PREPARATOMTALE. Hver drasjerte tablett inneholder 2 mg cyproteronacetat og 35 mikrogram etinyløstradiol.

PREPARATOMTALE Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Se pkt. 4.8 for informasjon om bivirkningsrapportering. 1. LEGEMIDLETS NAVN Feminil 2 mg/35 mikrogram tabletter, drasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver drasjerte tablett inneholder 2 mg cyproteronacetat og 35 mikrogram etinyløstradiol. Hjelpestoffer: 2 mg/35 mikrogram drasjert tablett inneholder 39 mg laktose (som laktosemonohydrat) og 10 mg sukrose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Tablett, drasjert En gulbrun, rund, bikonveks tablett, glatt på begge sider. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Peroral antikonsepsjon hos kvinner med androgenindusert akne, alvorlig seborré eller lett hirsutisme. Selv om Feminil også kan brukes til antikonsepsjon, bør det forbeholdes kvinner med behov for behandling for androgenavhengige tilstander. Behandling med Feminil kan ved behov seponeres 3-4 sykluser etter at den indiserte tilstanden er forsvunnet, dersom den androgenrelaterte tilstanden anses å ha opphørt fullstendig. Behandling med Feminil kan gjenopptas hvis den androgenrelaterte tilstanden kommer tilbake. Preparatet anbefales ikke brukt kun som antikonsepsjon. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Feminil hemmer eggløsning og forhindrer dermed befruktning. Pasienter som bruker Feminil trenger derfor ikke andre hormonelle antikonseptiva. Bruk av et ytterligere hormonelt antikonseptivum vil utsette pasienten for en for en overdreven hormondose. Tilleggsprevensjon er ikke nødvendig for effektiv antikonsepsjon. Av samme årsak skal kvinner som ønsker å bli gravide ikke bruke Feminil. For å oppnå terapeutisk effekt og antikonsepsjon må tablettene tas regelmessig. Feminil tabletter brukes på samme måte som de fleste andre orale antikonseptiva. Uregelmessig administrasjon av 1

Feminil tabletter kan medføre tap av terapeutisk effekt og eventuelt gi gjennombruddsblødninger og uønsket graviditet. Hvordan bruke Feminil Tablettene tas i den rekkefølgen som er angitt på pakningen, en tablett hver dag på omtrent samme tidspunkt i 21 påfølgende dager, deretter en pause på 7 dager uten tabletter. I pausen vil det komme en blødning. Denne blødning starter vanligvis 2-3 dager etter at den siste tabletten er tatt, og er kanskje ikke avsluttet før man begynner på neste brett. Når skal inntak av Feminil starte i følgende situasjoner: Ingen tidligere hormonelle antikonseptiva (siste måned) Tablettinntaket startes den første dagen i naturlig menstruasjonssyklus (= første blødningsdag). Tablettinntaket kan også startes på dag 2-5, men i første syklus anbefales da tilleggsprevensjon de første 7 dagene. Bytte fra en annen p-pille av kombinasjonstypen til Feminil Feminil bør tas i bruk dagen etter inntak av siste aktive tablett på forrige brett, men senest etter den vanlige tablettfrie eller placebotablettperioden. Bytte fra progestogenpreparat (minipille, p-sprøyte, implantat) eller spiral til Feminil Bytte fra minipille til Feminil kan foretas når som helst. (Bytte fra implantat og spiral: start den dagen den fjernes. Bytte fra injeksjon: start når neste injeksjon skulle vært gitt). I alle tilfeller skal det anbefales bruk av tilleggsprevensjon de første 7 dagene med tabletter. Etter abort i første trimester Inntak av Feminil kan tas i bruk umiddelbart, og tilleggsprevensjon er da ikke nødvendig. Etter fødsel eller abort i andre trimester Amming, se pkt. 4.6. Tablettinntaket startes 21-28 dager etter fødsel eller abort i andre trimester. Startes tablettinntaket senere, anbefales det å bruke tilleggsprevensjon de første 7 dagene med tabletter. Hvis samleie allerede har funnet sted, må muligheten for graviditet utelukkes før første brett tas i bruk, eventuelt må kvinnen vente til første menstruasjon. Glemte tabletter Hvis en tablett tas mindre enn 12 timer for sent, reduseres ikke den antikonseptive beskyttelsen. Den glemte tabletten tas så snart som mulig og resterende tabletter til vanlig tid. Hvis en tablett er glemt mer enn 12 timer, kan den antikonseptive beskyttelsen være redusert. Glemte tabletter kan håndteres etter følgende to grunnregler: 1. Opphold i tablettinntaket må aldri vare i mer enn 7 dager. 