Montelukast Accord 4 mg tyggetabletter Montelukast Accord 5 mg tyggetabletter

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Montelukast Accord 4 mg tyggetabletter Montelukast Accord 5 mg tyggetabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 4 mg: Hver tyggetablett inneholder montelukastnatrium, tilsvarende 4 mg montelukast. Hjelpestoff(er) med kjent effekt: inneholder 1,2 mg aspartam (E951). 5 mg: Hver tyggetablett inneholder montelukastnatrium, tilsvarende 5 mg montelukast. Hjelpestoff(er) med kjent effekt: inneholder 1,5 mg aspartam (E951). For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tyggetablett 4 mg: Lyserød, spraglet, oval, bikonveks tablett med "M4" trykt på den ene siden og ingenting på den andre. 5 mg: Lyserød, spraglet, rund, bikonveks tablett med "M5" trykt på den ene siden og ingenting på den andre. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Montelukast Accord 4 mg er indisert hos barn fra 2 til 5 år som tilleggsbehandling hos pasienter med mild til moderat vedvarende astma når behandling med inhalasjonssteroider og korttidsvirkende beta-agnoister tatt ved behov ikke gir tilstrekkelig klinisk kontroll av sykdommen. Montelukast Accord 4 mg kan også være en alternativ behandling til lavdose inhalasjonssteroider for pasienter fra 2 til 5 år med mild vedvarende astma som ikke nylig har hatt alvorlige astmafall som har krevd bruk av perorale kortikosteroider, og for pasienter der det er påvist at inhalasjonssteroider ikke kan brukes (se pkt. 4.2) Montelukast Accord 4 mg er også indisert som profylakse mot astma hos barn på 2 år og eldre når dominerende årsak er anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon. Montelukast Accord 5 mg er indisert hos barn fra 6 til 14 år som tilleggsbehandling hos pasienter med mild til moderat vedvarende astma når behandling med inhalasjonssteroider og korttidsvirkende beta-agnoister tatt ved behov ikke gir tilstrekkelig klinisk kontroll av sykdommen. Montelukast Accord 5 mg kan også være en alternativ behandling til lavdose inhalasjonssteroider for pasienter fra 6 til 14 år med mild vedvarende astma som ikke nylig har hatt alvorlige astmafall som har krevd bruk av perorale kortikosteroider, og for pasienter der er påvist at inhalasjonssteroider ikke kan brukes (se pkt. 4.2) 1

2 Montelukast Accord 5 mg er også indisert som profylakse mot astma hos barn på 6 år og eldre når dominerende årsak er anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dette legemidlet må administreres til barn under tilsyn av voksne. Dosering for barn i alderen 2 5 år er én 4 mg tyggetablett daglig som skal tas om kvelden. Montelukast Accord bør tas 1 time før eller 2 timer etter mat. Dosejustering i denne aldersgruppen er ikke nødvendig. Sikkerhet og effekt for 4 mg tyggetabletter er ikke fastslått for barn under 2 år. Dosering for barn og ungdom i alderen 6 14 år er én 5 mg tyggetablett daglig som skal tas om kvelden. Montelukast Accord bør tas 1 time før eller 2 timer etter mat. Dosejustering i denne aldersgruppen er ikke nødvendig. Formuleringen montelukastnatrium 4 mg tyggetablett anbefales ikke til barn under 2 år. Generelle anbefalninger: Den terapeutiske effekten av Montelukast Accord på parametre for astmakontroll inntreffer i løpet av én dag. Pasienter bør informeres om at Montelukast Accord bør tas selv om astmaen er under kontroll, og i perioder med forverring av sykdommen. Ingen dosejustering er nødvendig ved nedsatt nyrefunksjon eller mild til moderat nedsatt leverfunksjon. Det foreligger ingen data fra pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon. Doseringen er den samme for menn og kvinner. Montelukast Accord som alternativ behandling til lavdose inhalasjonssteroider mot mild vedvarende astma: Montelukast er ikke anbefalt som monoterapi hos pasienter med moderat