Aminosyreomsetning og urea-syklus. Medisinstudiet semester 1A Asbjørn Nilsen, IKM

Aminosyreomsetning og urea-syklus Medisinstudiet semester 1A Asbjørn Nilsen, IKM

Aminosyreomsetning og ureasyklus Aminosyrer generelt Syntese av ikke-essensielle aminosyrer Nedbrytning av aminosyrer Utskilling av nitrogen og ureasyklus Karbonskjelett og energiproduksjon Regulering av aminosyrenivået i blodet Aminosyrer med spesialiserte funksjoner Sykdommer relatert til defekter i enzym som metaboliserer aminosyrer

Aminosyreomsetning og ureasyklus Aminosyrer generelt Syntese av ikke-essensielle aminosyrer Nedbrytning av aminosyrer Utskilling av nitrogen og ureasyklus Karbonskjelett og energiproduksjon Regulering av aminosyrenivået i blodet Aminosyrer med spesialiserte funksjoner Sykdommer relatert til defekter i enzym som metaboliserer aminosyrer

Kilder til og bruk av aminosyrer i kroppen Proteiner i kroppen (~400 g/dag) Proteiner i kosten (~100 g/dag) Syntese av ikke-essensielle aminosyrer (varierende) Pool av aminosyrer (100 g) 300-400 g/dag Protein i kroppen 30 g/dag Syntese av: Porfyriner Kreatin Neurotransmittere Puriner Pyrimidiner Andre nitrogenholdige forbindelser Glukose Glykogen CO 2 Ketonlegemer Fettsyrer Steroider

Proteinomsetning og protein som næringskilde I et velbalansert kosthold bør protein utgjøre 10-20 % av energiinhholdet Kroppen hos voksne inneholder 9-12 kg protein, hovedmengden er muskelprotein og kollagen Protein degraderes og nysyntetiseres kontinuerlig. Ingen lagringspool av protein Sentrale metabolske spor som f. eks. citronsyresyklus vil stoppe dersom ikke intermediater fra aminosyreomsetningen tilføres Protein er eneste nitrogenkilde. NH 4 -overskudd fjernes ved at det dannes urea i ureasyklus Aminosyrene cystein og metionin er kostens svolvelkilder

Essensielle aminosyrer kan ikke dannes i kroppen og må tilføres via kosten * * * Essensiell hos nyfødte, ved vekst og etter sykdom. Begrenset mengde

Proteiner i kosten er viktigste kilder for essensielle aminosyrer

Aminosyrer har felles strukturelle egenskaper Alle 20 standard aminosyrer funnet i proteiner er α-aminosyrer. De har en karboksyl- og en amino-gruppe bundet til samme karbon-atom (α- C). De har forskjellig sidegruppe, som har forskjellig struktur, størrelse og ladning. Denne sidekjeden gir aminosyrene deres individuelle egenskaper. NH 3 + α R C H C O O α-c er et chiralt senter, dvs at det er forskjellige grupper bundet til dette C-atomet. Unntak: glycin De fleste aminosyrer i naturen opptrer i L-konfigurasjon.

Aminosyrer kan være både syre og base Aminosyrene kan i vannløsning være dipolart ion, Zwitterion, og være både syre og base. Ved polymerisering til proteiner faller disse ladningene bort og beholdes bare på endene. ph 13 7 0 + + NH 3 pk 1 NH 3 pk 2 NH 2 CH 2 CH 2 CH 2 COOH COO - COO - Glycine pk 2 =9,60 pi=5,97 pk 1 =2,34 0 0,5 1 1,5 2 OH - (equivalents)

Aminosyrer kan polymerisere til polypeptider

Aminosyrene kan deles inn i klasser etter sidekjedenes biokjemiske egenskaper Fire klasser 1. Upolare, hydrofobe sidekjeder 2. Uladete, polare sidekjeder 3. Ladete sidekjeder Positive Negative 4. Spesielle sidekjeder

