KRONISK HEPATITT B OG C, DIAGNOSTIKK, BEHANDLING OG VAKSINERING. Professor Olav Dalgard Infeksjonsmedisinsk avdeling Akershus Universitetssykehus 1
SYKDOMSBYRDEN
Hepatocellært carcinom (HCC) Globalt den 3. hyppigste årsak til kreftdød 500 000 dødsfall per år Etiologi HBV (55%) HCV (25%) Ikke viral (aflatoxin, alkohol, steatohepatitt) (20%)
Aldersjustert forekomst av HCC (tilfeller/100 000/år) Globalt: 15 Norge: 1,5 (Lungekreft; Norge ca 30)
Mortalitet HCC (GLOBOCAN 2002) 5
Kreft Afrika 6
HEPATITT B
HBV og etnisitet i Norge Helsundersøkelsen i Oslo 2000
HCC insidens og virusmengde
Naturlig forløp av kronisk HBV infeksjon 1. Immuntolerant (barn): 1. HBeg+ 2. Virusmengde 3. ALAT normal 4. Leverbiopsi: lite betennelse og ingen fibrose 2. Immunaktiv (unge voksne): 1. HBeAg +/- 2. virusmengde 3. ALAT 4. Leverbiopsi: betennelse fibrose/cirrhose 3. Kronisk bærertilstand (voksne) 1. Virusmengde 2. ALAT normal 3. Leverbiopsi: Lite betennelse og stabil fibrose (cirrhose)
Hvem bør ha hepatitt B behandling? HBe antigen positive Pasienter i vedvarende immunaktiv fase skal ha behandling. Pasienter i immuntolerant fase skal ikke ha behandling HBe antigen negative Pasienter med kronisk hepatitt er kandidater for behandling ved ALAT vedvarende over 60/70 U/L og virusmengde >2000 IU/ml Pasienter med kronisk bærertilstand (lav virusmengde (<2000 IU/ml) og normale transaminaser) skal ikke behandles 12
HBV behandling gjennom 27 år Peginterferon alfa-2a Lamivudine Entecavir Tenofovir 1986 1998 2002 2005 2006 2008 Interferon alfa-2b Adefovir Telbivudine
HBV behandling gjennom 30 år Peginterferon alfa-2a Lamivudine Entecavir Tenofovir 1986 1998 2002 2005 2006 2008 Interferon alfa-2b Adefovir Telbivudine
Behandlingsrespons til NUK og pegifn Lok AS Hepatology. 2007, Lau GK N Engl J Med. 2005,Marcellin P N Engl J Med. 2003, Chang TT, N Engl J Med. 2006,. Lai CL N Engl J Med. 2007, Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008 og Janssen HL, Lancet. 2005.
Outcome (%) 100 HBeAg tap og Serokonvertering hos HBeAg+ Pasienter etter 1 års behandling Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs 80 HBeAg tap 60 40 20 17-32 24 26 21 30 0 LAM ADV LdT ETV Peg- IFN Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-816. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-2588. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365;123-129.
Patients (%) HBsAg tap over tid hos HBeAg-Negative Pasienter Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs 100 80 60 40 Entecavir Tenofovir Peginterferon 20 0 < 1 0 *With sustained undetectable HBV DNA. 4 < 1 Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011-1020. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Shouval D, et al. J Hepatol. 2009;50:289-295. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Brunetto M, et al. EASL 2008. Abstract 683. 0 7 NA 0 1.0 Yr 1.5-2.0 Yrs 3.0-4.0 Yrs 9
PegIFN vs Nukleos(t)ide Analoger PegIFN Nukleos(t)ide Analoger Pro Con Pro Con Tidsbegrenset behandling Ingen resistens Høyere sannsynlighet for HBeAg tap Høyere sannsynlighet for HBsAg tap. Bivirkninger Moderat virus respons Få bivirkinger Kan brukes ved dekompensert leversykdom God virus respons Behandlingslengde ikke definert Potensielle resistens problemer Lok AS. Hepatology. 2010;52:743-747. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135:459-467. Lange CM, et al. Hepatology. 2009;50:2001-2006.
