1. LEGEMIDLETS NAVN Montelukast Mylan 10 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver tablett inneholder 10 mg montelukast, som montelukastnatrium. Hjelpestoff med kjent effekt: Hver tablett inneholder 0,0028 mg paraoransje (E 110). For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Blå, filmdrasjert, rund, bikonveks tablett med skråkant, merket med MO over 10 på den ene siden og M på den andre. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Montelukast Mylan er indisert for behandling av astma som tilleggsbehandling hos pasienter med mild til moderat vedvarende astma som ikke kontrolleres tilfredsstillende med inhalasjonskortikosteroider, og der korttidsvirkende betaagonister tatt ved behov ikke gir tilstrekkelig astmakontroll. Hos pasienter der Montelukast Mylan er indisert for behandling av astma, kan det også gi symtomlindring ved sesongrelatert allergisk rhinitt. Montelukast Mylan er også indisert som profylakse ved astma der den viktigste komponenten er anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon. Montelukast Mylan 10 mg filmdrasjerte tabletter er indisert hos voksne 15 år. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering: Dosering hos voksne 15 år med astma eller med astma og samtidig sesongrelatert allergisk rhinitt, er én 10 mg tablett daglig som skal tas om kvelden. Montelukast Mylan bør ikke brukes samtidig med andre legemidler som inneholder det samme virkestoffet, montelukast. Generelle anbefalinger: Den terapeutiske effekten av montelukast på parametre for astmakontroll inntreffer innen ett døgn. Pasienter bør rådes til å fortsette å ta Montelukast Mylan også dersom astmaen er under kontroll, samt i perioder med forverret astma. Det er ikke nødvendig med dosejustering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller ved lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Det finnes ikke data fra pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Doseringen er den samme for mannlige og kvinnelige pasienter. Pediatrisk populasjon: 1
Montelukast Mylan 10 mg filmdrasjerte tabletter er ikke egnet for barn og ungdom <15 år. Andre legemiddelformer/styrker med virkestoffet montelukast er tilgjengelige. Tyggetabletter 4 mg og 5 mg kan brukes ved behandling av pediatriske pasienter i alderen 2 14 år. Behandling med Montelukast Mylan sammen med annen behandling av astma: Når behandling med Montelukast Mylan brukes som tilleggsbehandling til inhalasjonskortikosteroider, bør Montelukast Mylan ikke brått erstatte inhalasjonskortikosteroider (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Advarsler Pasienter bør rådes til aldri å bruke peroral montelukast til behandling av akutte astmaanfall, men alltid ha den vanlige akuttmedisinen lett tilgjengelig. Dersom et akutt anfall oppstår, skal en korttidsvirkende betaagonist for inhalasjon benyttes. Pasienten bør kontakte lege snarest mulig dersom det er nødvendig med flere inhalasjoner av korttidsvirkende betaagonister enn vanlig. Montelukast bør ikke brått erstatte behandling med inhalasjons- eller perorale kortikosteroider. Det er ingen data som viser at perorale kortikosteroider kan reduseres ved samtidig inntak av montelukast. I sjeldne tilfeller kan det hos pasienter som behandles med antiastmatika, inkludert montelukast, oppstå systemisk eosinofili, enkelte ganger med kliniske tegn på vaskulitt i overensstemmelse med Churg-Strauss syndrom, en tilstand som ofte behandles med systemiske kortikosteroider. Disse tilfellene har noen ganger vært forbundet med reduksjon eller seponering av behandling med perorale kortikosteroider. Selv om en årsakssammenheng med leukotrienreseptorantagonister