Godkjent av Statens legemiddelverk 18.10.2006 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN HALDOL DEPOT 100 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml injeksjonsvæske inneholder: Haloperidoldekanoat 141.04 mg, tilsvarende 100 mg haloperidol. For hjelpestoffer se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Kroniske psykoser, schizofreni, paranoide og maniske tilstander. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Preparatet skal kun benyttes av voksne. Må ikke gis intravenøst. Doseringen er individuell, og dosenivået bestemmes under nøye kontroll. Pasientene bør initialt stabiliseres på antipsykotisk medikasjon før en vurderer å bytte til Haldol Depot. Anbefalt startdose haloperidol dekanoat tilsvarer ca. 10-15 ganger den tidligere perorale døgndose, vanligvis mellom 25 mg og 75 mg haloperidol dekanoat. Maksimal startdose: 100 mg. Avhengig av pasientens respons kan dosen gradvis økes med 50 mg til optimal effekt er nådd. Vanlig doseintervall er fire uker, men pasientens respons kan kreve justering av doseintervallet. Eldre og svekkede pasienter: Startdosen holdes lav, f.eks. 12,5-25 mg hver 4. uke, og økes kun hvis pasientens respons tilsier høyere dose. Obs! Preparatet skal settes dypt intramuskulært. Fordi injeksjoner over 3 ml medfører ubehag for pasienten, anbefales ikke større injeksjoner. 4.3 Kontraindikasjoner
Koma, hemming av sentralnervesystemet pga. alkohol eller andre CNSdepressiva. Parkinson's sykdom, kjent overfølsomhet for haloperidol eller noen av preparatets øvrige innholdsstoffer, lesjoner i basalgangliene. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Sjeldne tilfeller av plutselige dødsfall er rapportert hos psykiatriske pasienter som behandles med antipsykotika, haloperidol inkludert. Da forlengelse av QT-intervallet er rapportert ved haloperidolbehandling, bør forsiktighet utvises hos predisponerte pasienter (QT-syndrom, hypokalemi, samtidig behandling med medikamenter som er kjent for å forlenge QT-intervallet), særlig hvis haloperidol administreres parenteralt. Haloperidol metaboliseres i leveren, og forsiktighet bør utvises hos pasienter med leversykdom. Parkinsons lidelse kan forverres og behandling med levodopa motvirkes (se 4.3 Kontraindikasjoner). Kramper kan utløses av haloperidol. Forsiktighet bør utvises hos pasienter med epilepsi og hvor det foreligger forhold som kan predisponere for kramper (når alkoholinntaket opphører hos alkoholikere og ved hjerneskade). Haloperidol-toksisitet kan lettere oppstå ved høye tyroksin-nivåer. Haloperidol bør derfor brukes med forsiktighet hos pasienter med hypertyreoidisme. Antipsykotisk behandling hos slike pasienter bør alltid følges med adekvat tyreostatisk behandling. Ved schizofreni kan behandlingsrespons opptre først etter en tids behandling. Likeledes ved seponering kan symptomene ikke opptre på nytt før etter flere uker eller måneder. Kvalme, oppkast og søvnløshet er beskrevet etter brå seponering av høye doser. Tilbakefall kan også forekomme, og gradvis nedtrapping av dosen anbefales. Man bør være observant overfor tidlige symptomer på tardive dyskinesier. Hvis tegn på tardive dyskinesier inntrer, bør behandlingen seponeres så raskt som mulig. Syndromet kan maskeres når behandlingen reinstitueres, ved doseøkning eller ved skifte til et annet antipsykotisk middel. Aktuelle ekstrapyramidale bivirkninger kan kontrolleres med dosereduksjon og/eller antiparkinsonmidler. Disse bør også kortvarig brukes ved dosering som medfører stor risiko for bivirkninger (eks. injeksjonsbehandling). Hvis samtidig antiparkinsonbehandling er nødvendig, kan denne behandlingen måtte fortsette etter seponering av haloperidol om utskillelsen er raskere enn for haloperidol. Dette for å unngå utvikling eller forverrelse av ekstrapyramidale symptomer. Legen bør være oppmerksom på muligheten for økt intraokulært trykk når antikolinerge midler, inkludert antiparkinsonmidler, administreres samtidig med haloperidol.