vedvarende astma. Bruk av montelukast som en alternativ behandling til lavdose inhalasjonssteroider hos barn med mild vedvarende astma bør kun overveies for pasienter som ikke har hatt nylige alvorlige astmaanfall som har krevd bruk av perorale kortikosteroider, og hos pasienter der det er påvist at inhalasjonssteroider ikke kan brukes (se pkt. 4.1). Mild vedvarende astma er definert som astmasymptomer mer enn én gang i uken men mindre enn én gang i døgnet, nattlige symptomer mer enn to ganger i måneden men mindre enn én gang i uken og normal lungefunksjon mellom episodene. Hvis tilfredsstillende astmakontroll ikke oppnås ved oppfølging (vanligvis innen én måned), bør behovet for en tilleggs- eller ulik antiinflammatorisk behandling som er basert på trinnsystemet for astmabehandling utredes. Pasienter bør utredes med tanke på deres astmakontroll med jevne mellomrom. Montelukast Accord som profylakse mot astma hos barn i alderen 2 5 år når dominerende årsak er anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon: Hos barn i alderen 2 5 år kan anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon være den primære manifestasjonen av vedvarende astma som krever behandling med inhalasjonssteroider. Pasienter bør evalueres etter 2 4 ukers behandling med montelukast. Hvis tilfredsstillende respons ikke er oppnådd, bør tilleggs- eller alternativ behandling overveies. Behandling med Montelukast Accord i forhold til andre behandlinger mot astma: Når behandling med Montelukast Accord brukes som tilleggsbehandling til inhalasjonssteroider, bør ikke Montelukast Accord erstattes brått med inhalasjonssteroider (se pkt. 4.4). 10 mg tyggetabletter er tilgjengelige for voksne fra 15 år og eldre. 2

3 5 mg tyggetabletter er tilgjengelige for barn og ungdom fra 6 til 14 år. 4 mg tyggetabletter er tilgjengelige for barn fra 2 til 5 år. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Pasienter bør rådes til å bruke peroral montelukast til behandling av akutte astmaanfall og å ha egnet akuttmedisin til dette formålet lett tilgjengelig. Ved akutte anfall skal korttidsvirkende inhalerte beta-agonister brukes. Pasienter bør forhøre seg med lege snarest mulig dersom det er nødvendig med flere inhalasjoner av korttidsvirkende beta-agonister enn vanlig. Montelukast Accord bør ikke brått erstatte inhalerte eller perorale kortikosteroider. Det finnes ikke tilgjengelige data som viser at perorale kortikosteroider kan reduseres ved samtidig inntak av montelukast. Hos pasienter behandlet med antiastmatika, deriblant montelukast, er det rapportert sjeldne tilfeller av systemisk eosinofili, noen ganger med kliniske funn tilsvarende vaskulitt, overensstemmende med Churg-Strauss' syndrom, en sykdom som ofte behandles systemisk med kortikosteroider. Vanligvis, men ikke alltid, er disse tilfellene sett i sammenheng med reduksjon eller seponering av peroral kortikosteroidbehandling. Muligheten for at leukotrienreseptor-antagonister kan ha sammenheng med Churg-Strauss' syndrom kan verken utelukkes eller bekreftes. Leger må være spesielt oppmerksom på eosinofili, vaskulittisk utslett, forverring av lungesymptomer, hjertekomplikasjoner og/eller nevropati hos disse pasientene. Pasienter som får disse symptomene må vurderes på nytt, og behandlingsregimet deres må evalueres. Sikkerhet og effekt for 4 mg tyggetabletter er ikke fastslått for barn under 2 år. Montelukast Accord inneholder aspartam, en kilde for fenylalanin. Pasienter med fenylketonuri må ta hensyn til at hver 4 mg tyggetablett inneholder fenylalanin tilsvarende 0,674 mg fenylalanin per dose og hver 5 mg tyggetablett inneholder fenylalanin tilsvarende 0,842 mg fenylalanin per dose. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Montelukast kan administreres med andre behandlinger som brukes rutinemessig ved profylakse og kronisk behandling av astma. I interaksjonsstudier hadde ikke den anbefalte kliniske dosen med montelukast klinisk signifikante effekter på farmakokinetikken til følgende legemidler: teofyllin, prednison, prednisolon, orale prevensjonsmidler (etinyløstradiol/noretindron 35/1), terfenadin, digoksin og warfarin. Arealet under plasmakonsentrasjonskurven (AUC) for montelukast ble redusert med ca. 40 % hos pasienter ved samtidig inntak av fenobarbital. Siden montelukast metaboliseres av CYP3A4, 2C8, and 2C9, bør forsiktighet utvises, spesielt ved behandling av barn, når montelukast gis samtidig med CYP3A4-, 2C8- og 2C9-indusere som fenytoin, fenobarbital og rifampicin. In vitro-studier har vist at montelukast er en potent hemmer av CYP2C8. Data fra en klinisk interaksjonsstudie av legemidler som inkluderte montelukast og rosiglitazon (en 3

4 probesubstratrepresentant for legemidler som primært metaboliseres av CYP2C8) viste imidlertid at montelukast ikke hemmer CYP2C8 in vivo. Montelukast forventes derfor ikke å merkbart endre metabolismen av legemidler som metaboliseres av dette enzymet (f.eks. paklitaksel, rosiglitazon og repaglinid). In vitro-studier har vist at montelukast er et substrat av CYP 2C8, og i en mindre signifikant grad av 2C9 og 3A4. I en klinisk legemiddelinteraksjonsstudie som involverte montelukast og gemfibrozil (en hemmer av både CYP 2C8 og 2C9), økte gemfibrozil den systemiske eksponeringen av montelukast med 4,4 ganger. Ingen rutinemessig dosejustering av montelukast er nødvendig ved samtidig administrering med gemfibrozil eller andre potente hemmere av CYP 2C8, men legen bør være klar over potensialet for økning i bivirkninger. Basert på in vitro-data, forventes ikke klinisk viktige legemiddelinteraksjoner med mindre potente CYP 2C8-hemmere (for eksempel trimetoprim). Samtidig administrering av montelukast med itrakonazol, en sterk CYP 3A4-hemmer, medførte ingen signifikant økning i den systemiske eksponeringen av montelukast. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Bruk under graviditet Dyrestudier indikerer ingen skadelige effekter på svangerskapsforløp eller embryo/fosterutvikling. Begrensede data fra tilgjengelige graviditetsdatabaser antyder ikke en årsakssammenheng mellom Montelukast Accord og misdannelser (f.eks. defekter i armer/ben) som er rapportert sjelden i erfaring etter verdensomfattende markedsføring. Montelukast Accord skal kun brukes under graviditet hvis det anses som absolutt nødvendig. Bruk under amming Det er ukjent om montelukast går over i morsmelk hos mennesker. Studier i rotter har vist at montelukast utskilles i melk (se pkt. 5.3). Montelukast Accord kan bare brukes av ammende mødre hvis det anses som strengt nødvendig. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Montelukast Accord antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. I svært sjeldne tilfeller er det imidlertid rapportert søvnighet eller svimmelhet. 4.8 Bivirkninger Frekvens ut fra følgende konvensjon: Vanlige ( 1/100 til < 1/10); mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100); sjeldne ( 1/ til <1/1000); svært sjeldne (< 1/10 000); ukjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Montelukast Accord er evaluert i kliniske studier som følger: 10 mg filmdrasjerte tabletter hos ca voksne pasienter på 15 år eller eldre 5 mg tyggetabletter hos ca barn og ungdommer i alderen 6 til 14 år 4 mg tyggetabletter hos 851 barn i alderen 2 til 5 år. Montelukast har blitt evaluert i en klinisk studie hos pasienter med episodisk astma på følgende måte: 4

