PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Flumazenil Actavis 0,1 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver ml inneholder 0,1 mg flumazenil. 1 ampulle med 5 ml inneholder 0,5 mg flumazenil. 1 ampulle med 10 ml inneholder 1 mg flumazenil. Hjelpestoff med kjent effekt: en ml løsning inneholder 3,8 mg natrium. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se punkt 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning En klar, fargeløs oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Flumazenil er indisert for fullstendig eller delvis reversering av de sentrale sedative effektene av benzodiazepiner. Det kan derfor brukes i anestesien og ved intensivbehandling i følgende situasjoner: Ved anestesi: - Terminering av hypnosedative effekter ved generell anestesi som er indusert av og/eller opprettholdt med benzodiazepiner hos innlagte pasienter. - Reversering av benzodiazepinsedasjon i kortvarige diagnostiske og terapeutiske prosedyrer hos polikliniske pasienter og innlagte pasienter. - For reversering av bevisst sedasjon ("conscious sedation ) hos barn > 1 år, forårsaket av benzodiazepiner. Ved intensivbehandling: - For spesifikk reversering av de sentrale effektene av benzodiazepiner, for å gjenopprette spontan respirasjon. - For diagnostisering og behandling av forgiftninger eller overdoser som kun er forårsaket av eller hovedsaklig forårsaket av benzodiazepiner. 4.2 Dosering og administreringsmåte Flumazenil må administreres intravenøst av en anestesilege eller en lege med erfaring innen anestesi. Flumazenil kan enten gis ufortynnet eller fortynnet. For instruksjoner vedrørende fortynning av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6. Det kan brukes sammen med andre gjenopplivningstiltak. Voksne
Anestesi Initialdosen er 0,2 mg, som administreres i.v. i løpet av 15 sekunder. Hvis den ønskede bevissthetsgraden ikke er nådd innen 60 sekunder, kan det administreres en andre dose på 0,1 mg. Dette kan gjentas med 60 sekunders mellomrom ved behov, opp til en total dose på 1,0 mg. Den vanlige dosen er 0,3 til 0,6 mg, men kan avvike avhengig av pasientens tilstand og det benzodiazepinet som er brukt. Intensivbehandling Den anbefalte initialdosen av flumazenil er 0,3 mg i.v. Hvis det ønskede bevissthetsnivået ikke er nådd innen 60 sekunder, kan det administreres en ny dose på 0,1 mg. Ved behov kan denne gjentas med 60 sekunders mellomrom, opp til en total dose på 2 mg. Hvis pasienten blir døsig igjen, kan det administreres en andre bolusinjeksjon av flumazenil. En i.v. infusjon på 0,1 0,4 mg per time har også vist seg å være nyttig. Doseringen og infusjonshastigheten bør tilpasses individuelt for at pasienten skal nå det ønskede sedasjonsnivået. Hvis det ikke er oppnådd en tydelig effekt på bevissthetsnivå og respirasjon etter gjentatte doser, må det antas at intoksikasjonen ikke er forårsaket av benzodiazepiner. Hver 6. time må infusjonen avbrytes for å kontrollere om resedasjon finner sted. Hos pasienter på intensivavdelingen som blir behandlet med høye doser benzodiazepiner over lang tid, bør individuelt titrerte flumazenilinjeksjoner administreres langsomt for ikke å føre til abstinenssymptomer (se pkt. 4.4). Eldre Det mangler data for bruk av flumazenil hos eldre, men man må tenke på at denne delen av befolkningen generelt er mer sensitiv overfor effektene av legemidler og bør derfor behandles med forsiktighet. Pediatrisk populasjon Barn over 1 år For reversering av bevisst sedasjon ("conscious sedation ) hos barn > 1 år, forårsaket av benzodiazepiner, anbefales en initialdose på 10 mikrogram/kg (opp til 200 mikrogram), administrert intravenøst i løpet av 15 sekunder. Hvis det ønskede bevissthetsnivået ikke er nådd etter å ha ventet i ytterligere 45 sekunder, kan det administreres en ytterligere injeksjon på 10 mikrogram/kg (inntil 200 mikrogram), som kan gjentas med 60 sekunders mellomrom ved behov (maksimalt 4 ganger) inntil en maksimal total dose på 50 mikrogram/kg eller 1 mg, avhengig av hvilken som er lavest. Dosen bør tilpasses individuelt i samsvar med pasientens respons. Det finnes ingen tilgjengelige data om sikkerheten og effekten av gjentatt administrering av flumazenil til barn til resedasjon. Barn som tidligere har vært sedert med midazolam, bør overvåkes i minst 2 timer etter at flumazenil er gitt på grunn av fare for resedasjon og respirasjonsdepresjon. I tilfelle bruk av andre sederende benzodiazepiner bør overvåkningstiden tilpasses i henhold til forventet varighet av effekten til det aktuelle benzodiazepinet. Barn under 1 år Det mangler data for bruk av flumazenil hos barn under 1 år. Derfor bør flumazenil bare brukes hos barn under 1 år hvis de potensielle fordelene er større enn eventuell risiko for pasienten. Pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon Flumazenil elimineres først og fremst via leveren og derfor anbefales forsiktig titrering av dosen hos pasienter med svekket leverfunksjon. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er det ikke nødvendig med justering av dosen.