I likhet med andre antipsykotiske midler, er haloperidol satt i sammenheng med sjeldne tilfeller av malignt neuroleptikasyndrom. Hvis dette inntreffer, bør preparatet straks seponeres, og nøye overvåkning institueres. Alkoholtoleransen kan påvirkes og det kan være tendens til vektøkning. Langtidsbehandling krever regelmessig oppfølging (3. mnd) med hensyn på utvikling av bivirkninger, eks. tardive dyskinesier. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Haloperidol kan forsterke effekten av CNS-depressiva, inkludert alkohol, hypnotika, sedativa eller sterke analgetika. En forsterket CNS effekt i kombinasjon med metyldopa er også observert. Haloperidol kan redusere effekten av levodopa. De fleste neuroleptika metaboliseres av cytokrom P450 2D6 som hemmes strekt av kinidin, antidepressive midler, fluoxetin, imipramin, paroxetin og venlafaxin. Haloperidol inhiberer metabolismen av tricykliske antidepressiva med økt plasmakonsentrasjon av disse som følge. I farmakokinetiske studier er en svak til moderat økning av haloperidol-konsentrasjonen observert ved samtidig administrering av kinidin, buspiron og fluoxetin, om nødvendig reduseres haloperidol dosen. Når langvarig behandling med enzyminduserende stoffer som karbamazepin, fenobarbital eller rifampicin startes, kan dette resultere i en signifikant reduksjon av plasmakonsentrasjon av haloperidol. Ved slik kombinasjonsbehandling bør haloperidol-dosen justeres ved behov. Ved seponering av slike medikamenter kan det være nødvendig å redusere haloperidol-dosen. Litium og store doser haloperidol er rapportert i forbindelse med neurotoksiske reaksjoner. Haloperidol kan nedsette effekten av adrenalin og andre sympatomimetiske stoffer, og reversere den blodtrykksenkende effekten av adrenergt blokkerende stoffer som guanetidin. 4.6 Graviditet og amming Graviditet: Hos menneske er det rapportert isolerte tilfeller av medfødte defekter etter føtal eksponering av haloperidol, som oftest i kombinasjon med andre medikamenter. Retrospektive studier har ikke kunnet påvise sammenheng mellom bruk av neuroleptika og teratogen effekt. Hos mennesker har ulike neuroleptika i høye doser i siste trimester ført til langvarige, men forbigående nevrologiske forstyrrelser av ekstrapyramidal art hos barnet. Enkelte dopaminantagonister gitt til drektige dyr i siste del av svangerskapet har vist seg å føre til adferds-, lære- og motoriske forstyrrelser hos avkommet. Det kan ikke utelukkes at disse egenskapene er tilstede i alle
stoffer med dopaminreseptorblokkerende egenskaper. Dyrestudier viser reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3 Preklinikk), som indikerer en mulig risiko for humane fosterskader. Haloperidol skal bare brukes under graviditet hvis fordelen oppveier en mulig risiko. Amming: Haloperidol går over i morsmelk. Melk:plasmaforholdet er 0.6-0.7. Det er mulig at barn som ammes kan påvirkes. Preparatet bør derfor ikke brukes under amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Haloperidol kan føre til sedasjon eller påvirke reaksjonsevnen. Pasienter bør derfor advares mot å kjøre bil eller betjene maskiner inntil man kjenner den individuelle reaksjonen på behandlingen. 4.8 Bivirkninger Det er ikke påvist andre bivirkninger med haloperidol dekanoat enn hva som er kjent med haloperidol. Lokale vevsreaksjoner er rapportert etter injeksjon av haloperidol dekanoat. Bivirkningene er doseavhengige. Ekstrapyramidale bivirkninger er hyppigst forekommende, vanlige hos ca. 40-76 % av pasientene. Vanlige (>1/100): Ekstrapyramidale symptomer som tremor, rigiditet, hypersalivasjon, bradykinesi, akatisi, akutt dystoni. Antikolinerge antiparkinsonmidler kan om nødvendig forskrives, men bør ikke benyttes rutinemessig. Akatisi reagerer ofte dårligere på antiparkinsonmidler enn de parkinsonlignende symptomene. Som med alle antipsykotiske midler, kan tardive dyskinesier opptre ved langtidsbehandling eller etter seponering. Syndromet karakteriseres hovedsakelig av ufrivillige rytmiske bevegelser i tunge, ansikt, munn eller kjeve. Symptomene kan være irreversible hos enkelte pasienter (se punkt 4.4 Forsiktighetsregler). Mindre vanlige: Svær svette eller spyttsekresjon, kvalme, oppkast, nedsatt appetitt, vektforandringer, dyspepsi og halsbrann, hyperprolaktinemi. Sjeldne (<1/1000): Malignt neuroleptikasyndrom, en sjelden idiosynkratisk respons karakterisert av hypertermi, generalisert muskelstivhet, autonom ustabilitet og nedsatt bevissthet. Hypertermi er ofte et tidlig tegn på syndromet (se punkt 4.4 Forsiktighetsregler). Enkeltrapporter med lett og vanligvis forbigående reduksjon i antall blodceller. Andre rapporterte bivirkninger: Depresjon, sedasjon, døsighet, agitasjon, søvnvansker, hodepine, forvirringstilstander, vertigo, grand mal anfall hos tidligere kontrollerte epileptikere, tilsynelatende forverring av psykotiske symptomer. Hypotensjon, takykardi, forlengelse av QT-intervallet og/eller ventrikulære arytmier, hovedsakelig ved parenteral tilførsel av haloperidol. Agranulocytose, leukopeni, trombocytopeni, leverfunksjonsforstyrrelser, forstoppelse, tåkesyn, tørrhet i munnen, urinretensjon, priapisme, erektil