5 4 mg granulat og tyggetabletter hos 1038 pediatriske pasienter fra 6 måneder til 5 år Følgende legemiddelrelaterte bivirkninger i kliniske studier ble rapportert ofte hos pasienter behandlet med montelukast, og i større utstrekning enn hos pasienter behandlet med placebo: Organklassesyste m Nevrologiske sykdommer Voksne pasienter 15 år og eldre (to 12-ukers studier; n=795) hodepine Barn og ungdom fra 6 til 14 år (én 8-ukers studie; n=201) (to 56-ukers studier; n=615) hodepine Barn fra 2 til 5 år (én 12-ukers studie; n=461) (én 48-ukers studie; n=278) Gastrointestinale sykdommer smerte i abdomen smerte i abdomen Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet tørste Sikkerhetsprofilen endret seg ikke ved langvarig behandling i kliniske studier med et begrenset antall pasienter i opptil 2 år for voksne og opptil 12 måneder for barn og ungdom i alderen 6 til 14 år. Totalt ble 502 barn i alderen 2 til 5 år behandlet med montelukast i minst 3 måneder, 338 i 6 måneder eller lengre og 534 pasienter i 12 måneder eller lengre. Ved langvarig behandling endret ikke sikkerhetsprofilen seg hos disse pasientene heller. Erfaring etter markedsføring: Bivirkninger rapportert etter markedsføring er oppført, etter organklassesystem og spesifikke bivirkninger, i tabellen nedenfor. Frekvenskategoriene ble anslått basert på relevante kliniske studier. Organklassesystem Term for bivirkning Frekvenskategori* Infeksiøse og parasittære sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Psykiatriske lidelser øvre luftveisinfeksjon økt blødningstendens overfølsomhetsreaksjoner inkludert anafylaksi hepatisk eosinofil infiltrasjon unormale drømmer inkludert mareritt, søvnløshet, somnambulisme, angst, uro inkludert aggressiv atferd eller fiendtlighet, depresjon, psykomotorisk hyperaktivitet (inkludert irritabilitet, rastløshet, 5 Svært vanlige Sjeldne Svært sjeldne

6 Nevrologiske sykdommer tremor ) konsentrasjonsforstyrrelser, svekket hukommelse hallusinasjoner, desorientering, selvmordstanker og -atferd (suicidal) svimmelhet, søvnighet, parestesi/hypoestesi, krampeanfall Sjeldne Svært sjeldne Hjertesykdommer hjertebank Sjeldne Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum neseblødning Churg-Strauss-syndrom (CSS) (se pkt. 4.4) Svært sjeldne Gastrointestinale sykdommer diaré, kvalme, oppkast. Vanlige Sykdommer i lever og galleveier munntørrhet, dyspepsi forhøyede nivåer av serumtransaminaser (ALAT, ASAT) hepatitt (inkludert kolestatisk, og hepatocellulær og forskjellige typer leverskader) Vanlige Svært sjeldne Hud- og underhudssykdommer utslett Vanlige Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet blåmerker, urtikaria, pruritus angioødem erythema nodosum (knuterosen), erythema multiforme artralgi, myalgi inkludert muskelkramper pyreksi asteni/fatigue, malaise, ødem Sjeldne Svært sjeldne Vanlige *Frekvenskategori: Definert for hver bivirkning basert på hyppigheten rapportert i de kliniske studiedatabasene: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000). Denne bivirkningen, rapportert som svært vanlig hos pasienter som fikk montelukast, ble også rapportert som svært vanlig hos pasienter som fikk placebo i kliniske studier. Denne bivirkningen, rapportert som vanlig hos pasienter som fikk montelukast, ble også rapportert som vanlig hos pasienter som fikk placebo i kliniske studier. Frekvenskategori: Sjeldne Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Code C 4.9 Overdosering 6

7 Symptomer: Det foreligger ingen spesifikk informasjon om behandling av overdosering med montelukast. I studier av kronisk astma er montelukast blitt administrert i doser på opptil 200 mg/døgn til voksne pasienter i 22 uker og i kortvarige studier i doser på opptil 900 mg/døgn til pasienter i ca. én uke uten klinisk viktige bivirkninger. Akutt overdosering er rapportert i erfaring etter markedsføring og i kliniske studier med montelukast. Disse inkluderer rapporter fra voksne og barn med doser på hele 1000 mg (ca. 61 mg/kg hos et barn på 42 måneder). Kliniske funn og laboratoriefunn var konsekvente med sikkerhetsprofilen til voksne og