Klasse 1: Upolare, hydrofobe sidekjeder Aminosyrene kan deles inn i klasser etter sidekjedenes biokjemiske egenskaper

Klasse 2: Uladete, polare sidekjeder Aminosyrene kan deles inn i klasser etter sidekjedenes biokjemiske egenskaper

Aminosyrene kan deles inn i klasser etter sidekjedenes biokjemiske egenskaper Klasse 3: Ladete sidekjeder Peptider og proteiner får ladning etter aminosyrenes sidegrupper. Overskudd av neg. ladete aminosyrer (glutamat og aspartat) gir sure proteiner.

Aminosyrene kan deles inn i klasser etter sidekjedenes biokjemiske egenskaper Klasse 3: Ladete sidekjeder Peptider og proteiner får ladning etter aminosyrenes sidegrupper. Overskudd av pos. ladete aminosyrer (arginin og lysin) gir basiske proteiner. Histidin deprot. ved ph 6

Aminosyrene har navn som forkortes til tre eller én bokstav Prioriteringsregler én bokstav: 1) Unik første bokstav i navnet 2) De vanligst forekommende når samme forbokstav

Aminosyrene har navn som forkortes til tre eller én bokstav Prioriteringsregler én bokstav: 3) Ligner på lyd i navnet 4) Bokstav er alfabetnabo med første bokstav i navnet

Aminosyreomsetning og ureasyklus Aminosyrer generelt Syntese av ikke-essensielle aminosyrer Nedbrytning av aminosyrer Utskilling av nitrogen og ureasyklus Karbonskjelett og energiproduksjon Regulering av aminosyrenivået i blodet Aminosyrer med spesialiserte funksjoner Sykdommer relatert til defekter i enzym som metaboliserer aminosyrer

Aminosyrer gruppert etter metabolsk precursor Ikke essensielle for mennesker

Oversikt over biosyntese av aminosyrer Glucose Glucose-6-fosfat Ribose-5-fosfat Erytrose-4-fosfat 3-Fosfoglycerat Histidin Serin* Fosfoenolpyruvat Glycin* Cystein* Tryptofan Fenylalanin Tyrosin* Pyruvat Citrat Alanin* Valin Leucin Aspartat* Oxaloacetat a-ketoglutarat Glutamat* Asparagin* Metionin Treonin Lysin Isoleucin * Ikke essensielle for mennesker Glutamin* Prolin* Arginin

Biosyntese av ikke-essensielle aminosyrer (A) Transaminering Fire aminosyrer dannes fra keto-syrer ved transaminering eller en dehydrogenase. a-ketoglutarat -> glutamat pyruvat -> alanin oksaloacetat -> aspartat glyoksylat -> glycin

Biosyntese av ikke-essensielle aminosyrer (A) Transaminering Glutamat eller aspartat kan være aminodonor. Med aspartat dannes oksaloacetat

Biosyntese av ikke-essensielle aminosyrer (A) Glutamat kan også dannes ved dehydrogenase NH 4 + H 2 O Dehydrogenase NAD(P)H + H + NAD(P) +

Biosyntese av ikke-essensielle aminosyrer (B) De to aminosyrene som har en ekstra aminogruppe (glutamin og asparagin) dannes fra dikarboksylsyrer ved en syntetase som setter inn en NH 2 -gruppe.