Vaksine Hepatitt B Inneholder HBsAg Beskyttende immunitet hos Barn >95%. Over 40 år 85% Over 60 år 75% Settes helst i deltoidmuskelen Nyfødte får fire dose (0-1-2 og 12 måneder) Øvrige får tre doser (0-1 og 6 måneder)
Indikasjon for hepatitt B vaksine Nyfødt barn av HBsAg positive Hustandssmedlemmer til HBsAg+ Barn i barnehage med HBsAg+ <3år Beboere i hjem for psykisk utviklingshemmede hvor en beboer er HBsAg Stoffmisbrukere Menn som har sex med menn Prostituerte Innvandrere fra middels eller høy endemiske områder Helsepersonell Visse pasientgrupper (Down syndrom, kronisk leversykdom, blødere og kronisk nyresvikt)
Indikasjon for hepatitt B vaksine Nyfødte barn av smitteførende mødre Personer som utsettes for smittefare under utdanningen Personer som utsettes for smittefare under utøvelsen av sitt yrke Personer med risiko for smitteeksponering under opphold utenfor lavendemisk område Dekkes av sykehus, arbeidsgiver eller av den enkelte 21
Oppfølging etter aksidentelt sprøytestikk Så tidlig som mulig etter episoden testes pasient og den eksponerte for HBsAg, anti-hcv og anti-hiv Prøvene gjentaes etter 6 uker, 3 måneder og 6 måneder hos den eksponerte hvis pasienten hadde kronisk hepatitt B.
Posteksponeringsprofylakse HBV vaksine av alle som er mulig HBV eksponert HBV spesifikt immunoglobulin hvor pasienten er kjent HBsAg positive og den eksponerte ikke er vaksinert HCV behandling 3-6 måneder etter eksponering HCV smitte
HCV 24
Anti-HCV Prevalence (Reported + Extrapolated) Gower, E., Estes C., Hindman, S., Razavi-Shearer, K., Razavi, H., Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus, Journal of Hepatology (2014) 25
Komm unikasj onssta HCV Prevalens Hep C meldepliktig fra 2008 MSIS har i perioden 2008-2014 mottatt 12093 meldinger To populasjonsbaserte prevalensstudier Gravide Anti HCV 0,7% Voksne i Oslo Anti-HCV 0,7% Estimert prevalens 25.000/ 5 mill=0,5% Dalgard scand j Gastroenterol 2003 Eskild A Tidskr Nor Legefor 2002
Smitteveier Dalgard. Scand j Gastroenterol 2003
HCV patients in Norway Dalgard. Scand J Gastroenterol 2002. Dalgard Tidskr Nor Legefor 2009
HCV epidemiens historie HCV epidemien i Norge er knyttet til sprøytemisbruksepidemien t Innlagte ved Statens Senter senter for Narkomane på Hov i Land 1970-1984 N=522 29 Kielland AASLD 2008 A: 1794
Naturlig forløp av hepatitt C 30
Indikasjon for levertransplantasjon Hep C er hyppigste årsak til levertransplantasjon USA og Europa.