ikke er fastslått, Bør leger være oppmerksomme på eosinifili, vaskulært utslett, forverring av lungesymptomer, hjertekomplikasjoner og/eller nevropati hos pasientene. Pasienter som utvikler disse symptomene bør utredes på nytt og behandlingsregimene revurderes. Behandling med montelukast endrer ikke behovet som pasienter med astma utløst av acetylsalicylsyre har for å unngå å bruke acetylsalisylsyre og andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler. De filmdrasjerte tablettene inneholder også paraoransje (E 110) som kan forårsake allergiske reaksjoner. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Montelukast kan gis samtidig med annen behandling som brukes rutinemessig som profylakse og ved kronisk behandling av astma. I legemiddelinteraksjonsstudier hadde anbefalt klinisk dose av montelukast ingen effekt av klinisk betydning på farmakokinetikken til følgende legemidler: teofyllin, prednison, prednisolon, p-piller (etinyløstradiol/noretisteron 35/1), terfenadin, digoksin og warfarin. Arealet under plasmakonsentrasjonskurven (AUC) for montelukast ble redusert med ca. 40 % ved samtidig inntak av fenobarbital. Siden montelukast metaboliseres av CYP 3A4, 2C8 og 2C9 bør forsiktighet utvises, spesielt ved behandling av barn, når montelukast gis samtidig med CYP 3A4-, 2C8- og 2C9-indusere, slik som fenytoin, fenobarbital og rifampicin. In vitro-studier har vist at montelukast er en potent hemmer av CYP 2C8. Data fra kliniske studier av legemiddelinteraksjoner med montelukast og rosiglitazon (et testsubstrat representativt for legemidler som primært metaboliseres av CYP 2C8) har imidlertid vist at montelukast ikke hemmer CYP 2C8 in 2
vivo. Det forventes derfor ikke at montelukast markant endrer metabolismen av legemidler som metaboliseres av dette enzymet (f. eks. paklitaksel, rosiglitazon og repaglinid). In vitro-studier har vist at montelukast er et CYP 2C8-substrat, og til en mindre betydelig grad et substrat av 2C9 og 3A4. I en klinisk legemiddelinteraksjonsstudie som involverte montelukast og gemfibrozil (en hemmer av både CYP 2C8 og 2C9), økte gemfibrozil den systemiske eksponeringen for montelukast 4,4 ganger. Rutinemessig dosejustering av montelukast er ikke nødvendig ved samtidig administrering med gemfibrozil eller andre potente hemmere av CYP 2C8, men legen bør være oppmerksom på potensialet for en økning i bivirkninger. Basert på in vitro-data, er klinisk relevante legemiddelinteraksjoner med mindre potente hemmere av CYP 2C8 (f.eks. trimetoprim) ikke forventet. Samtidig administrering av montelukast med itrakonazol, en sterk hemmer av CYP 3A4, medførte ingen signifikant økning i systemisk eksponering for montelukast. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Dyrestudier indikerer ingen skadelige effekter på svangerskapsforløpet eller embryo-/fosterutvikling. Begrensede data fra tilgjengelige graviditetsdatabaser antyder ingen årsakssammenheng mellom montelukast og misdannelser (f. eks. defekter i armer/bein) som er rapportert i sjeldne tilfeller etter markedsføring på verdensbasis. Montelukast Mylan skal ikke brukes under graviditet med mindre det anses som strengt nødvendig. Amming Studier hos rotte har vist at montelukast utskilles i melk (se pkt. 5.3). Det er ikke kjent om montelukast utskilles i human morsmelk. Montelukast Mylan kan brukes av ammende mødre kun dersom det anses som strengt nødvendig. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Montelukast forventes ikke å påvirke pasientens evne til å kjøre bil eller håndtere maskiner. Døsighet eller svimmelhet er imidlertid rapportert i svært sjeldne tilfeller. 