.0 og 9.0, mer foretrukket mellom 8.0 og 9.0 og mest foretrukket rundt 8.; Når blandingen er i beholdere: blandingens ph ligger mellom 7. og 9.0; mer foretrukket mellom 8.0 og 9.0, og mest foretrukket rundt 8.; 2 Når blandingen er i beholdere: blandingens ph ligger mellom 8.0 og 9.0, og mer foretrukket rundt 8..
30 [0049] Disse formuleringene klarer å vedlikeholde konsentrasjons nivået av det aktive grunnstoffet etter autoklaving, med en akseptabel variasjon av andre viktige blandings parameter, slik som økningen av antall urenheter, endringer i ph eller en økning av sub visible partikler når oppfinnelsens blandinger gjennomgår autoklaving.
31 Påstander 1. Farmasøytisk blanding av ibuprofen for injeksjons bestående av en oppløselig blanding av ibuprofen og trometamol, hvori konsentrasjonen av ibuprofen er på mellom 2 og 6 mg/ml, konsentrasjonen av trometamol er mellom 1.8 og.8 mg/ml, og ph er mellom 7.0 og 9.. 2. Farmasøytisk blanding av ibuprofen for injeksjons i henhold til påstand 1, hvori konsentrasjonen av ibuprofen er rundt 4 mg/ml. 10 3. Farmasøytisk blanding i henhold til påstand 1 eller 2, hvori konsentrasjonen av trometamol er rundt 3.8 mg/ml. 4. Farmasøytisk blanding henhold til enhver av de foregående påstand 1 til 3 som kan steriliseres av varme ved autoklaving ved en temperatur på mellom 110 C og 130 C for en tidsperiode på 2 til 190 minutter. 1. Farmasøytisk blanding i henhold til påstand 4, hvori blandingen kan steriliseres ved varme ved autoklaving ved en temperatur på 121 C for 1 minutter. 20 6. Farmasøytisk blanding av ibuprofen for injeksjon i henhold til alle av de foregående påstander 1 til hvori, når blandingen er lagret i glassbeholdere, ph nivået er mellom 7.0 og 9.. 7. Farmasøytisk blanding av ibuprofen for injeksjon i henhold til enhver av de foregående påstander 1 til, hvori, når blandingen er lagret i polyethylene beholdere, 2 ph en er mellom 7.0 og 9.0. 8. Farmasøytisk blanding av ibuprofen for injeksjons i henhold til enhver av de foregående påstand 1 til heri, hvor blandingene er lagret i polypropylene beholdere, 30 ph nivået er mellom 7. og 9.0.
32 9. Farmasøytisk blanding av ibuprofen for injeksjon i henhold til enhver av de foregående påstander 1 til, hvori blandingen er oppbevart i beholdere, ph er mellom 8.0 og 9.0. 10. Farmasøytisk blanding i henhold til enhver av de foregående kraven, hvori ph verdien er på rundt 8.. 10 11. Farmasøytisk blanding i henhold til enhver av de foregående påstander, videre inneholder salt i en nødvendig mengde for å gi blandingen en osmolality på rundt 300 mosm/kg. 12. Farmasøytisk blanding i henhold til påstand 11, hvori saltet er NaCl ved en konsentrasjon på rundt 7.7 mg/ml. 1 13. Farmasøytisk blanding i henhold til påstand 1 til 12 for bruk i behandlingen av smerte, betennelse eller feber. 14. Blandingen i henhold til påstand 13, som er oppbevart i beholdere på eller 200 ml. 20 1. Bruk av en farmasøytisk blanding i henhold til enhver av påstander 1 til 12 i produksjonen av et medikament for behandlingen av smerte, betennelse eller feber.