Fibrosering Stadium 1 Stadium 2 Stadium 3 (brodannende fibrose) Stadium 4 (cirrhose)
Det naturlige forløpet av HCV infeksjon 100 akutte HCV infeksjoner 20% virusfri 20 pasienter 80% kronisk infeksjon 80 pasienter 62% lite progresjon 15% usikker progresjon 23% vil utvikle cirrhose 20-30 år etter smite 50 pasienter 12 pasienter 18 pasienter Dalgard. Scand j Gastroenterol 2003
Leverdød blant HCV pasienter i Sverige Registerstudie av anti-hcv +(n=34235) Fulgt i 6.3 år Median fødselsår 1958 Leverdød hos 682/34255 (2%) Forventet 19 Standarisert mortalitetsratio (SMR 35,5) Duberg. J Viral Hep 2008
Norsk autopsimateriale Andel med avansert leverfibrose blant HCV RNA positive opiatavhenige i Norge som gjennomgikk rettslig obduksjon (n=61) Tid siden smitte 35 Kielland KB J Hepatol 2014
Dødsårsak blant opiatavhengige med kronisk hepatitt C (n=327) 100 % 80 % 60 % 40 % 20 4 21 6 6 19 4 5 2 5 11 1 2 9 Substance dependence Suicide Violent HIV Liver disease Other disease 20 % 5 2 1 4 6 10 11 0 % Age at death <30 30-39 40-49 50+ Number of deaths 33 42 45 34 Modified from Kielland KB J Hepatol 2013
Helsekonsekvenser av hepatitt C I Norge Journal of Viral Hepatitis pages 26-45, 5 JAN 2015 DOI: 10.1111/jvh.12351 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jvh.12351/full#jvh12351-fig-0005
NASJONALE RETNINGSLINJER FOR UTREDNING OG BEHANDLING AV PASIENTER MED HEPATITT C Hepatittfag.no
Oppdragsgivere Den norske Legeforening Norsk Forening for Infeksjonsmedisin (NFIM), ) Norsk Gastroenterologisk Forening (NGF) Hepatittfag.no
Hvordan kan sykdommens stadium slås fast Behandlingsvalg gjøres ofte utfra kunnskap om pasientens fibrosestadium. Dette kan i de fleste tilfeller fastsettes noninvasivt med elastografi av leveren, men det vil fortsatt være behov for leverbiopsi hos noen pasienter. Utvalget anbefaler at sykehus som behandler mange pasienter med kronisk hepatitt C går til innkjøp av utstyr til elastografimåling og bruker dette for initial screening og oppfølging av alle pasienter. 40
Leverbiopsi Stadium 1 Stadium 2 Stadium 3 (brodannende fibrose) Stadium 4 (cirrhose)
Indikasjon Metavir systemet Fibrose Inflamasjonsaktivitet F0 Ingen A0 Ingen F1 Portal A1 Mild F2 Septa A2 Moderat F3 Brodannende A3 Betydelig F4 Cirrhose Hepatittfag.no Bedossa et al. Hepatology 1996
Indikasjon Beslutningsgrenser Fibrose Inflamasjonsaktivitet F0 Ingen A0 Ingen F1 Portal A1 Mild F2 Septa A2 Moderat F3 Brodannende A3 Betydelig F4 Cirrhose F2-F4 og/eller A2-A3 Klar behandlingsindikasjon også ved genotype 1 Hepatittfag.no
Indikasjon Beslutningsgrenser Fibrose Inflamasjonsaktivitet F0 Ingen A0 Ingen F1 Portal A1 Mild F2 Septa A2 Moderat F3 Brodannende A3 Betydelig F4 Cirrhose >F3-F4 Behandling bør ikke utsettes Uavhengig av behandling bør disse pasientene screenes for hepatocellulært carcinom og ved F4 for varicer. Hepatittfag.no
Leverelastisitet (Fibroscan ) Måler leverelastsitet < 7 kpa: Lite eller ingen fibrose >12.5 kpa Skrumplever 45
46 Castera L et al. Gastroenterology 2005. Ziol M et al. Hepatology