4.3 Kontraindikasjoner Flumazenil er kontraindisert hos pasienter: - med hypersensitivitet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. - som har fått benzodiazepiner til behandling av en potensielt livstruende tilstand (f.eks. økt intrakranialt trykk eller status epilepticus).ved blandingsintoksikasjoner med benzodiazepiner og trisykliske og/eller tetrasykliske antidepressiva kan toksiteten til antidepressivene bli maskert av benzodiazepinenes beskyttende effekter. - Flumazenil bør ikke brukes for å reversere virkningen av benzodiazepiner hvis det fins autonome (antikolinergiske), nevrologiske (motoriske avvik) eller kardiovaskulære symptomer som følge av alvorlig intoksikasjon med trisykliske/tetrasykliske antidepressiva. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler - Elimineringen kan være langsommere hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. - Den antagonistiske effekten av flumazenil er spesifikk overfor benzodiazepiner; derfor er det ikke forventet noen effekt hvis en annen substans er årsaken til at pasienten ikke våkner. Hvis flumazenil brukes til anestesi mot slutten av operasjonen, må virkningen av de perifere muskelavslappende midlene ha forsvunnet først. Siden flumazenil generelt har en kortere virkningstid enn benzodiazepinene, og sedasjonen derfor kan tilta igjen, bør pasientens kliniske tilstand observeres, fortrinnsvis på intensivavdelingen, inntil virkningen av flumazenil er eliminert. - Hos risikopasienter må fordelene ved en benzodiazepin-indusert sedasjon veies opp mot risikoen ved en hurtig tilbakekomst til bevissthet. Hos pasienter (f.eks. med hjerteproblemer), kan opprettholdelse av en viss grad av sedasjon i den tidlige postoperative perioden være å foretrekke framfor full bevissthet. - Hurtig injisering av flumazenil bør unngås. Hos pasienter som har avsluttet høye doser og/eller langvarig eksponering av benzodiazepiner når som helst i ukene før administrering av flumazenil, har hurtig injisering av doser på 1 mg eller mer ført til abstinenssymptomer, inkludert palpitasjoner, agitasjon, angst, emosjonell labilitet, mild forvirring og sensoriske forstyrrelser. - Hos pasienter som er engstelige i den preoperative fasen eller pasienter som lider av kjent kronisk eller forbigående angst, må doseringen av flumazenil justeres forsiktig. - Etter større operasjoner må man imidlertid vurdere de postoperative smertene, og det kan være å foretrekke å holde pasienten lettere sedert. Hos pasienter som har fått kronisk behandling med høye doser benzodiazepiner, må fordelene ved bruk av flumazenil veies nøye opp mot risikoen for abstinenssymptomer; skulle det, til tross for forsiktig dosering, likevel forekomme abstinenssymptomer, bør man ved behov vurdere behandling med lave doser benzodiazepiner, som titreres intravenøst etter pasientens respons. - Det anbefales ikke å bruke antagonisten på pasienter med epilepsi som er behandlet med benzodiazepiner over lengre tid. Selv om flumazenil har en liten iboende antikonvulsiv effekt, kan et plutselig opphør av den beskyttende effekten av en benzodiazepin-agonist fremkalle kramper hos epileptiske pasienter. - Hos pasienter med alvorlig hjerneskade (og/eller ustabilt intrakranialt trykk) som blir behandlet med flumazenil for å antagonisere virkningen av benzodiazepiner, kan det intrakraniale trykket øke. - Det må utvises spesiell forsiktighet ved bruk av flumazenil ved blandingsintoksikasjoner. Særlig ved intoksikasjoner med benzodiazepiner og sykliske antidepressiva kan visse toksiske effekter, som for eksempel kramper og hjertearytmier, som er forårsaket av disse antidepressive midlene, men som ikke forekommer så ofte ved samtidig administrering av benzodiazepiner, forverres ved administrering av flumazenil. - Pasienter som har fått flumazenil for reversering av effekter av benzodiazepiner, bør overvåkes med tanke på resedasjon og respirasjonsdepresjon eller andre resteffekter av benzodiazepiner i en tilstrekkelig periode i henhold til dosering og forventet varighet av effekten til det aktuelle