barn. De fleste rapporter om overdosering rapporterte ingen bivirkninger. De vanligste bivirkningene var konsekvente med sikkerhetsprofilen til montelukast og inkluderte magesmerter, søvnighet, tørste, hodepine, oppkast og psykomotorisk hyperaktivitet. Behandling: Det er ukjent om montelukast er dialyserbar ved peritoneal- eller hemodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Andre systemiske legemidler ved obstruktiv luftveissykdom, leukotrienreseptorantagonister. ATC-kode: RO3D CO3 Cysteinyl-leukotrienene (LTC4, LTD4, LTE4) er potente inflammatoriske eikosanoider som utskilles fra forskjellige celler, deriblant stamceller og eosinofiler. Disse viktige proastmatiske mediatorene bindes til cysteinyl-leukotrinreseptorer (CysLT) i luftveiene og forårsaker handlinger i luftveiene, inkludert bronkokonstriksjon, mucusutskillelse, vaskulær permeabilitet og rekruttering av eosinofiler. Montelukast er en oralt aktiv sammensetning med høy affinitet og selektivitet til CysLT1- reseptoren. I kliniske studier hemmer montelukast bronkokonstriksjon grunnet inhalert LTD4 ved doser på så lite som 5 mg. Bronkodilatasjon ble observert innen to timer etter peroral administrasjon. Bronkodilatasjonseffekten fra en beta-agonist kom i tillegg til den som ble forårsaket av montelukast. Behandling med montelukast hemmet antigenfremkalt bronkokonstriksjon både i tidlig og sen fase. Sammenlignet med placebo reduserte Montelukast perifere blodeosinofiler hos voksne og barn. I en separat studie førte behandling med montelukast til betydelig reduserte eosinofiler i luftveiene (som målt i sputum). Hos barn og ungdom i alderen 2 til 14 år reduserte montelukast perifere blodeosinofiler sammenlignet med placebo, og forbedret også klinisk astmakontroll. I studier hos voksne demonstrerte montelukast 10 mg én gang daglig, sammenlignet med placebo, signifikante forbedringer i morgen-fev1 (10,4 % vs 2,7 % endring fra baseline), ekspiratorisk toppstrømshastighet (Peak Expiratory Flow Rate PEFR) om morgenen (24,5 l/min vs 3,3 l/min endring fra baseline), og signifikant reduksjon av total bruk av beta-agonister (-26,1 % vs. -4,6 % endring fra baseline). Forbedringer av pasientenes rapporterte astmasymptomer om dagen og natten var signifikant bedre enn placebo. Studier hos voksne demonstrerte evnen montelukast har til å forsterke den kliniske effekten til inhalasjonssteroider (% endring fra baseline for inhalert beklometason pluss montelukast vs 7

8 beklometason henholdsvis for FEV1: 5,43 % vs 1,04 %; bruk av beta-agonister: -8,70 % vs 2,64 %). Sammenlignet med inhalert beklometason (200 µg to ganger daglig med et inhalasjonskammer), demonstrerte montelukast raskere innledende respons, selv om beklometason i løpet av den 12-ukers studien ga bedre gjennomsnittlig behandlingseffekt (% endring fra baseline for montelukast vs beklometason, henholdsvis for FEV1: 7,49 % vs 13,3 %; bruk av betaagonister: -28,28 % vs -43,89 %). Sammenlignet med beklometason oppnådde imidlertid en høy prosentandel av pasienter behandlet med montelukast lignende kliniske responser (f.eks. oppnådde 50 % av pasienter behandlet med beklometason en forbedring av FEV1 på ca. 11 % eller mer over baseline, mens ca. 42 % av pasienter behandlet med montelukast oppnådde samme respons). I en 12-ukers, placebokontrollert studie hos barn i alderen 2 til 5 år, forbedret montelukast 4 mg én gang daglig parametre for astmakontroll sammenlignet med placebo, uavhengig av samtidig kontrollbehandling (inhalerte/nebuliserte kortikosteroider eller inhalert/nebulisert natriumkromoglykat). Seksti prosent av pasienter gikk ikke på annen kontrollbehandling. Montelukast forbedret symptomer om dagen (herunder hoste, hvesing, pustevansker og aktivitetsbegrensninger) og symptomer om natten sammenlignet med placebo. Montelukast reduserte også bruk