4.8 Bivirkninger Montelukast er undersøkt i følgende kliniske studier: 10 mg filmdrasjerte tabletter hos ca. 4000 voksne astmapasienter 15 år. I kliniske studier ble følgende legemiddelrelaterte bivirkninger rapportert som vanlige ( 1/100 til <1/10) hos astmapasienter som ble behandlet med montelukast og med en høyere insidens enn hos pasienter som fikk placebo: Organklassesystem Nevrologiske sykdommer Gastrointestinale sykdommer Voksne pasienter 15 år (to 12-ukers studier, n=795) Hodepine Magesmerter Bivirkningsprofilen ble ikke endret i kliniske studier med langtidsbehandling i opptil 2 år hos et begrenset antall voksne pasienter. 3
Erfaringer etter markedsføring Bivirkninger rapportert etter markedsføring er listet etter organklassesystem og bestemte bivirkningstermer i tabellen nedenfor. Frekvens er basert på relevante kliniske studier. Organklassesystem Bivirkning Frekvens Infeksiøse og øvre luftveisinfeksjon 1 Svært vanlige parasittære sykdommer Sykdommer i blod og økt blødningstendens Sjeldne lymfatiske organer Forstyrrelser i overfølsomhetsreaksjoner inkludert immunsystemet anafylaksi hepatisk eosinofil infiltrasjon Svært sjeldne Psykiatriske lidelser unormale drømmer inkludert mareritt, insomni, somnambulisme, irritabilitet, angst, rastløshet, agitasjon inkludert aggressiv oppførsel eller fiendtlighet, depresjon Tremor Sjeldne hallusinasjoner, desorientering, Svært sjeldne selvmordsrelaterte tanker og adferd Nevrologiske svimmelhet, døsighet, parestesi/ sykdommer hypoestesi, krampeanfall Hjertesykdommer Palpitasjoner Sjeldne Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Epistaksis Churg-Strauss syndrom (CSS) (se pkt. 4.4) diaré 2, kvalme 2, oppkast 2 munntørrhet, dyspepsi forhøyede nivåer av serumtransaminaser (ASAT, ALAT) hepatitt (inkludert kolestatisk, hepatocellulær og blandet leverskade) utslett 2 blåmerker, urtikaria, kløe Angioødem erythema nodosum, erythema multiforme Svært sjeldne Vanlige Vanlige Svært sjeldne Vanlige Sjeldne Svært sjeldne Sykdommer i muskler, artralgi, myalgi inkludert bindevev og skjelett muskelkramper Generelle lidelser og pyreksi 2 reaksjoner på asteni/fatigue, malaise, ødem administrasjonsstedet *Frekvenskategori: Definert for hver bivirkningsterm fra insidensen rapportert i databasen for kliniske studier: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Vanlige 1 Denne bivirkningen, rapportert som svært vanlige hos pasienter som fikk montelukast ble også rapportert som svært vanlige hos pasienter som fikk 4
placebo i kliniske studier. 2 Denne bivirkningen rapportert som vanlige hos pasienter som fikk montelukast ble også rapportert som vanlige hos pasienter som fikk placebo i kliniske studier. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: http://www.legemiddelverket.no/meldeskjema. Field Cod 4.9 Overdosering Det er ingen spesifikk informasjon tilgjengelig for behandling av overdosering med montelukast. I studier med kronisk astma er montelukast gitt i doser på opptil 200 mg/dag i 22 uker, og i korttidsstudier opptil 900 mg/dag i ca. én uke uten at det ble observert klinisk betydningsfulle bivirkninger. Akutt overdosering er rapportert etter markedsføring og i kliniske studier med montelukast. Disse omfatter rapporter med tilfeller med doser så høye som 1000 mg til voksne og barn (ca. 61 mg/kg hos et barn på 42 måneder). Kliniske- og laboratoriefunn var i overensstemmelse med sikkerhetsprofilen hos voksne og barn. I de fleste rapportene om overdosering ble det ikke rapportert om bivirkninger. De vanligste bivirkningene var i overensstemmelse med sikkerhetsprofilen til montelukast og omfattet magesmerter, søvnighet, tørste, hodepine, oppkast og psykomotorisk