benzodiazepinet. Siden pasienter med underliggende leversvikt kan oppleve forsinkede effekter som er beskrevet ovenfor, kan en lengre observasjonsperiode være nødvendig. - Flumazenil anbefales ikke til behandling av benzodiazepinavhengighet eller til behandling av langvarige benzodiazepin-abstinenssyndromer. - Det er rapportert om panikkanfall ved bruk av flumazenil hos pasienter med panikklidelser i sin anamnese. - På grunn av forhøyet frekvens av benzodiazepintoleranse og -avhengighet hos pasienter som er avhengig av alkohol eller andre stoffer, må forsiktighet utvises ved bruk av flumazenil i denne populasjonen. - Dette legemiddelet inneholder omtrent 3,8 mg natrium per ml flumazenil injeksjonsvæske. Man må ta hensyn til dette hos pasienter som er på kontrollert saltfattig diett. Pediatrisk popoulasjon Anbefales ikke brukt hos barn i forbindelse med andre indikasjoner enn reversering av bevisst sedasjon ("conscious sedation") da ingen kontrollerte studier er tilgjengelige. Det samme gjelder for barn under 1 år. - Inntil tilstrekkelige data er tilgjengelige, skal flumazenil kun gis til barn under 1 år hvis risikoen for pasienten (særlig i tilfelle en utilsiktet overdose) er blitt veid opp mot fordelene ved behandlingen. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Flumazenil antagoniserer de sentrale effektene av benzodiazepiner ved kompetitiv interaksjon på reseptoren. Effektene av ikke-benzodiazepinagonister som virker via benzodiazepinreseptoren, for eksempel zopiklon, triazolopyridazin og andre, blokkeres også av flumazenil. Flumazenil blokkerer imidlertid ikke virkningen av legemidler som ikke virker via denne ruten. Interaksjon med andre sentralt virkende substanser har ikke vært observert. Farmakokinetikken til benzodiazepiner påvirkes ikke av antagonisten flumazenil. Særlig varsomhet er nødvendig hvis flumazenil brukes i tilfeller med utilsiktet overdosering, siden de toksiske effektene av andre psykotrope legemidler (særlig trisykliske antidepressiva) som inntas samtidig, kan øke når virkningen av benzodiazepin avtar. Det er ikke observert endringer i flumazenils farmakokinetiske egenskaper i kombinasjon. Når flumazenil ble administrert samtidig med benzodiazepinene midazolam, flunitrazepam og lormetazepam, var de farmakokinetiske parametrene til flumazenil upåvirket. Det er ingen farmakokinetisk interaksjon mellom etanol og Flumazenil. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det finnes ikke tilstrekkelige data om bruk under graviditet hos mennesker for å vurdere mulige skadelige virkninger og effekten på fosteret. Derfor skal det utvises forsiktighet. Per i dag er det ingen beviser på skadelige effekter i dyreforsøk. Effekten på fosteret er ikke undersøkt i dyreforsøk. Amning Det er ikke kjent om flumazenil går over i morsmelken. I nødsituasjoner er imidlertid parenteral administrering av flumazenil til en pasient som ammer, ikke kontraindisert. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Selv om pasienter er våkne og bevisste etter administrering av Flumazenil, skal de rådes til ikke å betjene farlige maskiner eller kjøre bil i løpet av de første 24 timene, da effekten av det tidligere administrerte benzodiazepinet kan vende tilbake. 4.8 Bivirkninger
Bivirkningene som er oppført under, er blitt rapportert. Bivirkningene går vanligvis hurtig tilbake uten behov for spesifikk behandling. Frekvensgrupperingene er definert etter følgende mønster: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) og sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne ( 1/10 000) ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelig data). Forstyrrelser i immunsystemet Psykiatriske lidelser Mindre vanlige Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Hjertesykdommer Mindre vanlige Karsykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Uvanlige Gastrointestinale sykdommer Hud- og underhudssykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Hypersensitivitetsreaksjoner, inkludert anafylaksi, kan oppstå. Engstelse*, frykt* Abstinenssymptomer (f.eks. agitasjon, angst, emosjonell labilitet, forvirring, sensoriske forstyrrelser) etter hurtig injeksjon av doser høyere enn 1 mg hos pasienter som har