av beta-agonister ved behov og akuttbehandling med kortikosteroider ved forverret astma sammenlignet med placebo. Pasienter som fikk montelukast hadde flere dager uten astma enn de som fikk placebo. En behandlingseffekt ble oppnådd etter første dose. I en 12-måneders, placebokontrollert studie av barn i alderen 2 til 5 år med mild astma og forbigående forverringer, reduserte montelukast 4 mg én gang daglig signifikant (p 0,001) den årlige frekvensen av episoder med forverret astma (Exacerbation Episodes EE) sammenlignet med placebo (henholdsvis 1,60 EE vs. 2,34 EE), [EE definert som 3 etterfølgende dager med symptomer om dagen som krevde bruk av beta-agonister, kortikosteroider (perorale eller inhalerte) eller sykehusinnleggelse for astma]. Den prosentmessige reduksjonen av årlig EEfrekvens var 31,9 %, med en 95 % KI på 16,9, 44,1. I en placebokontrollert studie hos barn fra 6 måneder til 5 år som hadde episodisk astma, men som ikke hadde vedvarende astma, ble behandling med montelukast gitt over en 12-måneders periode. Behandlingen ble gitt enten som 4 mg én gang daglig eller som en serie 12-dagers kurer, hver påbegynt da symptomer på episodisk astma begynte. Det ble ikke observert noen signifikante forskjeller mellom pasienter som ble behandlet med montelukast 4 mg eller placebo med hensyn til antall astmaepisoder som kulminerte i astmaanfall. Astmaepisode er her definert som astmaepisode som krever bruk av helsevesenets ressurser slik som et ikke planlagt besøk på legekontor, legevakt eller sykehus, eller behandling med oral, intravenøs eller intramuskulær kortikosteroid. I en 8-ukers studie av barn og ungdom i alderen 6 til 14 år, forbedret montelukast 5 mg én gang daglig, sammenlignet med placebo, respirasjonsfunksjonen signifikant (FEV1 8,71 % vs 4,16 % endring fra baseline; PEFR om morgenen 27,9 l/min vs 17,8 l/min endring fra baseline) og reduserte bruk av beta-agonister ved behov (-11,7 % vs +8,2 % endring fra baseline). I en 12-måneders studie som sammenlignet effekten av montelukast med inhalert flutikason på astmakontroll hos barn og ungdom i alderen 6 til 14 år med mild, vedvarende astma, var montelukast ikke underlegen flutikason når det gjaldt å øke prosentandelen dager uten astmaakuttbehandling (Rescue-Free Days RFD), det primære endepunktet. I gjennomsnitt i løpet av den 12-måneders behandlingsperioden, økte prosentandelen astma-rfder fra 61,6 til 84,0 i montelukastgruppen og fra 60,9 til 86,7 i flutikasongruppen. Forskjellen mellom gruppene i LSgjennomsnittsøkning av prosentandelen av astma-rfder var statistisk signifikant (-2,8 med en 95 % KI på -4,7, -0,9), men innenfor grensen forhåndsdefinert som klinisk ikke-underlegen. Både montelukast og flutikason forbedret også astmakontroll på sekundære variabler vurdert i løpet av den 12-måneders behandlingsperioden: 8

9 FEV1 økte fra 1,83 L til 2,09 L i montelukastgruppen og fra 1,85 L til 2,14 L i flutikasongruppen.. Forskjellen mellom gruppene i LS-gjennomsnittsøkningen av FEV1 var -0,02 L med en 95 % KI på -0,06, 0,02. Den gjennomsnittlige økningen fra baseline i % forventet FEV1 var 0,6 % i behandlingsgruppen med montelukast, og 2,7 % i behandlingsgruppen med flutikason. Forskjellen i LS-gjennomsnitt for endringen fra baseline i % forventet FEV1 var signifikant: - 2,2 % med en 95 % KI på -3,6, -0,7. Prosentandelen dager med bruk av beta-agonister gikk ned fra 38,0 til 15,4 i montelukastgruppen, og fra 38,5 til 12,8 i flutikasongruppen. Forskjellen mellom gruppene i LSgjennomsnitt for prosentandelen dager med bruk av beta-agonister, var signifikant: 2,7 med en 95 % KI på 0,9, 4,5. Prosentandelen pasienter med et astmaanfall (definert som en periode med forverring av astma som krevde behandling med perorale steroider, et ikke-planlagt besøk ved legekontoret, et besøk ved akuttmottaket eller