TE 5 års overlevelse (n=1457) Vergniol et 47 al. Gastroenterology 2011
Beslutningsgrenser Fibroscan 7 kpa 9,5 kpa 2,5 kpa Observasjon Behandling Innen 5 år Behandling bør ikke utsettes 75 kpa 48
Behandle
Hva er standard behandling av HCV infeksjon? Standard behandling av HCV-infeksjon er ulike kombinasjoner pegifn, ribavirin, HCV polymerasehemmere (nukleosidanaloge og ikke-nukleosidanaloge), HCV proteasehemmere, og NS5A hemmere. Kombinasjon og behandlingslengde er avhengig av alder, genotype og fibrosestadium
Hva er indikasjonen for HCV behandling? Pasienter med betydelig leverfibrose og pasienter med genotype 2 eller 3 uten fibrose, men under 40 år bør behandles. Hepatittfag.no
Hva er indikasjonen for HCV behandling? Pasienter med betydelig leverfibrose og pasienter med genotype 2 eller 3 uten fibrose, men under 40 år bør behandles. Hepatittfag.no
Behandling inntil 2011 Pegylert interferon alfa S.c. injeksjon ukentlig i 3 til 12 måneder, Ribavirin. Tabletter daglig i 3 til 12 måneder
Utfordringer ved behandlingen Bivirkninger Komplisert å ta Interaksjoner Ca 15% må oppgi behandlingen pga bivirkninger 54
Det ideelle hepatitt C medikament Enkelt regime Få piller x 1/dag Kun piller (uten interferon sprøyter) En pille for samtlige HCV genotyper Effektiv også hos alle inklusive avansert sykdom Få bivirkninger og interaksjoner
Angrepspunkter for HCV medikamenter 56
DAAs (direct acting antivirals) Effektivitet Proteasehemmere +++ ++ NS5A hemmere +++ ++ Polymerasehemmere (nukleos(t)ider +++ +++ Polymerasehemmere (non-nukleosider) ++ + Barriere mot resistens 57
Hva er standard behandling av HCV infeksjon? Standard behandling av HCV-infeksjon er ulike kombinasjoner pegifn, ribavirin, sofosbuvir og ledipasvir. Kombinasjon og behandlingslengde er avhengig av alder, genotype og fibrosestadium
DAAs (direct acting antivirals) Effektivitet Barriere mot resistens Medikament Proteasehemmere +++ + Simeprevir Paritaprevir NS5A hemmere +++ + Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir Polymerasehemmere (nukleosid analog) Polymerasehemmere (nonnukleosider) ++ +++ Sofosbuvir ++ + Dasabuvir 59
Behandling hepatitt C Studiepopulasjon Uke 8 uke 12 SVR 12 G1 uten cirrhose SOF/LDV 94% G1 med cirrhose SOF/LDV 99% G2 SOF+RBV 97% G3 u. cirrhose (tåler interferon) PegIFN+SOF+RBV 96% G3 u. cirrhose (intol. interferon) SOF+DCV 97% Sulkowski N Engl J Med 2014, Nafdahl N Engl J Med 2014 and Kowdley N Engl J Med 2014
Behandling hepatitt C Studiepopulasjon Uke 8 uke 12 SVR 12 Pris/SVR (tusen) G1 uten cirrhose SOF/LDV 94% 372 G1 med cirrhose SOF/LDV 99% 525 G2 SOF+RBV 97% 454 G3 u. cirrhose (tåler interferon) PegIFN+SOF+RBV 96% 442 G3 u. cirrhose (intol. interferon) SOF+DCV 97% 775 Sulkowski N Engl J Med 2014, Nafdahl N Engl J Med 2014 and Kowdley N Engl J Med 2014
% Response Fortsatt plass for pegifn og RBV ved gen 2 og 3? Real-life-experience Genotype 3a (n=351) SUS, Ahus og SØ 2002-2011 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 SVR alder Genotype 3a (alene) SVR <30 31-40 41-50 >50 Age group Isachsen K et al AASLD 2013