Biosyntese av ikke-essensielle aminosyrer (B)

Biosyntese av ikke-essensielle aminosyrer (C) I mennesker dannes tyrosin fra fenylalanin ved fenylalanin hydroksilase (I). Mye mer komplisert i planter. Defekt enzym gir fenylketonuri (Føllings sykdom) O 2 NADP + NADPH + H + Tetrahydrobiopterin O II I Dihydrobiopterin H 2 O O OH OH NH 2 Phenylalanin HO Tyrosin NH 2

Biosyntese av ikke-essensielle aminosyrer (D) Serin dannes fra 3-fosfoglycerat

Biosyntese av ikke-essensielle aminosyrer (D) Glycin dannes fra flere precursorer: - serin - glyoksylat + glutamat/alanin transaminering, i lever - cholin

Biosyntese av ikke-essensielle aminosyrer (E) Danning av cystein i pattedyr I: cystathionin β-syntetase II: cystathionin γ-lyase PLP: pyridoxal phosphate O O - + NH 3 Homocystein O O - SH I + PLP S H 2 O NH 3 + O HO O - + H 3 N Serin O - Cystathion O NH 3 + II H 2 O PLP NH 4 + O O O - CH 3 O α-ketobutyrat + HS O - NH 3 + Cystein

Aminosyreomsetning og ureasyklus Aminosyrer generelt Syntese av ikke-essensielle aminosyrer Nedbrytning av aminosyrer Utskilling av nitrogen og ureasyklus Karbonskjelett og energiproduksjon Regulering av aminosyrenivået i blodet Aminosyrer med spesialiserte funksjoner Sykdommer relatert til defekter i enzym som metaboliserer aminosyrer

Nitrogen skilles ut av kroppen som urea

Omdanning av aminosyrer Alle aminosyrene kan direkte eller indirekte omsettes til metabolitter som kan gå inn i citronsyresyklus (karbonskjelettet) eller skilles ut via ureasyklus (α-aminogruppa). Det er sammenheng mellom metabolisering av karbonskjelettet og aminogruppa

Nedbrytning av aminosyrer Muskel, hjerne etc. Aminogrupper transporteres med glutamin og alanin fra muskler til leveren. COO + H3N-CH CH2 CH2 COO NH3 ATP ADP + Pi Glutamin transferase (muskel, hjerne) COO + H3N-CH CH2 CH2 C=O Glutamat NH2 Glutamin 1) Glutamat er utgangspunkt for danning av glutamin i hjerne, muskel og andre organ, og 2) Glutamat dannes fra glutamin i lever.

Liver Cytosol Mitokondrier + COO H 3 N-CH CH 2 CH 2 C=O NH 2 Glutamin H 2 O NH 3 COO + H 3 N-CH NH 3 Glutaminase CH 2 CH 2 COO Glutamat Glutamat dehydrogenase COO O = C CH 2 CH 2 COO a-keto glutarat I cytosol i levercellene spaltes ei aminogruppe av og det dannes glutamate. Glutamate frigir så ammonium i mitokondriene og det dannes på nytt α- ketoglutarat.

Nedbrytning av aminosyrer Videre prosessering av nitrogen skjer via urea-syklus

Urea-syklus Cytosol NH 3 + Mitokondrie Carbamoyl fosfat syntetase 2ATP + CO 2 + NH 3 C O 2ADP + P i NH 2 Citronsyre-syklus OPO 3 -- Ornitin Carbamoyl fosfat Ornitin transcarbamoylase P i O NH 2 C HN (CH 2 ) 3 HC COO- Ornitin COO- Citrullin NH 2 (H 2 C) 3 HC NH 3 + NH 3 + O NH 2 C HN (CH 2 ) 3 HC NH 2 O H 2 N C NH 2 Urea H 2 O Arginase + H 2 N NH 2 HN HC CH (CH 2 ) 3 -OOC CH CH COO- Fumarat Ariginosuccinase COO- NH 3 + COO- COO- CH 2 CH Aspartat COO- H 2 C NH HC 2 NH C HN COO- (CH 2 ) 3 HC NH 2 COO- Citrullin AMP +PP i Argininosuccinat syntetase ATP Arginin COO- Argininosuccinat

Omdanning av aminosyrer - Energiproduksjon Ketogene aminosyrer danner ketonlegemer; acetoacetat og β-hydroxibutyrat fra acetyl-coa og acetoacetyl-coa Glukogene aminosyrer danner glukose og glykogen