avsluttet høye doser og/eller langvarig eksponering av benzodiazepiner når som helst i ukene før administrering av flumazenil (se pkt. 4.4), panikkangst (hos pasienter med panikkreaksjoner i anamnesen), unormal gråting, agitasjon, aggressive reaksjoner (bivirkningsprofilen hos barn er generelt den samme som hos voksne. Ved bruk av flumazenil til reversering av bevisst sedasjon, er det rapportert om unormal gråting, agitasjon og aggressive reaksjoner). Vertigo, hodepine, agitasjon*, tremor. Anfall: særlig hos pasienter med kjent epilepsi eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, særlig etter langvarig behandling med benzodiazepiner eller i tilfeller med blandingsmisbruk. Diplopi, skjeling, økt tåreproduksjon. Palpitasjoner*, takykardi eller bradykardi, ekstrasystoler. Hypotensjon, ortostatisk hypotensjon. Forbigående høyt blodtrykk (ved oppvåkning). Dyspné, hoste, tett nese. Kvalme, oppkast ved postoperativ bruk, særlig hvis det også er brukt opiater Svetting. Rødme. Trøtthet, smerter på injeksjonsstedet. Skjelving * *: etter hurtig injeksjon, som vanligvis ikke krever behandling. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å
melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. 4.9 Overdosering I tilfeller med blandingsintoksikasjoner, særlig med sykliske antidepressiva, kan visse toksiske effekter (som kramper og hjertearytmier) oppstå når benzodiazepineffektene av flumazenil reverseres. Det er svært begrenset med erfaring fra akutt overdosering av flumazenil hos mennesker. Det finnes ikke noe spesifikt antidot ved overdosering med flumazenil. Behandlingen skal bestå av generelt støttende tiltak, inkludert overvåking av vitale tegn og observasjon av pasientens kliniske status. Selv ved doseringer på 100 mg i.v. ble det ikke observert symptomer på overdosering. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antidoter ATC-kode: V03A B25 Flumazenil, et imidazobenzodiazepin, er en benzodiazepinantagonist som ved hjelp av kompetitiv interaksjon blokkerer effekten av substanser som virker via benzodiazepinreseptoren. Det er rapportert om nøytralisering av paradoksale reaksjoner av benzodiazepiner. I henhold til dyreeksperimentell forskning, blokkerer ikke flumazenil effekten av substanser som ikke virker via benzodiazepinreseptoren (som barbiturater, GABA-mimetika og adenosinreseptoragonister). Ikke-benzodiazepinagonister, som cyclopyrroloner (zopiklon) og triazolopyridaziner, blokkeres av flumazenil. De hypnosedative effektene av benzodiazepiner blokkeres hurtig (i løpet av 30-60 sekunder) etter intravenøs administrering av flumazenil. Avhengig av forskjellen i eliminasjonstid mellom agonist og antagonist, kan effekten vende tilbake igjen etter flere timer. Flumazenil har muligens en svakt agonistisk, antikonvulsiv effekt. Flumazenil forårsaket abstinenssymptomer, inklusiv kramper, hos dyr som fikk langvarig behandling med flumazenil. Flumazenil tolereres godt selv i store doser. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Distribusjon Flumazenil er en lipofil svak base. Flumazenil bindes ca. 50 % til plasmaproteiner, og av dette bindes to tredjedeler til albumin. Flumazenil fordeles ekstensivt ekstravaskulært. I løpet av distribusjonsfasen reduseres plasmakonsentrasjonen av flumazenil med en halveringstid på 4-11 minutter. Distribusjonsvolumet ved steady-state (Vss) er 0,9-1,1 L/kg. Biotransformasjon Flumazenil elimineres først og fremst via leveren. Karboksylsyremetabolitten i plasma (i fri form) og i urin (i fri og konjugert form) har vist seg å være den viktigste metabolitten. I farmakologiske forsøk har denne metabolitten vist seg å være inaktiv som benzodiazepinagonist eller antagonist. Eliminering