hyperaktivitet. Det er ikke kjent om montelukast er dialyserbart ved peritoneal- eller hemodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Leukotrienreseptorantagonister, ATC-kode: R03D C03 Cysteinyl-leukotrienene (LTC4, LTD4, LTE4) er potente inflammatoriske eikosanoider som frigjøres fra ulike celler, inkludert mastceller og eosinofile celler. Disse viktige proastmatiske mediatorene bindes til cysteinylleukotrien (CysLT)-reseptorer. CysLT type-1 (CysLT1)-reseptoren finnes i luftveiene hos mennesker (inkludert glatte muskelceller og makrofager) og andre proinflammatoriske celler (inkludert eosinofile celler og visse myeloide stamceller). CysLT har blitt satt i sammenheng med patofysiologien for astma og allergisk rhinitt. Ved astma omfatter leukotrien-medierte effekter bronkokonstriksjon, mukøs sekresjon, vaskulær permeabilitet og rekruttering av eosinofile celler. Ved allergisk rhinitt frigis CysLT fra nasale slimhinner både i løpet av tidlig og sen fase av reaksjonene etter eksponering for allergener, og er forbundet med symptomer på allergisk rhinitt. Intranasal stimulering med CysLT har vist økt motstand i nasale luftveier og symptomer på tett nese. Montelukast har effekt etter peroral administrering og bindes med høy affinitet og selektivitet til CysLT1-reseptorer. I kliniske studier hemmer montelukast bronkokonstriksjon fremkalt av inhalert LTD4 i doser helt ned til 5 mg. Bronkodilatasjon ble sett innen 2 timer etter peroral administrering. Den bronkodilaterende effekten av en betaagonist var additiv til effekten av montelukast. Behandling med montelukast hemmet både tidlig og sen fase av bronkokonstriksjon utløst av antigeneksponering. Montelukast reduserte antall eosinofiler i perifert blod hos pediatriske og voksne pasienter sammenlignet med placebo. I en separat studie ga behandling med montelukast en signifikant reduksjon i antall eosinofiler i luftveiene (målt i sputum) og i perifert blod, og til forbedret klinisk astmakontroll. 5
I studier hos voksne viste montelukast 10 mg én gang daglig sammenlignet med placebo signifikant bedring i FEV1 om morgenen (10,4 % vs 2,7 % endring fra baseline), ekspiratorisk toppstrømshastighet (PEFR) om formiddagen (24,5 liter/minutt vs 3,3 liter/minutt endring fra baseline) og signifikant reduksjon i total bruk av betaagonister (-26,1 % vs -4,6 % endring fra baseline). Forbedring av astmasymptomer som pasientene selv rapporterte dagtid og nattetid var signifikant bedre enn placebo. Studier hos voksne viste at montelukast har tilleggseffekt til inhalasjonskortikosteroider (% endring i FEV1 fra baseline for inhalert beklometason pluss montelukast vs beklometason alene: 5,43 % vs 1,04 %, bruk av betaagonister: -8,70 % vs 2,64 %). Sammenlignet med inhalert beklometason (200 mikrogram to ganger daglig gitt med inhalasjonskammer) viste montelukast raskere initial respons, men i løpet av de 12 ukene studien varte, ga beklometason bedre gjennomsnittlig behandlingseffekt (% endring i FEV1 fra baseline for montelukast vs beklometason: 7,49 % vs 13,3 %, bruk av betaagonister: -28,28 % vs -43,89 %). Sammenlignet med beklometason oppnådde imidlertid en høy prosentandel av pasientene behandlet med montelukast tilsvarende kliniske respons (f.eks. oppnådde 50 % av pasientene behandlet med beklometason bedret FEV1 på ca. 11 % eller mer over baseline, mens ca. 42 % av pasientene behandlet med montelukast oppnådde samme respons). En klinisk studie ble utført for å evaluere bruk av montelukast for symptomatisk behandling av sesongrelatert allergisk rhinitt hos voksne astmapasienter 15 år som samtidig hadde sesongrelatert allergisk rhinitt. I denne studien