2. Det kreves 7 dagers uavbrutt behandling for å oppnå tilstrekkelig undertrykkelse av hypothalamus-hypofyse-ovarieaksen. På bakgrunn av ovennevnte kan følgende praktiske råd gis: Første uke Siste glemte tablett skal tas så snart som mulig selv om to tabletter må tas samtidig. Resterende tabletter tas som vanlig. I tillegg bør det brukes et ikke-hormonelt antikonseptivum, som et kondom, de neste 7 dagene. Hvis samleie har funnet sted de siste 7 dagene, må muligheten for graviditet vurderes. Jo nærmere den månedlige tablettfrie perioden og jo flere tabletter som glemmes, desto større er risikoen for uønsket graviditet. Andre uke Siste glemte tablett skal tas så snart som mulig selv om to tabletter må tas samtidig. Resterende tabletter tas som vanlig. Dersom alle tablettene er tatt regelmessig som anvist de siste 7 dagene før 2

første glemte tablett, er det ikke nødvendig med tilleggsprevensjon. Dersom tablettene ikke er tatt som anvist eller dersom flere tabletter er glemt, anbefales det å bruke tilleggsprevensjon de neste 7 dagene. Tredje uke Risikoen for redusert sikkerhet er overhengende på grunn av den kommende tablettfrie perioden. Justering av tablettinntaket som beskrevet kan hindre redusert antikonseptiv effekt. Dersom anvisningen nedenfor følges er det ikke nødvendig med tilleggsprevensjon, gitt at tablettene er tatt korrekt de siste 7 dagene før første glemte tablett. Dersom tablettene ikke er tatt korrekt skal den første av de to reglene følges, og samtidig må det brukes tilleggsprevensjon de neste 7 dagene. 1. Den glemte tabletten skal tas så snart som mulig selv om to tabletter må tas samtidig. Resterende tabletter tas som vanlig. Neste brett tas i bruk rett etter siste tablett fra forrige brett uten en tablettfri periode. Menstruasjonen vil sannsynligvis ikke komme før ved slutten av neste brett, men småblødninger og gjennombruddsblødninger kan forekomme. 2. Det kan også anbefales å avbryte tablettinntaket fra nåværende brett. I så fall skal det tas en 7 dagers tablettfri pause, inkludert dagene med glemte tabletter: Deretter gjenopptas tablettinntaket med et nytt brett. Hvis mange tabletter fra et brett er glemt og menstruasjonen ikke kommer i påfølgende tablettfrie periode, må muligheten for graviditet vurderes. Forholdsregler ved oppkast Ved oppkast 3-4 timer etter tablettinntak skal forholdsreglene for glemte tabletter som er beskrevet over, følges. Hvis kvinnen ikke ønsker å endre sitt vanlige tablettinntak, må hun ta ekstra tablett(er) fra et annet brett. Hvordan fremskynde eller utsette menstruasjonen Menstruasjonen kan utsettes ved å starte med neste brett umiddelbart etter at det forrige brettet er avsluttet, uten pause. Menstruasjonen kan utsettes så lenge som ønsket, men ikke lenger enn til slutten av andre brett. Gjennombruddsblødninger og småblødninger kan forekomme i denne perioden. Regelmessig inntak av Feminil gjenopptas etter den vanlige tablettfrie perioden på 7 dager. Hvis kvinnen ønsker å fremskynde menstruasjonen til en annen ukedag enn den hun er vant til fra forrige periode, anbefales det å forkorte den tablettfrie perioden med ønsket antall dager. Jo kortere pause, jo større er risikoen for at hun ikke får menstruasjon og får gjennombruddsblødninger eller småblødninger i neste periode med tabletter (dette kan også skje ved utsettelse av menstruasjonen). Behandlingsvarighet ved androgenrelatert akne, seborré og lett hirsutisme Behandlingsvarigheten avhenger av lidelsens alvorlighetsgrad. Vanligvis bør behandlingen pågå i flere måneder. Det anbefales å fortsette inntak av Feminil i 3-4 sykluser etter at den indiserte tilstanden har opphørt fullstendig. Hvis symptomene kommer tilbake uker eller måneder etter seponering, kan behandlingen gjenopptas. 4.3 Kontraindikasjoner P-piller av kombinasjonstypen bør ikke brukes ved tilstandene som er nevnt nedenfor. Hvis en slik tilstand skulle oppstå i første periode med bruk av p-piller, skal bruken av p-piller avbrytes umiddelbart. - Bekreftet idiopatisk venøs tromboembolisme i anamnesen eller familieanamnesen (dvs. venøs tromboembolisme hos søsken eller foreldre i relativt ung alder). - Eksisterende eller tidligere arteriell tromboembolisme. - Eksisterende eller tidligere venøs eller arteriell trombose/tromboembolisk sykdom (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli, hjerteinfarkt) eller cerebrovaskulær hendelse. - Eksisterende eller tidligere prodrom på trombose (f.eks. TIA, angina pectoris). 3