Nesten ikke noe uforandret flumazenil utskilles i urinen. Dette tyder på en fullstendig metabolsk nedbrytning av det virksomme stoffet i kroppen. Radioaktivt merket legemiddel elimineres fullstendig i løpet av 72 timer, der 90 til 95 % av radioaktiviteten dukker opp i urinen og 5 til 10 % i feces. Eliminasjonen foregår raskt, slik det framgår av den korte halveringstiden på 40 til 80 minutter. Samlet plasmaclearance av flumazenil er på 0,8 til 1,0 L/time/kg og kan nesten fullstendig tilskrives eliminering via leveren. Flumazenils farmakokinetiske egenskaper er proporsjonal med dosen innen det terapeutiske doseområdet og opp til 100 mg. Inntak av mat under den intravenøse infusjonen av flumazenil resulterer i en økning av clearance på 50 % sannsynligvis på grunn av postprandial økning i leverperfusjonen. Farmakokinetiske egenskaper hos spesielle pasientgrupper Eldre Det er ingen forskjell mellom de farmakokinetiske egenskapene for flumazenil hos eldre og hos unge voksne. Pasienter med nedsatt leverfunksjon Hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon øker halveringstiden for flumazenil (økning på 70 210 %), og total clearance er lavere (mellom 57 og 74 %), sammenliknet med normale, friske frivillige. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon De farmakokinetiske egenskapene for flumazenil hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller pasienter som gjennomgår hemodialyse, skiller seg ikke fra farmakokinetiske egenskaper for flumazenil hos normale, friske frivillige. Pedeatrisk populasjon Hos barn over 1 år, er halveringstiden kortere og variabiliteten høyere enn hos voksne, ca. 40 minutter med et spenn fra 20 til 75 minutter. Clearance og distribusjonsvolum, per kg kroppsvekt, er de samme som for voksne. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Eksponering for flumazenil, både sent prenatalt og peri- og postnatalt, førte til atferdsendring og økt benzodiazepinreseptortetthet i hippocampus hos rotteavkom. Effekten av disse funnene blir ikke sett på som relevant hvis preparatet brukes som forskrevet i en svært kort periode. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Dinatriumedetat Iseddik Natriumklorid Natriumhydroksid (10 % m/v) for ph-justering Saltsyre (10 % w/v til ph-justering) Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler, unntatt dem som er angitt under pkt. 6.6.
6.3 Holdbarhet 3 år. Holdbarhet etter anbrudd: Etter anbrudd må legemidlet brukes umiddelbart. Holdbarhet etter fortynning: Under bruk er det påvist at legemidlet er kjemisk og fysisk stabilt i 48 timer ved 25 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør legemidlet anvendes direkte etter anbrudd. Hvis legemidlet ikke brukes med det samme, er brukeren ansvarlig for holdbarheten under bruk og forholdene rett for administrering. Dette vil normalt ikke være mer enn 24 timer ved 2 til 8 C, med mindre tilberedningen er foretatt under kontrollerte og aseptiske forhold. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i originalpakningen. Skal ikke oppbevares i kjøleskap eller fryses. 6.5 Emballasje (type og innhold) Kartonger med 1, 5, 6, 10 eller 12 ampuller (glass Type I) med 5 ml injeksjonsvæske. Kartonger med 1, 5, 6, 10 eller 12 ampuller (glass Type I) med 10 ml injeksjonsvæske. Ikke alle pakningsstørrelser er pålagt markedført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Dette legemidlet er kun for engangsbruk. Eventuelle rester skal destrueres. Kontroller legemidlet visuelt. Det må bare brukes hvis oppløsningen er klar og ikke inneholder partikler. Hvis Flumazenil Actavis injeksjonsvæske, oppløsning skal benyttes til infusjon, må legemidlet fortynnes umiddelbart før infusjonen. Flumazenil Actavis injeksjonsvæske, oppløsning må bare fortynnes med natriumkloridoppløsning 9 mg/ml, glukoseoppløsning 50 mg/ml eller Ringer laktat. Forlikelighet mellom flumazenil injeksjonsvæske, oppløsning og andre injeksjonsvæsker er ikke undersøkt. Intravnøse infusjonsvæsker eller sprøyter fylt med Flumazenil Actavis injeksjonsvæske, oppløsning må kasseres etter 24 timer. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør legemidlet anvendes umiddelbart etter fortynning. Hvis det fortynnete legemidlet ikke brukes umiddelbart er brukeren ansvarlig for den bruksterminen som håndteres og oppbevaringsforholdene rett før administrering. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Ísland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER 04-2495
9. MT-DATO FOR FØRSTE GANGS/SISTE FORNYELSE 2005-08-25/ 2009-06-17. 10. OPPDATERINGSDATO 20.01.2015