ga montelukast 10 mg tabletter administrert én gang daglig en statistisk signifikant bedring av verdier for Daily Rhinitis Symptoms sammenlignet med placebo. Verdi for Daily Rhinitis Symptoms er gjennomsnittet av verdi for nasale symptomer på dagtid (gjennomsnitt for nesetetthet, rhinoré, nysing, nasal kløe) og symptomer om natten (gjennomsnitt av nesetetthet ved oppvåkning, vanskeligheter med å sovne og oppvåkning om natten). Total vurdering av allergisk rhinitt gjort av pasienter og leger var at montelukast var signifikant bedre sammenlignet med placebo. Evaluering av effekt på astma var ikke et primært mål med denne studien. Signifikant reduksjon i anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon ble vist i en 12-ukers studie hos voksne (maksimal reduksjon i FEV1 var 22,33 % for montelukast vs 32,40 % for placebo, tid til bedring til innenfor 5 % av FEV1ved baseline var 44,22 minutter vs 60,64 minutter). Effekten vedvarte de 12 ukene studien varte. Reduksjon av anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon ble også vist i en korttidsstudie hos barn (maksimal reduksjon i FEV1 var18,27 % vs 26,11 %, tid til bedring til innenfor 5 % av FEV1 ved baseline var 17,76 minutter vs 27,98 minutter). I begge studiene ble effekten vist på slutten av doseringsintervallet ved dosering én gang daglig. Hos astmapasienter som var følsomme for acetylsalisylsyre og som fikk samtidig behandling med inhalasjons- og/eller perorale kortikosteroider, førte behandling med montelukast til signifikant forbedring av astmakontroll sammenlignet med placebo (FEV1 8,55 % vs -1,74 % endring fra baseline, og reduksjon i total bruk av betaagonister på -27,78 % vs 2,09 % endring fra baseline). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Montelukast absorberes raskt etter peroral administrering. Gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) for 10 mg tabletten oppnås ca. 3 timer (Tmax) etter administrering hos voksne i fastende tilstand. Gjennomsnittlig peroral biotilgjengelighet er 64 %. Peroral biotilgjengelighet og Cmax påvirkes ikke av et standardmåltid. Sikkerhet og effekt ble vist i kliniske studier der10 mg filmdrasjerte tabletter ble gitt uten hensyn til inntak av mat. Distribusjon Plasmaproteinbinding for montelukast er >99 %. Gjennomsnittlig steady-state distribusjonsvolum er 8-11 liter. Studier med radiomerket montelukast hos rotter antyder minimal distribusjon over blodhjernebarrieren. I tillegg var konsentrasjonen av radiomerket substans minimal i alle andre vev 24 timer etter dosering. Metabolisme 6
Montelukast metaboliseres i stor grad. I studier med terapeutiske doser er plasmakonsentrasjoner av metabolitter av montelukast ikke målbare ved steady-state hos voksne og barn. Montelukast metaboliseres hovedsakelig av enzymet CYP 2C8. I tillegg er det mulig at CYP 3A4 og 2C9 bidrar i mindre grad, selv om det er vist at itrakonazol, en CYP 3A4-hemmer, ikke endrer farmakokinetiske variabler for montelukast hos friske frivillige som fikk 10 mg montelukast daglig. Resultater fra humane levermikrosomer in vitro viser at terapeutiske plasmakonsentrasjoner av montelukast ikke hemmer CYP 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 eller 2D6. Metabolittenes bidrag til terapeutisk effekt av montelukast er minimal. Eliminering Plasmaclearance for montelukast er gjennomsnittlig 45 ml/minutt hos friske voksne. Etter en peroral dose med radiomerket montelukast ble 86 % av radioaktiviteten gjenfunnet i samlede fekale prøver etter 5 dager, og <0,2 % ble gjenfunnet i urin. Sammen med estimater for peroral biotilgjengelighet antyder dette at montelukast og dets metabolitter utskilles