Aminosyreomsetning og ureasyklus Aminosyrer generelt Syntese av ikke-essensielle aminosyrer Nedbrytning av aminosyrer Utskilling av nitrogen og ureasyklus Karbonskjelett og energiproduksjon Regulering av aminosyrenivået i blodet Aminosyrer med spesialiserte funksjoner Sykdommer relatert til defekter i enzym som metaboliserer aminosyrer

Aminosyrenivået i blodet Leveren er sentral i reguleringen: - Insulin og kortisol øker opptak i leveren - Insulin stimulerer også opptak i muskel - Kortisol øker nedbrytning av protein og øker blodkonsentrasjonen av aminosyrer - Kortisol stimulerer glykoneogenese

Aminosyreomsetning og ureasyklus Aminosyrer generelt Syntese av ikke-essensielle aminosyrer Nedbrytning av aminosyrer Utskilling av nitrogen og ureasyklus Karbonskjelett og energiproduksjon Regulering av aminosyrenivået i blodet Aminosyrer med spesialiserte funksjoner Sykdommer relatert til defekter i enzym som metaboliserer aminosyrer

Aminosyrer med spesialiserte funksjoner Glycin: heme/porfyriner, puriner, kreatinkreatinfosfat, glycin-gallesyrer Metallbindende sykliske forbindelser. Glycin leverer nitrogen til hem-ringen Tyrosin: tyroksin/trijodtyronin

Aminosyrer med spesialiserte funksjoner Tyrosin: adrenalin/noradrenalin

Aminosyrer med spesialiserte funksjoner Serin: sphingosin, fosfolipider, OH-gruppe som kan fosforyleres i enzymer og regulere aktivitet Threonin og tyrosin: fosforyleres og regulere aktivitet Metionin: metyldonor i S-adenosylmetionin Ornitin: finnes ikke i protein, men viktig i ureasyklus Histidin: histamin Tryptofan: serotonin Alanin: dannes fra pyruvat i muskel -> lever -> pyruvat -> glukoneogenese (glukose - alanin syklus) Glutamat: nevrotransmitter i hjernen, viktig for læring og hukommelse

Aminosyreomsetning og ureasyklus Aminosyrer generelt Syntese av ikke-essensielle aminosyrer Nedbrytning av aminosyrer Utskilling av nitrogen og ureasyklus Karbonskjelett og energiproduksjon Regulering av aminosyrenivået i blodet Aminosyrer med spesialiserte funksjoner Sykdommer relatert til defekter i enzym som metaboliserer aminosyrer

Sykdommer relatert til defekter i enzym som metaboliserer aminosyrer Minst 30 ulike sykdommer, de fleste recessive Sjeldne sykdommer, spesialistoppgave Diagnose prenatalt eller like etter fødsel Hver sykdom er forårsaket av defekt i ett enzym (genterapi) Mange fører til utviklingsforstyrrelser og hjerneskade

Sykdommer relatert til defekter i enzym som metaboliserer aminosyrer Eksempler: Fenylketonuri (PKU): fenylalaninhydroksilase (hjerneskade) Alkaptonuri: homogentisin oksidase. Mørk urin ved henstand. Homocysteinuri: Mange typer. Behandles med diett med lite metionin og mye cystein Hyperlysinemi: Mange typer Tyrosinemi: Mange typer Hyperprolinemi type I og II: prolin dehydrogenase eller glutamat-γsemialdehyd dehydrogenase

Aminosyreomsetning og ureasyklus Aminosyrer generelt Syntese av ikke-essensielle aminosyrer Nedbrytning av aminosyrer Utskilling av nitrogen og ureasyklus Karbonskjelett og energiproduksjon Regulering av aminosyrenivået i blodet Aminosyrer med spesialiserte funksjoner Sykdommer relatert til defekter i enzym som metaboliserer aminosyrer