RVR F2-F4 Genotype 2 < 40 år og ikke cirrhose Peg+RBV 4 u Nei Nei Ja Stopp SOF+RBV 12u Ja Peg+RBV 8u
RVR F2-F4 Genotype 2 < 40 år og ikke cirrhose Peg+RBV 4 u Nei Nei Ja Stopp SOF+RBV 12u Ja Peg+RBV 8u Genotype 3 < 40 år og ikke cirrhose Peg+RBV 4 u Nei Nei Ja Stopp Peg+RBV+SOF 12u Ja Peg+RBV 8u
RVR F2-F4 Genotype 2 < 40 år og ikke cirrhose Peg+RBV 4 u Nei Nei Ja Stopp SOF+RBV 12u Ja Peg+RBV 8u Genotype 3 < 40 år og ikke cirrhose Peg+RBV 4 u Nei Nei Ja Stopp Peg+RBV+SOF 12u Ja Peg+RBV 8u Genotype 3 >40 år eller cirrhose Nei Ikke behandling Ja Peg+RBV+SOF 12u
RVR F2-F4 Genotype 2 < 40 år og ikke cirrhose Peg+RBV 4 u Nei Nei Ja Stopp SOF+RBV 12u Ja Peg+RBV 8u Genotype 3 < 40 år og ikke cirrhose Peg+RBV 4 u Nei Nei Ja Stopp Peg+RBV+SOF 12u Ja Peg+RBV 8u Genotype 3 >40 år eller cirrhose Nei Ikke behandling Ja Peg+RBV+SOF 12u Genotype 2 >40 år eller cirrhose Nei Ja Ikke behandling SOF+RBV 12u
RVR F2-F4 Genotype 2 < 40 år og ikke cirrhose Peg+RBV 4 u Nei Nei Ja Stopp SOF+RBV 12u Ja Peg+RBV 8u Genotype 3 < 40 år og ikke cirrhose Peg+RBV 4 u Nei Nei Ja Stopp Peg+RBV+SOF 12u Ja Peg+RBV 8u Genotype 3 >40 år eller cirrhose Nei Ikke behandling Ja Peg+RBV+SOF 12u Genotype 2 >40 år eller cirrhose Nei Ja Ikke behandling SOF+RBV 12u Genotype 1 Nei Ja Ikke behandling SOF/LDV 8u SOF/LDV 12u (cirrhose)
Refusjon Nye direktevirkende HCV medikamenter kan kun forskrives av spesialist I infeksjonsmedisin, fordøyelsessykdommer. Utgifter til behandling refunderes etter 4a etter søknad til HELFO I proposisjon til statsbudsjett for 2016 foreslås det at utgiftene til HCV medikamenter overføres til helseforetakene. Billigere medisiner? 68
Behandle for å forebygge smitte? 69
LAR og sprøyteutdeling som HCV forebygging Effekten på hep C prevalensen av 100% sprøyteutveksling og oppskalering av LAR (eksempel UK)? Addiction Volume 107, Issue 11, pages 1984-1995, 12 JUL 2012 DOI: 10.1111/j.1360-0443.2012.03932.x http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1360-0443.2012.03932.x/full#add3932-fig-0004
HCV behandling som forebygging Martin KM J Hepatol 2011
Behandle for forebygge Martin KM Hepatology 2013
Behandle for forebygge Norge:10 000 rusavhengig i og utenfor LAR Martin KM Hepatology 2013
Behandle for forebygge Norge:10 000 rusavhengig i og utenfor LAR 800 behandlinger per år i 15 år Martin KM Hepatology 2013
HCV behandlingsopptak i Norge 539 of 3755 (14.4%) LAR pasienter meldt med HCV infeksjon til MSIS 2004-2013 fikk behandling 2.1% - 2.4% mottar behandling per år
HCV behandlingsopptak etter aldersgruppe 222/1615 213/1449 104/692
HCV kaskaden Norge 77
Konklusjon Hepatitt B og C er viktige globale helseproblemer Kronisk hepatitt B er først og fremst en importsykdom Kronisk hepatitt C en sykdom blant rusavhengige Hepatitt B infeksjon kan forebygges med vaksine og suprimeres med antivirale legemidler Hepatitt C infeksjon kan helbredes med direktevirkende antivirale legemidler. 78