- Migrene med fokale nevrologiske symptomer i anamnesen. - Diabetes mellitus med vaskulære komplikasjoner. - En alvorlig eller flere risikofaktorer for venøs eller arteriell trombose kan også være en kontraindikasjon for bruk av p-piller (se pkt. 4.4). - Pankreatitt med alvorlig hypertriglyseridemi i anamnesen. - Eksisterende eller tidligere alvorlig leversykdom, så lenge leverfunksjonsverdiene ikke er normalisert. - Kjente eller mistenkte maligne tilstander som påvirkes av kjønnshormoner i kjønnsorganer eller bryster. - Eksisterende leversvulster (benigne eller maligne) eller slike i anamnesen. - Udiagnostisert vaginalblødning. - Kjent eller mistenkt graviditet. - Amming - Overfølsomhet overfor cyproteronacetat eller etinyløstradiol eller overfor et eller flere av hjelpestoffene. Pasienter som behandles med Feminil bør ikke bruke preparater/naturlegemidler som inneholder Hypericum perforatum (Johannesurt), da det er svært sannsynlig at samtidig administrasjon reduserer plasmakonsentrasjonen av etinyløstradiol. Dette kan gi nedsatt terapeutisk effekt med mulige gjennombruddsblødninger og uønsket graviditet (se pkt. 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Advarsler Tilstandene nevnt nedenfor er helserisikofaktorer som bør vurderes før det tas en beslutning om behandling med Feminil. Fordelene ved behandlingen bør veies mot mulig risiko i hvert tilfelle, og legen og pasienten bør diskutere dette. Hvis helsetilstanden forverres eller en av risikofaktorene manifesteres under behandling med Feminil, bør lege oppsøkes for å avgjøre om behandlingen skal seponeres. 1. Hjertekarsykdommer Epidemiologiske studier tyder på en sammenheng mellom bruk av p-piller og en økt risiko for arteriell og venøs tromboembolisme eller tromboemboliske sykdommer som hjerteinfarkt, slag, dyp venetrombose og lungeemboli. Disse tilstandene forekommer sjelden. Feminil inneholder det syntetiserte hormonet gestagen (cyproteronacetat) og østrogen (etinyløstradiol) og tas i 21 dager i en månedlig syklus. Dette tilsvarer beskrivelsen av p-piller av kombinasjonstypen. Brukere av et hvilket som helst oralt antikonseptivum av kombinasjonstypen, inkludert Feminil, har større risiko for venøs tromboembolisme (VTE), inkludert dyp venetrombose og lungeemboli, enn ikke-brukere. Risikoen for VTE er størst det første året med bruk av en p-pille av kombinasjonstypen. Den økte risikoen er imidlertid lavere enn risikoen for VTE under graviditet, som er ca 60 per 100.000 graviditeter. Full restitusjon etter disse tilstandene er ikke alltid gitt VTE er dødelig i 1-2 % av tilfellene. Epidemiologiske studier har vist at forekomsten av VTE hos brukere av p-piller av kombinasjonstypen med lavt østrogeninnhold (<50 µg etinyløstradiol) er inntil 40 tilfeller pr. 100.000 brukerår. Forekomsten hos kvinner som ikke bruker p-piller av kombinasjonstypen er 5-10 tilfeller pr. 100.000 brukerår. Andre faktorer kan også øke risikoen for venøs tromboembolisme, som fedme (kroppsmasseindeks >30 kg/m 2, og økende med alder), generisk disposisjon for antihemofili og personlig eller positiv familiær idiopatisk VTE (VTE i anamnesen til foreldre eller søsken i relativt ung alder, se pkt. 4.3). Videre kan risikoen for VTE øke midlertidig ved langvarig immobilisering, større operasjoner, operasjon i bena eller større traumer. Epidemiologiske holdepunkter viser at forekomsten av VTE er større hos brukere av Feminil enn hos brukere av p-piller av kombinasjonstypen med lavt østrogeninnhold (<50 µg etinyløstradiol). 4

Det er sannsynlig at brukere av Feminil som også bruker preparater for behandling av akne, alvorlig seborré, hirsutisme eller androgenetisk alopeci representerer pasienter med større arvelig kardiovaskulær risiko forbundet med polycystisk ovariesyndrom. Epidemiologiske studier har også vist at bruk av p-piller av kombinasjonstypen kan medføre økt risiko for arteriell tromboembolisme (hjerteinfarkt, transitorisk cerebral iskemi). Visse faktorer, som fedme, hjertekarsykdommer, hypertensjon, diabetes mellitus og migrene, kan øke risikoen for arteriell tromboembolisme. Risikoen for arteriell tromboembolisme forbundet med bruk av antikonseptiva øker med alder. Røyking bidrar også til økt risiko. Der er kun i svært sjeldne tilfeller rapportert om trombose i andre