nesten fullstendig via gallen. Pasientfaktorer Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre eller hos pasienter med lett til moderat leversvikt. Studier er ikke gjort hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Montelukast og dets metabolitter elimineres via gallen, og ingen dosejustering er derfor forventet å være påkrevd ved nedsatt nyrefunksjon. Det finnes ikke kliniske data for farmakokinetikken til montelukast hos pasienter med alvorlig leversvikt (Child- Pugh score >9). Ved høye doser montelukast (20 og 60 ganger anbefalt dose hos voksne) ble det sett en reduksjon i plasmakonsentrasjonen av teofyllin. Denne effekten ble ikke sett ved anbefalte doser på 10 mg én gang daglig. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Forbigående, mindre biokjemiske endringer i ALAT, glukose, fosfor og triglyserider er sett i toksisitetsstudier hos dyr. Tegn på toksisitet hos dyr var økt spyttutskillelse, gastrointestinale symptomer, løs avføring og forstyrrelser i ionebalansen. Disse endringene oppsto ved doser som ga >17 ganger høyere systemisk eksponering enn ved kliniske doser. Hos ape oppstod bivirkningene ved doser fra 150 mg/kg/dag (>232 ganger høyere systemisk eksponering enn ved klinisk dose). I dyrestudier påvirket ikke montelukast fertilitet eller reproduksjonsevnen ved systemisk eksponering som var >24 ganger høyere enn klinisk systemisk eksponering. En lett reduksjon i avkommets kroppsvekt ble sett i en fertilitetsstudie hos hunnrotter ved doser på 200 mg/kg/dag (>69 ganger klinisk systemisk eksponering). I studier hos kanin er det sett høyere insidens av ufullstendig ossifikasjon sammenlignet med kontrolldyr ved systemisk eksponering på >24 ganger klinisk systemisk eksponering sett ved kliniske doser. Ingen abnormaliteter ble sett hos rotte. Det er vist at montelukast krysser placentabarrieren og at det utskilles i brystmelk hos dyr. Det er ikke sett dødelighet hos mus og rotte etter perorale enkeltdoser av montelukastnatrium på opptil 5000 mg/kg (15 000 mg/m 2 hos mus, 30 000 mg/m 2 hos rotte), som er den høyeste dosen som er testet. Dosen tilsvarer 25 000 ganger anbefalt daglig dose hos en voksen person (basert på en voksen pasient med vekt på 50 kg). Montelukast er vist å ikke være fototoksisk hos mus for UVA, UVB eller synlig lys ved doser opptil 500 mg/kg/dag (ca. >200 ganger basert på systemisk eksponering). Montelukast hadde ikke mutagen effekt i in vitro- og in vivo-tester, og heller ikke tumorfremkallende effekt hos gnagere. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer 7
Kjerne: Cellulose, mikrokrystallinsk Mannitol, granulat Krysskarmellosenatrium Magnesiumstearat Natriumlaurylsulfat Silika, kolloidal vannfri Filmdrasjering: Polydekstrose Titandioksid Hypromellose Triacetin Indigokarmin aluminiumlakk (E 132) Makrogol 400 Paraoransje aluminiumlakk (E 110) Makrogol 8000 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Aluminium/aluminiumblistere i en pappeske med pakningsstørrelser på: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 eller 100 filmdrasjerte tabletter. Perforerte endoseblistere av aluminium/aluminium i en pappeske med pakningsstørrelser på 28 1 filmdrasjerte tabletter. Tablettboks av polypropylen med lokk av polyetylen som inneholder: 28, 30, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120, 180 eller 500 filmdrasjerte tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan AB Box 23033 104 35 Stockholm Sverige 8
8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 09-6618 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 29.10.2010 Dato for siste fornyelse: 21.06.2013 10. OPPDATERINGSDATO 26.02.2014 9