sykehusinnleggelse) var 32,2 i montelukastgruppen og 25,6 i flutikasongruppen; med signifikant oddsratio (95 % KI): tilsvarende 1,38 (1,04, 1,84). Prosentandelen pasienter med systemisk (hovedsakelig peroral) bruk av kortikosteroider i løpet av studieperioden var 17,8 % i montelukastgruppen og 10,5 % i flutikasongruppen. Forskjellen mellom gruppene i LS-gjennomsnitt var signifikant: 7,3 % med en 95 % KI på 2,9, 11,7. Signifikant reduksjon av anstrengelsesutløst bronkokonstriksjon (Exercise-Induced Bronchoconstriction EIB) ble demonstrert i en 12-ukers studie hos voksne (maksimal nedgang av FEV1 22,33 % for montelukast vs 32,40 % for placebo, tid til gjennoppretting til innen 5 % av baseline FEV1 44,22 min vs 60,64 min). Denne effekten var konsekvent gjennom den 12-ukers studieperioden. Reduksjonen av EIB ble også demonstrert i en kortvarig studie hos barn og ungdom i alderen 6 til 14 år (maksimal nedgang av FEV1 18,27 % vs 26,11 %; tid til gjenoppretting til innen 5 % av baseline FEV1 17,76 min vs 27,98 min). Effekten i begge studier var demonstrert på slutten av doseringsintervallet med én dose daglig. Hos acetylsalicylsyre-følsomme astmapasienter som får samtidig behandling med inhalerte og/eller perorale kortikosteroider, førte behandling med montelukast sammenlignet med placebo til signifikant forbedring av astmakontroll (FEV1 8,55 % vs -1,74 % endring fra baseline og reduksjon av total bruk av beta-agonister -27,78 % vs 2,09 % endring fra baseline). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon: Montelukast absorberes raskt etter peroral administrasjon. For den 10 mg filmdrasjerte tabletten oppnås gjennomsnittlig toppkonsentrasjon i plasma (Cmax) tre timer (Tmax) etter administrasjon hos voksne i fastende tilstand. Den gjennomsnittlige orale biotilgjengeligheten er 64 %. Den orale biotilgjengeligheten og Cmax blir ikke påvirket av et standard måltid. Sikkerhet og effekt ble demonstrert i kliniske studier der den 10 mg filmdrasjerte tabletten ble administrert uten å ta hensyn til når mat ble inntatt. For den 5 mg tyggetabletten ble Cmax oppnådd innen to timer etter administrasjon hos voksne i fastene tilstand. Gjennomsnittlig oral biotilgjengelighet er 73 % og reduseres til 63 % av et standard måltid. Etter administrasjon av den 4 mg tyggetabletten til barn i alderen 2 til 5 år i fastende tilstand, oppnås Cmax 2 timer etter administrasjon. Gjennomsnittlig Cmax er 66 % høyere, mens Cmin er lavere enn hos voksne som fikk en 10 mg tablett. Distribusjon: Montelukast er mer enn 99 % bundet til plasmaproteiner. Steady-state distribusjonsvolum av montelukast er i gjennomsnitt 8 11 liter. Studier av rotter med radiomerket montelukast indikerer minimal distribusjon over blod-hjerne-barrieren. I tillegg var konsentrasjonene av radiomerket materiale 24 timer etter dosen minimale i alle andre vev. 9

10 Biotransformasjon: Montelukast metaboliseres i stor utstrekning. I studier med terapeutiske doser, kan ikke plasmakonsentrasjoner av montelukast-metabolitter påvises ved steady-state hos voksne og barn. Cytokrom P450 2C8 er det viktigste enzymet i metabolismen av montelukast. I tillegg kan CYP 3A4 og 2C9 bidra i mindre grad, selv om itrakonazol, en CYP 3A4-hemmer, ble påvist ikke å endre farmakokinetiske variabler av montelukast hos friske forsøkspersoner som fikk 10 mg montelukast daglig. Basert på in vitro-resultater i humane levermikrosomer, hemmer ikke terapeutiske plasmakonsentrasjoner av montelukast cytokromene P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 eller 2D6. Metabolittenes bidrag til den terapeutiske effekten av montelukast er minimal. Eliminasjon: Plasmaclearance av montelukast er i gjennomsnitt 45 ml/min hos friske voksne. Etter en peroral dose med radiomerket montelukast ble 86 % av radioaktiviteten påvist i 5-dagers fekale prøver