blodkar, f.eks. lever-, mesenterial-, nyre- og retinalvener og -arterier, hos p-pillebrukere, og det er delte meninger om slike tilfeller er forbundet med p-pillebruk. Symptomer på venøs eller arteriell tromboembolisme kan være: Unilaterale smerter og/eller hevelser i bena, brå inntreden av sterke brystsmerter med eller uten utstråling til venstre arm, brå inntreden av åndenød, brå inntreden av hoste, unormal, kraftig og vedvarende hodepine, brå inntreden av delvis eller fullstendig synstap, dobbeltsyn, usammenhengende tale eller afasi, vertigo, kollaps med eller uten fokalt krampeanfall, svakhet eller svært uttalt nummenhet som plutselig rammer den ene halvparten av kroppen eller en del av kroppen, motoriske forstyrrelser, "akutt" abdomen. Risikoen for utvikling av venøse eller arterielle trombotiske/tromboemboliske eller cerebrovaskulære hendelser øker med: - alder - røyking (ved storrøyking og høyere alder øker risikoen ytterligere, spesielt hos kvinner over 35 år) - positiv familiær disposisjon (f.eks. venøs eller arteriell tromboembolisme hos søsken eller foreldre i relativt ung alder). Ved mistanke om familiær disposisjon bør kvinnen henvises til spesialist før hun bestemmer seg for å bruke p-piller av kombinasjonstypen. - fedme (kroppsmasseindeks over 30 kg/m 2 ) - dyslipoproteinemi - hypertensjon - migrene - hjerteklaffsykdom - atrieflimmer - langvarig immobilisering, større operasjoner, operasjoner i bena eller større traumer. I slike situasjoner anbefales det å seponere behandling med p-piller (ved elektiv kirurgi minst 4 uker før) og ikke gjenoppta behandlingen før 2 uker etter full remobilisering. Der er ingen konsensus for den mulige rollen til varikøse vener og spontan overflatisk tromboflebitt ved VTE. Det skal tas hensyn til den økte risikoen for tromboembolisme i puerperiet (se pkt. 4.6). Andre medisinske tilstander som har vært forbundet med karsykdommer, er diabetes mellitus, systemisk lupus erythematosus (SLE), hemolytisk uremisk syndrom, kronisk inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt) og sigdcelleanemi. Økt hyppighet eller alvorlighetsgrad av migrene ved bruk av p-piller av kombinasjonstypen (som kan være prodromal for en cerebrovaskulær tilstand) kan være en grunn til umiddelbar seponering av behandlingen. Biokjemiske faktorer som indikerer arvelig eller ervervet disposisjon for venøs eller arteriell trombose, omfatter APC-resistens, hyperhomocysteinemi, antitrombin III-mangel, protein C-mangel, protein S- mangel, fosfolipidantistoffer (cardiolipinantistoffer, lupus-antikoagulant). 5

Ved vurdering av risiko/nytte bør det tas hensyn til at adekvat behandling av en gitt tilstand kan redusere risikoen forbundet med trombose, og at risikoen for tromboseutvikling under graviditet er større enn ved bruk av p-piller av kombinasjonstypen med lavt østrogeninnhold (mindre enn 0,05 mg etinyløstradiol). 2. Svulster I noen epidemiologiske studier er det rapportert en økt risiko for livmorhalskreft hos langtidsbrukere av p-piller av kombinasjonstypen, men det er fortsatt ikke enighet om i hvilken grad dette funnet kan være påvirket av seksualvaner og andre faktorer som humant papillomvirus (HPV). En metaanalyse fra 54 epidemiologiske studier viste at kvinner som bruker p-piller av kombinasjonstypen har en lett økt risiko for å få diagnostisert brystkreft (relativ risikofaktor 1,24). Denne økte risikoen faller gradvis i løpet av 10 år etter seponering av behandling med p-piller av kombinasjonstypen. Da brystkreft er en sjelden tilstand hos kvinner under 40 år, er økningen i antall diagnostiserte brystkrefttilfeller hos nåværende og tidligere brukere av p-piller av kombinasjonstypen liten i forhold til risikoen for brystkreft i hele deres levetid. Disse studier viser ikke en årsakssammenheng. Det observerte mønsteret med en økt risiko kan skyldes en tidligere diagnose med brystkreft hos brukere av p-piller av kombinasjonstypen, de biologiske effektene av p-piller av kombinasjonstypen eller en kombinasjon av begge. De diagnostiserte tilfellene av brystkreft hos brukere av p-piller av kombinasjonstypen har en tendens til å være mindre klinisk fremskredne enn de diagnostiserte tilfellene av brystkreft hos ikke-brukere. Det er i sjeldne tilfeller rapportert om benigne leversvulster, og enda sjeldnere maligne leversvulster hos brukere av p-piller av kombinasjonstypen. I isolerte tilfeller har disse svulstene medført livstruende, intraabdominale blødninger. En leversvulst bør vurderes som differensialdiagnose ved sterke smerter i øvre abdomen, leverforstørrelse eller tegn på intraabdominal blødning hos en kvinne som bruker p-piller av kombinasjonstypen. 3. Andre tilstander Kvinner med hypertriglyseridemi eller familiær disposisjon for denne tilstanden kan ha en økt risiko for pankreatitt når de tar p-piller av kombinasjonstypen. Selv om små blodtrykksøkninger er rapportert hos mange kvinner som bruker p-piller av kombinasjonstypen, er klinisk signifikante blodtrykksøkninger sjeldne. Hvis det imidlertid utvikles vedvarende klinisk hypertensjon under bruk av p-piller av kombinasjonstypen, bør legen seponere p- pillebehandlingen og behandle hypertensjonen. P-pillebehandlingen kan gjenopptas når det er oppnådd normotensive verdier med antihypertensiv terapi. Det er rapportert at følgende tilstander kan oppstå eller er blitt forverret under både graviditet og bruk av p-piller av kombinasjonstypen, men beviset for en sammenheng med p-pillene er ufullstendig: Gulsott og/eller pruritus i forbindelse med kolestase, dannelse av gallesteiner, porfyri, systemisk lupus erythematosus (SLE), hemolytisk uremisk syndrom, Sydenhams korea, herpes gestationis, hørselstap forårsaket av otosklerose. Akutte eller kroniske leverfunksjonsforstyrrelser kan nødvendiggjøre seponering av p-piller av kombinasjonstypen til leverfunksjonsverdiene normaliseres. Ny forekomst av kolestatisk gulsott som første gang oppsto under graviditet eller tidligere bruk av kjønnshormoner, nødvendiggjør også seponering. Selv om p-piller av kombinasjonstypen kan påvirke perifer insulinresistens og glukosetoleranse, er det ikke noe som tyder på at det er nødvendig å endre det terapeutiske regimet hos diabetikere som bruker p-piller av kombinasjonstypen med lavt østrogeninnhold (mindre enn 0,05 mg etinyløstradiol). Diabetikere bør likevel overvåkes nøye ved bruk av p-piller av kombinasjonstypen. Crohns sykdom og ulcerøs kolitt har vært forbundet med bruk av p-piller av kombinasjonstypen. 6

Chloasma kan forekomme av og til, spesielt hos kvinner med chloasma gravida i anamnesen. Kvinner med en tendens til chloasma bør unngå eksponering for sollys eller ultrafiolett stråling mens de bruker p-piller av kombinasjonstypen. Hvis det oppstår nye symptomer eller signifikant symptomforverring hos kvinner som lider av hirsutisme, må årsakene (androgenproduserende svulst, defekt i binyreenzymer) avklares ved hjelp av differensialdiagnose. Legeundersøkelse og -konsultasjon Det skal opptas fullstendig anamnese (inkludert familieanamnese) og foretas legeundersøkelse før start eller gjenopptatt bruk av Feminil, i henhold til kontraindikasjoner (se pkt. 4.3) og advarsler (se pkt. 4.4), og dette bør gjentas regelmessig. Regelmessige medisinske vurderinger er også viktige, da kontraindikasjoner (f.eks. transitorisk cerebral iskemi) eller risikofaktorer (f.eks. venøs eller arteriell trombose i familieanamnesen) kan opptre for første gang under bruk av Feminil tabletter. Hyppigheten og arten av slike vurderinger bør være individuell, men bør vanligvis omfatte blodtrykk, bryster, abdomen og underlivsundersøkelse, inkludert cervix-cytologi. Kvinnen bør informeres om at p-piller som Feminil ikke beskytter mot HIV-infeksjon (AIDS) og andre seksuelt overførte sykdommer. Redusert effekt Legemidlets effekt kan reduseres f.eks. ved glemte tabletter (se pkt. 4.2), oppkast (se pkt. 4.2) eller samtidig bruk av andre legemidler (se pkt. 4.5). Urtepreparater med Johannesurt (Hypericum perforatum) bør ikke tas samtidig med Feminil på grunn av faren for reduserte plasmakonsentrasjoner og redusert klinisk effekt av etinyløstradiol (se pkt. 4.5) Redusert sykluskontroll I forbindelse med bruk av østrogen/progestogen p-piller kan det oppstå uregelmessige blødninger (småblødninger og gjennombruddsblødninger), spesielt de første månedene. Derfor er det kun relevant å vurdere forekomsten av uregelmessige blødninger etter en tilpasningsperiode på ca. 3 sykluser. Hvis de uregelmessige blødningene vedvarer eller oppstår etter tidligere regelmessige sykluser, bør ikke-hormonelle årsaker vurderes. Det bør tas relevante diagnostiske forholdsregler (dette kan inkludere utskrapning) for å utelukke malignitet eller graviditet. Noen kvinner får ikke menstruasjonsblødning i den tablettfrie perioden. Hvis Feminil er tatt som beskrevet i pkt. 4.2, er det usannsynlig at kvinnen er gravid. Er preparatet imidlertid ikke tatt forskriftsmessig før første uteblitte menstruasjonsblødning, eller hvis to menstruasjonsblødninger uteblir, skal graviditet utelukkes før behandlingen fortsettes. Laktose og sukrose Dette legemidlet inneholder laktosemonohydrat. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp lactase deficiency eller glukose/galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. Dette legemidlet inneholder sukrose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse, glukose/galaktosemalabsorbsjon eller sukrase/isomaltasemangel bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Legemidler Legemiddelinteraksjoner som gir økt clearance av Feminils syntetiske hormoner kan medføre gjennombruddsblødning og antikonsepsjonssvikt. Denne interaksjonstypen er kjent for hydantoiner, barbiturater, primidon, karbamazepin og rifampicin. Okskarbazepin, topiramat, ritonavir og 7

griseofulvin mistenkes også å interagere med syntetiske hormoner. Interaksjonsmekanismen synes å være basert på disse legemidlenes leverenzyminduserende egenskaper. Maksimal enzyminduksjon ses vanligvis ikke før 2-3 uker etter behandlingsstart, men kan vare mer enn 4 uker etter behandlingsslutt. Antikonsepsjonssvikt er også rapportert med antibiotika som penicilliner og tetracykliner. Denne interaksjonsmekanismen er ikke undersøkt. Kvinner som får korttidsbehandling med noen av ovennevnte legemidler eller legemiddelgrupper bør bruke en effektiv og sikker prevensjonsmetode i tillegg til Feminil tabletter i perioden med samtidig behandling med andre legemidler og i 7 dager etter at den andre behandlingen er avsluttet. Kvinner som tar rifampicin bør bruke en annen effektiv prevensjonsmetode i tillegg til Feminil i perioden de behandles med rifampicin og i 28 dager etter avsluttet rifampicinbehandling. Hvis behandling med et annet legemiddel varer lenger enn det som tilsvarer antallet tabletter på brettet med Feminil, skal neste brett med p-piller tas i bruk uten en tablettfri periode. Orale antikonseptiva kan forstyrre andre legemidlers metabolisme og medføre påvirkning av plasmaog vevskonsentrasjoner (f.eks. ciklosporin). Til kvinner som får langtidsbehandling med leverenzyminduserende legemidler, anbefaler eksperter å øke dosen av det antikonseptive steroidet. Hvis det ikke er ønskelig med en høy antikonseptiv dosering, eller hvis høy dosering viser seg å være usikker eller utilfredsstillende (f.eks. uregelmessig menstruasjon), bør denne prevensjonsmetoden avbrytes. Hypericum perforatum (Johannesurt) bør ikke tas av pasienter som behandles med Feminil. Det er sannsynlig at bruk av urtepreparater/naturlegemidler inneholdende Johannesurt kan medføre en drastisk reduksjon i plasmakonsentrasjonen av etinyløstradiol på grunn av induksjon av CYP3A4 med påfølgende tap av terapeutisk effekt (se pkt. 4.3). Laboratorieundersøkelser Bruken av antikonseptive steroider kan påvirke resultatene av visse laboratorietester, inkludert biokjemiske parametre for lever-, tyreoid-, binyre- og nyrefunksjon, plasmanivåer av (transport)- proteiner, f.eks. kortikosteroidbindende globulin og lipid- og lipoproteinfraksjoner, parametrene for karbohydratmetabolisme og parametrene for koagulasjon og fibrinolyse. Endringene holder seg vanligvis innenfor normalområdet. 4.6 Graviditet og amming Bruk av Feminil er kontraindisert under graviditet. Hvis graviditet oppstår, må behandlingen seponeres umiddelbart. Bruk av Feminil er kontraindisert under amming. Cyproteronacetat utskilles i morsmelk. Ca 0,2 % av dosen vil nå spedbarnet via morsmelken, tilsvarende ca 1 g/kg kroppsvekt. Ved etablert amming vil ca 0,02 % av døgndosen med etinyløstradiol overføres til spedbarnet via morsmelken. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Feminil har ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger De alvorligste bivirkningene ved bruk av kombinasjonspiller er nevnt i pkt. 4.4. Andre bivirkninger rapportert av brukere av orale antikonseptiva, hvor en sammenheng med bruk av orale antikonseptiva verken er bekreftet eller motbevist, er: Svært vanlige: 1/10 8

Vanlige: 1/100 til <1/10 Mindre vanlige: 1/1 000 til <1/100 Sjeldne: 1/10 000 til <1/1000 Svært sjeldne: <1/10 000 inkludert isolerte tilfeller Organklasse Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000) Endokrine sykdommer Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Gastrointestinale sykdommer Hud- og underhudssykdommer Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Brystspenning, brystsmerter, brystforstørrelse, brystsekresjon Hodepine, migrene, endringer i libido, depresjon/humørforstyrrelser Forskjellige hudlidelser (f.eks. utslett, erythema nodosum, erythema multiforme) Vektendringer, væskeretensjon Kvalme, oppkast og andre gastrointestinale lidelser Intoleranse overfor kontaktlinser Endringer i vaginalsekresjon Allergiske reaksjoner Det er økt risiko for venøs tromboembolisme hos alle kvinner som bruker Feminil. For mer informasjon, se pkt. 4.4. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. Field Cod 4.9 Overdosering Det er ikke rapportert alvorlig skadelige effekter av overdosering. Symptomene på overdosering, er kvalme, oppkast og lette vaginalblødninger (yngre kvinner). Intet antidot er tilgjengelig for overdosering - symptomatisk behandling anbefales. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper 9

Farmakoterapeutisk gruppe: Antiandrogener og østrogener, ATC-kode: G03H B01. Virkestoffet cyproteronacetat i Feminil hemmer naturlig produserte androgeners påvirkning. Det er mulig å behandle lidelser forårsaket av økt androgenproduksjon eller spesiell følsomhet overfor androgener. Feminil reduserer den økte talgsekresjonen som bidrar til utvikling av akne og seborré. Tilheling av akneutbrudd ses etter 3-4 måneders behandling, og hår og hud blir mindre fet allerede etter kort tids behandling. Tendens til håravfall som følge av seborré, reduseres også. Behandling med Feminil anbefales til kvinner i fertil alder med lett hirsutisme (f.eks. lett økt ansiktsbehåring). Effekt av behandlingen ses først etter flere måneder. I tillegg til den antiandrogene effekten har cyproteronacetat en uttalt gestageneffekt. Tatt alene ville cyproteronacetat gitt uregelmessig menstruasjonssyklus. Dette unngås i kombinasjon med etinyløstradiol i Feminil, så lenge preparatet tas forskriftsmessig syklisk. P-pillenes antikonseptive effekt er basert på en interaksjon mellom forskjellige faktorer, hvor den viktigste er hemming av eggløsning og endringer i livmorhalssekretet. I tillegg til beskyttelse mot graviditet har p-piller med en kombinasjon av østrogen og gestagen flere positive egenskaper som, balansert mot de negative egenskapene (se pkt. 4.4 og 4.8), kan være nyttige å vite om ved valg av prevensjonsmiddel. Kvinnens syklus blir mer regelmessig, menstruasjonen er ofte mindre smertefull og menstruasjonsblødningen reduseres. Sistnevnte effekt kan bidra til å motvirke jernmangel. I tillegg reduserer høydose p-piller (50 g etinyløstradiol) risikoen for fibrocystiske brystsvulster, ovariecyster, underlivsinfeksjoner, ektopisk graviditet og endometrie- og ovariekreft. Det er ikke bekreftet om dette også gjelder lavdose p-piller. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Cyproteronacetat Absorpsjon Etter oral administrasjon absorberes cyproteronacetat raskt og fullstendig. Etter en enkeltdose Feminil nås maksimal serumkonsentrasjon på ca. 15 ng/ml etter 1,6 timer. Biotilgjengeligheten er ca. 88 %. Distribusjon Cyproteronacetat er nesten utelukkende bundet til serumalbumin. Kun 3,5-4 % av total serumkonsentrasjon foreligger som fritt steroid. Etinyløstradiolindusert økning av SHBG påvirker ikke cyproteronacetats serumproteinbindende egenskaper. Cyproteronacetats tilsynelatende distribusjonsvolum er ca. 986 ± 437 l. Metabolisme Cyproteronacetat metaboliseres nesten fullstendig. Hovedmetabolitten i plasma ble identifisert som 15β-OH-CPA, som dannes via cytokrom-p450-enzymet CYP3A4. Clearance i serum er ca 3,6 ml/min/kg. Eliminasjon Serumnivåer av cyproteronacetat faller i 2 faser, karakterisert ved halveringstider på ca 0,8 timer og ca 2,3-3,3 døgn. Cyproteronacetat utskilles delvis uendret. Metabolittene utskilles med et urin/galleforhold på 1:2. Halveringstiden for utskillelse av metabolittene er ca. 1,8 døgn. "Steady state" Cyproteronacetats farmakokinetikk påvirkes ikke av SHBG-nivået. Etter daglig inntak øker serumnivåene av etinyløstradiol ca. 2,5 ganger, og når "steady state"-forhold i andre halvdel av behandlingssyklusen. Etinyløstradiol Absorpsjon 10

Etter oral administrasjon absorberes etinyløstradiol raskt og fullstendig. Maksimal serumkonsentrasjon på 71 pg/ml nås etter 1,6 timer. Ved absorpsjon og first-pass -effekt metaboliseres etinyløstradiol i høy grad, noe som gir en gjennomsnittlig oral biotilgjengelighet på ca. 45 % med en stor individuell variasjon på ca. 20-65%. Distribusjon Etinyløstradiol bindes hovedsakelig ikke-spesifikt til serumalbumin (ca. 98 %) og gir økt serumkonsentrasjon av SHBG. Tilsynelatende distribusjonsvolum er funnet å være ca 2,8-8,6 l/kg. Metabolisme Etinyløstradiol undergår presystemisk konjugering både i slimhinnen i tynntarm og i lever. Etinyløstradiol metaboliseres hovedsakelig ved aromatisk hydroksylering, men det dannes en rekke forskjellige hydroksylerte og metylerte metabolitter, og disse foreligger som frie metabolitter og som konjugater med glukuronider og sulfat. Metabolismehastigheten er ca. 2,3-7 ml/min/kg. Eliminasjon Serumnivåer av etinyløstradiol faller i 2 faser med halveringstider på henholdsvis ca. 1 time og 10-20 timer. Uendret etinyløstradiol utskilles ikke, men etinyløstradiolmetabolitter utskilles med et urin/galleforhold på 4:6. Halveringstiden for metabolittuskillelse er ca. 1 døgn. "Steady state" "Steady state" i serum nås etter ca. 1 uke på grunn av den variable serumhalveringstiden i siste eliminasjonsfase og daglig inntak av legemidlet. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Systemisk toksisitet Toleransestudier av orale doser i dyremodeller viste ingen uventede funn som kan tale imot bruk av Feminil i humanmedisin i anbefalte doser. Sensibilitet overfor etinyløstradiol og cyproteronacetat er ikke undersøkt i dyremodeller. Embryotoksisitet/teratogenitet Studier av embryotoksiske eller teratogene effekter av en kombinasjon av de to virkestoffene i Feminil viste ingen atypiske funn. Det ble heller ikke observert teratogen effekt på embryo ved behandling i kjønnsdifferensieringsfasen. Hos gravide kvinners kan inntak av større doser cyproteronacetat i embryos kjønnsdifferensieringsfase (rundt dag 45 i graviditeten) medføre feminisering av gutteembryo, selv om undersøkelse av nyfødte hvor moren hadde tatt cyproteronacetat i den kritiske perioden ikke viste tegn på feminisering. Feminil må imidlertid ikke brukes under graviditet. Gentoksisitet og karsinogenitet Anerkjente studier viste ingen gentoksiske effekter av cyproteronacetat. Andre studier har imidlertid vist at cyproteronacetat kan gi adduktdannelse og endre DNA-reparasjonsaktiviteten i leverceller hos rotter og aper og også i friske isolerte leverceller fra mennesker. DNA-addukter ble ikke observert i leverceller fra hunder. Forekomsten av DNA-adduktdannelse ble observert ved dosenivåer som er relevante for behandling med cyproteronacetat. In vivo medførte dette økt forekomst av fokale og muligens neoplastiske leverskader med cellulære enzymendringer hos hunnrotter og en høyere mutasjonsfrekvens hos transgene rotter som var bærere av et bakterielt gen som mutasjonsmål. Klinisk erfaring og epidemiologiske undersøkelser underbygger ikke antagelsen om en høyere risiko for leversvulster hos mennesker. Undersøkelser av cyproteronacetats karsinogene egenskaper hos gnagere viste ingen økt risiko. 11

Det bør imidlertid påpekes at kjønnshormoner kan stimulere veksten til visse hormonavhengige vev og svulster. På bakgrunn av ovennevnte studier kan Feminil brukes i humanmedisin i henhold til nevnte indikasjoner og anbefalte doser. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Laktosemonohydrat Cellulose, mikrokrystallinsk Povidon Krysskarmellosenatrium Magnesiumstearat Tablettdrasjering: Sakkarose Hypromellose Makrogol 400 Karnaubavoks Voks, hvit Skjellakk Jernoksid gult (E 172) Jernoksid rødt (E 172) Jernoksid svart (E 172) Indigotin (E132) Titandioksid (E 171) Kinolingult (E 104) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Blisterpakning: PVC/PVDC/Aluminium. Pakningsstørrelser: 21 og 3x21 tabletter, drasjerte. Ikke alle pakningsstørrelser er pålagt markedsført. 6.6 Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering samt destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. 12

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 05-3301 9. MT-DATO FOR FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE 24.10.2005/31.03.2008 10. OPPDATERINGSDATO 09.05.2014 13