dysfunksjon, perifere ødemer, forstyrrelser i kroppens temperaturregulering. Hypersensitivitetsreaksjoner som hudutslett, urtikaria og anafylaktiske reaksjoner opptrer unntaksvis. Meget sjeldne tilfeller av hypoglykemi og uhensiktsmessig sekresjon av ADH (syndrome of inappropriate secretion of ADH) er rapportert. 4.9 Overdosering Overdosering manifesteres som forsterket farmakologisk respons, med alvorlig EPS, hypotensjon og sedasjon som de mest fremtredende symptomer. En ekstrapyramidal reaksjon manifesteres med muskelrigiditet og generalisert eller lokal tremor. Hypertensjon heller enn hypotensjon er også mulig. I ekstreme tilfeller kan pasienten bli komatøs og utvikle respirasjonsdepresjon og hypotensjon alvorlig nok til å gi en sjokk-lignende tilstand. Risiko for ventrikulære arytmier, muligens i forbindelse med forlengelse av QTintervallet, bør vurderes. Spesifikt antidot finnes ikke. Behandlingen er hovedsakelig understøttende. Respirasjonsdepresjon kan kreve kunstig ventilering. EKG og vitale tegn monitoreres inntil EKG er normalt. Alvorlige arytmier, hypotensjon og sirkulasjonskollaps behandles. Ved behov for vasopressor, bør man fortrinnsvis benytte andre pressorstoffer enn adrenalin, da adrenalin kan reversere den blodtrykkssenkende effekten av adrenergt blokkerende stoffer og derfor kun bør benyttes unntaksvis (se punkt 4.5 Interaksjoner). I tilfeller med alvorlige ekstrapyramidale reaksjoner bør antiparkinsonmidler gis parenteralt. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antipsykotikum, ATC-kode N05 A D01. Klassifisering: Haloperidol er et butyrofenonderivat, et lavdose neuroleptikum med sterk antipsykotisk virkning, sterk spesifikk dempende virkning og meget svak uspesifikk sedativ-hypnotisk effekt. Preparatet er esteren av haloperidol og dekansyre. Denne er oppløst i sesamolje og gis ved dyp intramuskulær injeksjon. Ved langsom utskillelse fra muskelvev og enzymatisk hydrolyse vil haloperidol, den aktive substansen, frigjøres. Virkningsmekanisme: Har en spesifikk dopamin-blokkerende effekt i CNS, og påvirker i meget liten grad andre monoaminerge systemer. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon: Plasmakonsentrasjonen øker gradvis, maksimal konsentrasjonen nås innen 3-9 dager etter injeksjon, og avtar deretter med en tilsynelatende halveringstid på ca. 3 uker.
Distribusjon: "Steady state"-konsentrasjon oppnås etter ca. 2-4 måneder hos pasienter som får månedlige injeksjoner. Det antas at en plasma haloperidolkonsentrasjon i området 10.6 nmol/l til 53.2-66.5 nmol/l er nødvendig for å oppnå en terapeutisk dose. Haloperidol krysser lett blod-hjernebarrieren. Proteinbindingsgraden er 92%. Biotransformasjon: Haloperidol metaboliseres hovedsakelig i lever. Elinimasjon: Utskilles hovedsakelig via urin (40 %) og feces (60 %). Ca. 1 % utskilles uforandret i urinen. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Nedsatt foster- og postnatal vekst, økt antall tilfeller av ganespalte og økt antall misdannelser i sentralnervesystemet og skjelettsystemet ble sett hos gravide mus behandlet med haloperidol i lave doser. Følgende reproduksjonstoksiske effekter hos rotter og mus er blitt observert i høye doser: fosterdød, exencephali, hydrocephalus, ektopi av nevralrøret, ganespalte, mikromeli og forsinket implantasjon. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Innhold pr. ml: Benzylalkohol 15 mg, sesamolje ad 1 ml. 6.2 Uforlikeligheter På grunn av innholdet av olje, må injeksjonsvæsken ikke brukes ved infusjon. 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetinglser Oppbevares i romtemperatur, beskyttet mot lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) 100 mg/ml: 5 x 1 ml ampuller. 6.6 Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering Injeksjonssprøyte og kanyle må være tørre. Vann eller fuktighet forvansker injeksjonen pga. utfelling.
100 mg/ml ampuller oppvarmes i håndflatene før bruk. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE Janssen-Cilag AS Postboks 615 Skøyen 0214 Oslo 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 100 mg/ml: 6767. 9. MT-DATO FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE 22.10.82 / 13.04.2004. 10. OPPDATERINGSDATO 18.10.2006...