og < 0,2 % ble påvist i urin. Sammen med beregninger av den orale biotilgjengeligheten til montelukast, indikerer det at montelukast og dets metabolitter utskilles nesten utelukkende via gallen. Egenskaper hos pasienter: Ingen dosejustering er nødvendig for eldre eller ved mild eller moderat nedsatt leverfunksjon. Det er ikke gjennomført studier av pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Siden montelukast og dets metabolitter elimineres via gallen, forventes det ikke at dosejustering er nødvendig for pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Det finnes ingen tilgjengelige data om farmakokinetikken til montelukast hos pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon (Child-Pughscore >9). Med høye doser montelukast (20 og 60 ganger anbefalt voksen dose) ble det observert en reduksjon av teofyllinkonsentrasjonen i plasma. Denne effekten ble ikke observert ved den anbefalte dosen på 10 mg én gang daglig. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I toksisitetsstudier på dyr er det sett forbigående mindre biokjemiske endringer i ALAT, glukose, fosfor og triglyserider i serum. Tegn på toksisitet hos dyr var økt spyttutskillelse, gastrointestinale symptomer, løs avføring og forstyrrelser i ionebalansen. Dette ble observert ved doser som ga >17 ganger høyere systemisk eksponering enn klinisk dose. Hos aper observerte man bivirkningene ved doser fra 150 mg / kg / dag (> 232 ganger høyere systemisk eksponering enn klinisk dose). I dyrestudier påvirket ikke montelukast fertilitet eller reproduksjonsevne ved doser som tilsvarer mer enn 24 ganger klinisk systemisk eksponering. En lett reduksjon i avkommets kroppsvekt ble sett i en fertilitetsstudie på hunnrotter ved doser på 200 mg/kg/dag (> 69 ganger klinisk systemisk eksponering). I studier på kaniner ble det sett en høyere forekomst av ufullstendig ossifikasjon sammenlignet med kontrolldyr ved systemisk påvirkning tilsvarende >24 ganger klinisk systemisk påvirkning. Det ble ikke sett noen abnormaliteter hos rotter. Montelukast har vist seg å krysse placentabarrieren og utskilles i morsmelk hos dyr. Det er ikke sett dødelighet hos mus og rotter etter en enkelt oral administrering av montelukastnatrium ved doser opp til mg / kg ( mg/m 2 og mg/m 2 hos henholdsvis mus og rotter), som er den høyeste dosen som ble testet. Denne dosen tilsvarer ganger anbefalt daglig human dose for voksne (basert på en voksen pasient med en vekt på 50 kg). Montelukast ble fastslått ikke å være fototoksisk hos mus for UVA, UVB eller synlig lys i doser opptil 500 mg / kg / dag (ca. >200 ganger klinisk systemisk eksponering). 10

11 Montelukast var verken mutagent i in vitro- eller i in vivo-tester, og heller ikke tumorigent i gnagerarter. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Mannitol (E421) (SD 200) Cellulose, mikrokrystallinsk (PH 112) Krysskarmellosenatrium Kirsebærsmak ( AP0551) Rødt jernoksid (E172) Aspartam (E951) Magnesiumstearat 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant 6.3 Holdbarhet 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 30 C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys og fuktighet. 6.5 Emballasje (type og innhold) Pakket inn i OPA-Al-PVC/Al-blisterpakning: Pakningsstørrelser 4 mg: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 140 og 200 tabletter. Pakningsstørrelser 5 mg: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 og 200 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ubrukt legemiddel eller avfallsmateriale skal behandles i henhold til lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN ACCORD HEALTHCARE LIMITED Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex HA1 4HF, Storbritannia 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 4 mg: mg;

12 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO