PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN. Dretine 28 0,03 mg/3 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Dretine 28 0,03 mg/3 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Gule tabletter (aktive tabletter): Hver filmdrasjerte tablett inneholder 0,03 mg etinyløstradiol og 3 mg drospirenon. Hjelpestoff(er) med kjent effekt: Laktosemonohydrat 62 mg Hvite tabletter (placebotabletter): Tablettene inneholder ikke aktive stoffer Hjelpestoff(er) med kjent effekt: Laktose, vannfri 89,5 mg For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Aktive tabletter: Gule, runde filmdrasjerte tabletter. Placebotabletter: Hvite, runde filmdrasjerte tabletter. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Peroral antikonsepsjon Beslutningen om å forskrive Dretine 28 bør være basert på den enkelte kvinnes nåværende risikofaktorer, spesielt risikofaktorer for venøs tromboembolisme og hvordan risikoen for venøs tromboembolisme med Dretine 28 er sammenlignet med andre kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (se pkt. 4.3 og 4.4). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Slik brukes Dretine 28 Tablettene må tas hver dag til omtrent samme tid, om nødvendig med litt væske, i den rekkefølgen som er angitt på blisterpakningen. Tablettene tas uten opphold. En tablett skal tas daglig i 28 etterfølgende dager. Hver påfølgende pakning startes dagen etter at den forrige er avsluttet. Bortfallsblødningen begynner normalt på dag 2-3 inn i placeboperioden (siste rad) og er ikke nødvendigvis avsluttet før neste pakning startes. 1

2 Slik begynner man å bruke Dretine 28 Ingen tidligere bruk av hormonell antikonsepsjon (i løpet av den siste måneden) Begynn å ta tablettene på dag 1 i kvinnens naturlige menstruasjonssyklus (dvs. første dag av menstruasjonsblødningen). Bytte fra andre hormonelle prevensjonsmidler, kombinasjonspreparater (perorale kombinasjons-ppiller, vaginalring eller depotplaster) Kvinnen bør helst starte med Dretine 28 dagen etter den siste aktive tabletten (den siste tabletten som inneholder virkestoff) for det tidligere kombinasjonspreparatet, men senest dagen etter den tablettfrie perioden eller placebotablett-perioden for de tidligere perorale kombinasjons-p-pillene. Dersom det er brukt vaginalring eller depotplaster, bør kvinnen helst begynne å bruke Dretine 28 samme dag dette er fjernet, men senest når det ville vært tid for neste applikasjon. Bytte fra en metode med kun progestogen (kun progestogenpille, injeksjonspreparat, implantat) eller fra en progestogenfrigjørende spiral. Kvinnen kan bytte fra progestogenpillen på en hvilken som helst dag (fra implantat eller spiral på den dagen den fjernes, og fra injeksjonspreparat når neste injeksjon skal gjøres), men bør i alle disse tilfellene rådes til å bruke annen tilleggsprevensjon (barrieremetode) i tillegg de første 7 dagene av behandlingen. Etter abort i første trimester Kvinnen kan starte umiddelbart. I så tilfelle er det ikke nødvendig med tilleggsprevensjon. Etter fødsel eller abort i andre trimester Kvinnen bør starte på dag 21 til 28 etter fødsel eller abort i andre trimester. Hvis man starter senere, bør kvinnen tilrådes å bruke tilleggsprevensjon de første 7 dager. Hvis kvinnen allerede har hatt samleie, må graviditet utelukkes før start av kombinasjons-p-piller, eller kvinnen må vente til neste menstruasjon. For kvinner som ammer, se pkt Hvis tablettene ikke tas til riktig tid Glemte piller i den siste raden i blisterpakningen er placebotabletter og kan ses bort fra. De glemte tablettene bør imidlertid kastes, slik at man unngår å forlenge placeboperioden. Følgende råd gjelder glemte aktive tabletter (rad 1-3 i blisterpakningen): Hvis tablettene tas mindre enn 12 timer for sent, reduseres ikke antikonsepsjonsbeskyttelsen. Kvinnen skal ta tabletten så snart hun husker den, og den neste tabletten til vanlig tid. Hvis tablettene tas mer enn 12 timer for sent, kan dette redusere antikonsepsjonsbeskyttelsen. Følgende to grunnregler gjelder hvis tablettene ikke tas til riktig tid: 1. Inntaket av tablettene må aldri avbrytes i mer enn 7 dager dager med uavbrutt tablettinntak kreves for å oppnå adekvat hemming av den hypothalamiskehypofysære-ovariale aksen. 2

3 Derfor kan følgende råd gis i daglig praksis: Uke 1 Kvinnen må ta den siste glemte tabletten så snart hun husker det, selv om dette betyr at hun må ta to tabletter samtidig. Deretter fortsetter hun å ta tablettene til vanlig tid. I tillegg bør det brukes en barrieremetode, som kondom, de neste 7 dagene. Hvis samleie har funnet sted i løpet av de foregående 7 dagene, må muligheten for graviditet vurderes. Jo flere tabletter som ikke er tatt til riktig tid, og jo nærmere dette skjer i forhold til placeboperioden, desto større er risikoen for graviditet. Uke 2 Kvinnen må ta den siste glemte tabletten så snart hun husker det, selv om dette betyr at hun må ta to tabletter samtidig. Deretter fortsetter hun å ta tablettene til vanlig tid. Så sant kvinnen har tatt tablettene riktig de siste 7 dager før den første glemte tabletten, er det ikke nødvendig å bruke tilleggsprevensjon. Hvis hun imidlertid har glemt mer enn 1 tablett, bør kvinnen tilrådes å bruke ekstra prevensjon i 7 dager. Uke 3 Risiko for nedsatt pålitelighet er overhengende på grunn av den forestående 7-dagers placeboperioden. Ved å justere planen for tablettinntak er det imidlertid mulig å opprettholde prevensjonsbeskyttelsen. Ved å følge en av følgende to metoder er det ikke nødvendig med ekstra prevensjonsbeskyttelse, så sant alle tablettene er tatt på riktig måte de siste 7 dagene før den første glemte tabletten. Hvis dette ikke er tilfelle, bør kvinnen følge den første av disse to metodene og bruke ekstra prevensjon de neste 7 dager i tillegg. 1. Kvinnen må ta den siste glemte tabletten så snart hun husker det, selv om dette betyr at hun må ta to tabletter samtidig. Hun fortsetter deretter å ta tablettene til vanlig tid til de aktive tablettene er brukt opp. De 7 tablettene i siste rad (placebotabletter) skal kastes. Den neste blisterpakningen påbegynnes umiddelbart. Det vil sannsynligvis ikke komme noen bortfallsblødning før slutten av den andre pakningen, men kvinnen kan oppleve spotting eller gjennombruddsblødninger på dager hun tar tabletter. 2. Kvinnen kan også rådes til å slutte å ta aktive tabletter fra inneværende blisterpakning. Hun bør ta tabletter fra den siste raden (placebotabletter) i opptil 7 dager, inkludert dagene hun glemte tablettene, og deretter fortsette med neste blisterpakning. Hvis kvinnen har glemt å ta tabletter og deretter ikke har noen bortfallsblødning i placeboperioden, må muligheten for graviditet vurderes. Råd i tilfelle av gastrointestinale forstyrrelser I tilfelle av alvorlige gastrointestinale forstyrrelser (dvs. oppkast eller diaré), kan det hende at absorpsjonen ikke er fullstendig, og tilleggsprevensjon bør brukes. Hvis oppkast inntreffer innen 3 til 4 timer etter at en tablett er tatt, bør det tas en ny aktiv tablett så snart som mulig (som erstatning). Den nye tabletten bør tas innen 12 timer etter vanlig tid for tablettinntak om mulig. Hvis det går mer enn 12 timer, gjelder samme retningslinjer som ved tabletter som ikke tas til riktig tid i pkt. 4.2 Hvis tablettene ikke tas til riktig tid. Hvis kvinnen ikke ønsker å endre sin vanlige tablettrutine, må hun ta de(n) ekstra tabletten(e) fra en annen pakning. 3

4 Hvordan utsette bortfallsblødningen For å forsinke menstruasjonen bør kvinnen fortsette med et nytt brett med Dretine 28 uten å ta placebotablettene i det nåværende brettet. Utsettelsen kan fortsette så lenge som ønskelig, inntil slutten på det andre brettet. I løpet av denne tiden kan kvinnen oppleve gjennombruddsblødning eller spotting. Regelmessig inntak av Dretine 28 gjenopptas etter den vanlige 7-dagers placeboperioden. For å flytte menstruasjonen til en annen ukedag enn den kvinnen er vant til med sitt gjeldende skjema, kan hun rådes til å forkorte den kommende tablettfrie perioden med så mange dager som hun ønsker. Jo kortere intervall, jo større risiko for at hun ikke vil få en bortfallsblødning, og at det vil inntre en gjennombruddsblødning og spotting i løpet av det neste brettet (akkurat som ved utsettelse av en menstruasjonssyklus). Pediatrisk populasjon Det er ikke relevant å bruke Dretine 28 i en pediatrisk populasjon (før pubertetsalder). Administrasjonsmåte: Oral bruk 4.3 Kontraindikasjoner Kombinerte hormonelle prevensjonsmidler skal ikke brukes ved noen av de tilstandene som er angitt under. Dersom noen av disse tilstandene oppstår for første gang under bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler, må behandlingen seponeres umiddelbart. Forekomst av eller risiko for venøs tromboembolisme o Venøs tromboembolisme nåværende venøs tromboembolisme (på antikoagulerende o midler) eller tidligere (f.eks. dyp venøs trombose eller lungeemboli) o Kjent hereditær eller tilegnet predisposisjon for venøs tromboembolisme, f.eks. APC-resistens (inkludert Faktor V Leiden), antitrombin-iii-mangel, protein C-mangel, protein S-mangel o Omfattende kirurgi med langvarig immobilisering (se pkt. 4.4) o En høy risiko for venøs tromboembolisme på grunn av tilstedeværelsen av flere risikofaktorer (se pkt. 4.4) Forekomst av eller risiko for arteriell tromboembolisme o Arteriell tromboeembolisme nåværende arteriell tromboembolisme, tidligere arteriell tromboembolisme (f.eks. hjerteinfarkt) eller prodromal tilstand (f.eks. angina pectoris) o Cerebrovaskulær sykdom nåværende slag, tidligere slag eller prodromal tilstand (f.eks. transitorisk iskemisk attakk, TIA) o Kjent hereditær eller tilegnet predisposisjon for arterielle tromboembolisme, for eksempel hyperhomocysteinemi og antifosfolipidantistoffer (antikardiolipinantistoffer, lupusantikoagulanter) o Migrene med fokale nevrologiske symptomer i anamnesen o En høy risiko for arteriell tromboembolisme på grunn av flere enn én risikofaktor (se pkt. 4.4) eller på grunn av tilstedeværelse av én alvorlig risikofaktor som: o diabetes mellitus med vaskulære symptomer o alvorlig hypertensjon o alvorlig dyslipoproteinemi Nåværende eller tidligere alvorlig leversykdom så lenge leverfunksjonsverdiene ikke er normale igjen Alvorlig nyreinsuffisiens eller akutt nyresvikt Tidligere eller nåværende levertumorer (god- eller ondartede) 4

5 Kjente eller mistanke om maligne tilstander i for eksempel genitale organer eller brystene, hvis disse er påvirkelige av kjønnshormoner Ikke-diagnostisert vaginal blødning Overfølsomhet overfor noen av virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Advarsler Hvis noen av tilstandene eller risikofaktorene som er nevnt over, er til stede, bør Dretine 28s egnethet diskuteres med kvinnen. Ved forverring eller første forekomst av noen av disse tilstandene eller risikofaktorene bør kvinnen kontakte legen sin. Legen skal da avgjøre om bruk av Dretine 28 skal seponeres. Risiko for venøs tromboembolisme Bruk av alle typer kombinerte hormonelle prevensjonsmidler innebærer en økt risiko for venøs tromboembolisme (VTE) sammenlignet med ingen bruk. Produkter som inneholder levonorgestrel, norgestimat eller noretisteron er forbundet med lavest risiko for venøs tromboembolisme. Andre produkter som Dretine 28 kan ha opptil to ganger så høy risiko for venøs tromboembolisme. Beslutningen om å bruke andre produkter enn de med lavest risiko for venøs tromboembolisme må kun tas etter å ha diskutert dette med kvinnen for å sikre at hun forstår risikoen for venøs tromboembolisme med Dretine 28, hvordan nåværende risikofaktorer påvirker denne risikoen og at risikoen for venøs tromboembolisme er høyest det første året. Det finnes også noe dokumentasjon på at risikoen er økt når bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler gjenopptas etter en pause på 4 uker eller mer. Hos kvinner som ikke bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler og som ikke er gravide, vil cirka 2 av utvikle venøs tromboembolisme i løpet av ett år. Hos hver enkelt kvinne kan imidlertid risikoen være langt høyere avhengig av underliggende risikofaktorer (se under). Det er anslått at ca av kvinner som bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler som inneholder drospirenon, vil utvikle venøs tromboembolisme i løpet av ett år. Til sammenligning er det cirka 6 2 kvinner ved bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler som inneholder levonorgestrel. I begge situasjonene er antall tilfeller av venøs tromboembolisme per år lavere enn antallet som er forventet ved graviditet eller i post partum-perioden. Venøs tromboembolisme kan være dødelig i 1-2 % av tilfellene. 1 Disse insidensene ble estimert ut fra alle de epidemiologiske studiedataene ved bruk av relativ risiko for de ulike produktene sammenlignet med kombinerte hormonelle prevensjonsmidler som inneholder levonorgestrel. 2 Midtpunktet i området 5 7 per kvinner/år basert på relativ risiko for kombinerte hormonelle prevensjonsmidler som inneholder levonorgestrel versus ingen bruk på cirka 2,3- til 3,6. 5

6 I ekstremt sjeldne tilfeller er det rapportert trombose i andre blodårer, f.eks. vener og arterier i leveren, mesenteriet, nyrer eller i retina hos brukere av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler... Risikofaktorer for venøs tromboembolisme Risiko for venøs tromboembolisme hos brukere av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler kan øke betraktelig hos en kvinne med ytterligere risikofaktorer, spesielt hvis det er flere enn én risikofaktor til stede (se tabell). Dretine 28 er kontraindisert hvis en kvinne har flere risikofaktorer som gir henne høy risiko for venøs trombose (se pkt. 4.3). Hvis en kvinne har flere enn én risikofaktor, er det mulig at økningen i risiko er større enn summen av de enkelte faktorene i slike tilfeller bør kvinnens totalrisiko for venøs tromboembolisme tas i betraktning. Dersom nytte-risikobalansen anses å være negativ, skal ikke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler forskrives (se pkt. 4.3) Tabell: Risikofaktorer for venøs tromboembolisme Risikofaktor Kommentar Fedme (kroppsmasseindeks (BMI) over 30 kg/m²) Risikoen øker betydelig med økende BMI. Dette er spesielt viktig å ta hensyn til dersom andre risikofaktorer også er til stede. 6

7 Risikofaktor Langvarig immobilisering, større kirurgiske inngrep, all kirurgi som omfatter bein eller bekken, nevrokirurgi eller store traumer Merk: midlertidig immobilisering, inkludert flyreise >4 timer kan også være en risikofaktor for venøs tromboembolisme, spesielt hos kvinner med andre risikofaktorer Kommentar I slike situasjoner anbefales det å seponere bruken av p-plaster/p-pille/vaginalring (minst 4 uker før eventuell planlagt kirurgi) og ikke gjenoppta bruk før 2 uker etter fullstendig remobilisering. Andre prevensjonsmetoder bør brukes for å unngå utilsiktet graviditet. Antitrombotisk behandling bør vurderes dersom Dretine 28 ikke er seponert i forkant. Positiv familiehistorie (venøs tromboembolisme hos søsken eller foreldre spesielt i relativt ung alder, f.eks. før 50-årsalder) Dersom arvelig predisposisjon mistenkes, bør kvinnen henvises til spesialist for rådgivning før beslutningen om å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler tas Andre medisinske tilstander forbundet med venøs tromboembolisme Kreft, systemisk lupus erythematosus, hemolytiskuremisk syndrom, kronisk inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt) og sigdcellesykdom Stigende alder Spesielt eldre enn 35 år Det er ikke enighet om åreknuter og overfladisk tromboflebitt har en mulig rolle i oppstart eller forverring av venetrombose. Den økte risikoen for tromboembolisme ved graviditet og spesielt de første seks ukene av post-partumperioden bør tas i betraktning (for informasjon om Graviditet og amming se pkt. 4.6) Symptomer på venøs tromboembolisme (dyp venøs trombose og lungeemboli) Ved forekomst av symptomer bør kvinner rådes til å oppsøke lege umiddelbart og informere om at hun bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Symptomer på dyp venetrombose kan omfatte: - unilateral hevelse i beinet og/eller foten eller langs en vene i beinet - smerte eller ømhet i beinet som, i noen tilfeller, kun merkes i oppreist stilling eller under gange - økt varmefølelse i det aktuelle beinet. Rød eller misfarget hud på beinet. Symptomer på lungeemboli kan omfatte: 7

8 - plutselig, og uforklarlig kortpustethet eller rask pust - plutselig hoste som kan være forbundet med hemoptyse - sterk brystsmerte - kraftig ørhet eller svimmelhet - rask eller uregelmessig hjerterytme. Noen av disse symptomene (f.eks. kortpustethet og hoste) er ikke-spesifikke og kan mistolkes som mer vanlige eller mindre alvorlige hendelser (f.eks. luftveisinfeksjoner). Andre tegn på vaskulær okklusjon kan omfatte: plutselig smerte, hevelse og lett blå misfarging av en ekstremitet. Dersom okklusjon forekommer i øyet, kan symptomene strekke seg fra tåkesyn uten smerter til utvikling av synstap. I enkelte tilfeller kan synstap oppstå nesten umiddelbart. Risiko for arteriell tromboembolisme Epidemiologiske studier har vist at bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler kan være forbundet med økt risiko for arteriell tromboembolisme (myokardinfarkt) eller cerebrovaskulære hendelser (f.eks. transitorisk iskemisk attakk, slag). Arteriell tromboemolisme kan være dødelig. Risikofaktorer for arteriell tromboembolisme Hos brukere av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler øker risikoen for arteriell tromboembolisme eller en cerebrovaskulær hendelse dersom risikofaktorer (se tabell) er til stede. Dretine 28 er kontraindisert dersom en kvinne har én alvorlig risikofaktor eller flere risikofaktorer for arteriell tromboembolisme som gir henne høy risiko for arteriell trombose (se pkt. 4.3). Dersom en kvinne har flere enn én risikofaktor, er det mulig at økningen i risiko er større enn summen av enkeltfaktorene i slike tilfeller bør totalrisiko tas i betraktning. Dersom nytte-risikobalansen anses å være negativ, skal ikke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler forskrives (se pkt. 4.3). Tabell: Risikofaktorer for arteriell tromboembolisme Risikofaktor Kommentar Stigende alder Spesielt eldre enn 35 år Røyking Kvinner bør rådes til ikke å røyke dersom de ønsker å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Kvinner over 35 år som fortsetter å røyke, bør sterkt oppfordres til å bruke andre prevensjonsmetoder. Hypertensjon 8

9 Risikofaktor Kommentar Fedme (kroppsmasseindeks (BMI) over 30 kg/m²) Risikoen øker betydelig med økende BMI Dette er spesielt viktig å ta hensyn til dersom andre risikofaktorer også er til stede Positiv familiehistorie (arteriell tromboembolisme hos søsken eller foreldre, spesielt i relativt ung alder, f.eks. før 50-årsalder). Dersom arvelig predisposisjon mistenkes, skal kvinnen henvises til spesialist for råd før beslutningen om å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler tas Migrene Økt hyppighet eller alvorlighetsgrad av migrene under bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (som kan være forløper for en cerebrovaskulær hendelse) kan gi grunn til umiddelbar seponering Andre medisinske tilstander forbundet med uønskede vaskulære hendelser Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemi, hjerteklaffsykdom og forkammerflimmer, dyslipoproteinanemi og systemisk lupus erythematosus. Symptomer på arteriell tromboembolisme Ved forekomst av symptomer skal kvinner rådes til å oppsøke lege umiddelbart og informere om at hun bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Symptomer på cerebrovaskulær hendelse kan omfatte: - plutselig nummenhet eller svekkelse i ansiktet, armen eller beinet, spesielt på én side av kroppen - plutselige vanskeligheter med å gå, svimmelhet, tap av balanse eller koordinasjon - plutselig forvirring, problemer med å snakke eller å forstå - plutselige problemer med å se på det ene eller begge øynene - plutselig, alvorlig eller langvarig hodepine uten kjent årsak - tap av bevissthet eller besvimelse med eller uten anfall. Forbigående symptomer antyder at hendelsen er et transitorisk iskemisk attakk (TIA). Symptomer på myokardinfarkt kan omfatte: 9

10 - smerte, ubehag, følelse av trykk, tyngde, press eller fullhet i brystet, armen eller under brystbeinet - ubehag som stråler til ryggen, kjeven, halsen, armen, magen - følelse av å være mett, ha fordøyelsesproblemer eller kvelningsfornemmelse - svette, kvalme, oppkast eller svimmelhet - ekstrem svekkelse, angst eller kortpustethet - raske eller uregelmessige hjerteslag. Ved antikoagulasjonsbehandling (kumariner) bør adekvat alternativ prevensjon startes på grunn av den teratogene virkningen som antikoagulasjonsbehandling (kumariner) har. Tumorer Det er i noen epidemiologiske studier rapportert om økt risiko for cervikalcancer ved langtidsbruk (> 5 år) av perorale kombinasjons-p-piller, men det er fortsatt uenighet om i hvilken grad dette funnet kan tilskrives kompliserende faktorer i forhold til seksualvaner og andre faktorer som humant papillomavirus (HPV). En metaanalyse av 54 epidemiologiske studier viste at det var en liten økning i relativ risiko (RR=1,24) for å få diagnosen brystkreft hos kvinner som bruker kombinasjons-p-piller. Denne økte risikoen forsvinner gradvis i løpet av 10 år etter at kombinasjons-p-pillen er seponert. Siden brystkreft forekommer sjeldent hos kvinner under 40 år, er det økte antallet brystkreftdiagnoser hos nåværende og tidligere brukere av kombinasjons-p-piller lite i forhold til den generelle risikoen for brystkreft. Disse studiene beviser ikke kausalitet. Det observerte mønsteret av økt risiko kan skyldes tidligere diagnostisering av brystkreft hos kombinasjons-p-pillebrukere, den biologiske virkningen av kombinasjons-p-piller eller en kombinasjon av begge deler. Brystkreft som diagnostiseres hos personer som noen gang har brukt kombinasjons-p-piller tenderer til å være mindre klinisk avansert enn kreft som diagnostiseres hos personer som aldri har brukt kombinasjons-p-piller. I sjeldne tilfeller har benigne levertumorer, og enda sjeldnere, maligne levertumorer, blitt rapportert hos brukere av kombinasjons-p-piller. I isolerte tilfeller har disse svulstene ført til livstruende, intraabdominale blødninger. En levertumor må vurderes som differensialdiagnose ved alvorlig smerte i øvre abdomen, forstørret lever eller tegn til intra-abdominal blødning hos kvinner som tar kombinasjons-p-piller. Ved bruk av høydoserte kombinasjons-p-piller (50 µg etinyløstradiol) er risikoen for endometrie- og ovariekreft redusert. Hvorvidt dette også gjelder lavdoserte kombinasjons-p-piller er ikke bekreftet. Andre tilstander Progestogenkomponenten i Dretine 28 er en aldosteronantagonist med kaliumsparende egenskaper. I de fleste tilfeller ventes det ingen økning i kaliumnivået. I en klinisk studie ble det imidlertid observert en svak, ikke-signifikant økning i serumkalium hos pasienter med mild til moderat nyresvikt og samtidig bruk av kaliumsparende legemidler, ved bruk av drospirenon. Derfor anbefales det å kontrollere serumkalium i løpet av første behandlingssyklus hos pasienter med nyresvikt og serumkalium i øvre referanseområde før behandlingen starter, særlig ved samtidig bruk av kaliumsparende legemidler. Se også pkt

11 Kvinner med hypertriglyseridemi, eller en familieanamnese for dette, kan ha økt risiko for pankreatitt ved bruk av kombinasjons-p-piller. Selv om det er rapportert små økninger i blodtrykket hos mange kvinner som bruker kombinasjons-p-piller, er klinisk relevant økning sjelden. Kun i disse sjeldne tilfellene er det nødvendig å seponere kombinasjons-p-pillen umiddelbart. Dersom kombinasjons-p-piller brukes ved eksisterende hypertensjon, og blodtrykket stadig er forhøyet eller det kommer en signifikant økning som ikke responderer på antihypertensiv behandling, må kombinasjons-p-pillen seponeres. Hvis det anses forsvarlig, kan kombinasjons-p-pillen startes opp igjen hvis pasienten blir normotensiv med antihypertensiv behandling. Følgende tilstander er rapportert å oppstå eller forverres under både graviditet og ved bruk av perorale kombinasjons-p-piller, men sammenhengen med bruk av kombinasjons-p-piller er ikke sikker: Gulsott og/eller kløe relatert til kolestase, gallestein, porfyri, systemisk lupus erythematosus, hemolytisk uremisk syndrom, Sydenhams korea, herpes gestationis, otoskleroserelatert hørseltap. Hos kvinner med arvelig angioødem, kan østrogentilførsel indusere eller forverre symptomer på angioødem. Akutt eller kronisk forstyrrelse av leverfunksjonen kan gjøre det nødvendig å seponere kombinasjons-p-pillen til leverfunksjonsverdiene blir normale. Hvis det gjenoppstår kolestatisk gulsott og/eller kolestaserelatert kløe, som tidligere har forekommet under graviditet eller ved bruk av kjønnshormoner, må kombinasjons-p-pillen seponeres. Selv om kombinasjons-p-pillen kan ha en viss innvirkning på perifer insulinresistens og glukosetoleranse, er det ingen ting som tyder på at det er nødvendig å endre behandlingsregimet hos diabetikere som bruker lavdoserte kombinasjons-p-piller (som inneholder < 0,05 mg etinyløstradiol). Kvinner med diabetes må imidlertid overvåkes nøye, særlig ved oppstart av kombinasjons-p-piller. Forverring av endogen depresjon, epilepsi, Crohns sykdom og ulcerøs kolitt er rapportert ved bruk av perorale kombinasjons-p-piller. Kloasme kan av og til forekomme, særlig hos kvinner som tidligere har hatt chloasma gravidarum. Kvinner med tendens til kloasme må unngå soleksponering og ultrafiolett stråling når de tar kombinasjons-p-piller. Hver gule tablett av dette legemidlet inneholder 62 mg laktose, hver hvite tablett inneholder 89,5 mg. Pasienter med sjeldne, arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon, og som har et laktosefritt kosthold, bør ta hensyn til denne laktosemengden. Medisinsk undersøkelse/konsultasjon Før igangsetting eller gjenopptak av Dretine 28 bør det innhentes en fullstendig medisinsk anamnese (inkludert familiehistorie) og graviditet skal utelukkes. Blodtrykket bør måles, og en fysisk undersøkelse bør utføres, veiledet av kontraindikasjonene (se pkt. 4.3) og advarslene (se pkt. 4.4). Det er viktig å gjøre kvinnen oppmerksom på informasjonen om venøs og arteriell trombose, inkludert risiko ved bruk av Dretine 28 sammenlignet med andre kombinerte hormonelle prevensjonsmidler, symptomer på venøs tromboembolisme og arteriell tromboembolisme, kjente risikofaktorer og tiltak dersom trombose mistenkes. 11

12 Kvinnen bør også oppfordres til å lese pakningsvedlegget nøye og følge rådene som gis. Hyppighet og type undersøkelser bør baseres på etablerte kliniske retningslinjer og tilpasses den enkelte kvinne. Kvinnen bør informeres om at hormonelle prevensjonsmidler ikke gir beskyttelse mot HIV-infeksjoner (AIDS) og andre seksuelt overførbare sykdommer. Redusert effekt Effekten av perorale kombinasjons-p-piller kan være redusert hvis tablettene ikke tas riktig til riktig tid (se pkt. 4.2), ved gastrointestinale forstyrrelser (se pkt. 4.2) eller ved samtidig bruk av andre legemidler (se pkt. 4.5). Redusert sykluskontroll Med alle kombinasjons-p-piller kan uregelmessig blødning (spotting eller gjennombruddsblødning) forekomme, særlig i løpet av de første månedene. Derfor er vurdering av eventuell uregelmessig blødning bare relevant etter en tilvenningsperiode på omtrent tre sykluser. Hvis blødningsfortyrrelsene vedvarer eller begynner etter tidligere regelmessige sykluser, bør ikke-hormonell årsak vurderes og adekvate diagnostiske tiltak settes inn for å utelukke malignitet eller graviditet. Dette kan inkludere utskrapning. Hos noen kvinner kan bortfallsblødningen utebli i placeboperioden. Hvis kombinasjons-p-pillen er tatt i henhold til retningslinjene i pkt. 4.2, er det usannsynlig at kvinnen er gravid. Hvis kombinasjons-p-pillen ikke er tatt i henhold til retningslinjene før den første manglende bortfallsblødningen, eller dersom to bortfallsblødninger uteblir, må imidlertid graviditet utelukkes før man fortsetter med kombinasjons-ppillen. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Merk: Forskrivningsinformasjonen for samtidige legemidler må studeres for å identifisere potensielle interaksjoner. Påvirkning fra andre legemidler på Dretine 28 Interaksjoner mellom perorale kombinasjons-p-piller og andre legemidler kan føre til gjennombruddsblødning og/eller antikonsepsjonell svikt. Følgende interaksjoner er rapportert i litteraturen. Levermetabolisme Interaksjoner kan forekomme med legemidler som induserer leverenzymer noe som kan føre til økt clearance av kjønnshormoner (f.eks. fenytoin, barbiturater, primidon, karbamazepin, rifampicin, bosentan og legemidler mot HIV (f.eks. ritonavir, nevirapin), og muligens også okskarbazepin, topiramat, felbamat, griseofulvin og naturlegemidler med prikkperikum (johannesurt/hypericum perforatum). Maksimal enzyminduksjon ses vanligvis etter ca. 10 dager, men kan deretter vedvare i minst 4 uker etter at behandlingen er avsluttet. Påvirkning av enterohepatisk sirkulasjon 12

13 Antikonsepsjonell svikt er også rapportert med antibiotika, som penicilliner og tetracykliner. Mekanismen for denne virkningen er ukjent. Praksis Kvinner som får kortvarig behandling med noen av legemiddelklassene som er nevnt over, eller individuelle virkestoffer (legemidler som induserer leverenzymer) i tillegg til rifampicin, bør midlertidig bruke en barrieremetode i tillegg til perorale kombinasjons-p-piller, dvs. i perioden med samtidig legemiddelinntak og i 7 dager etter seponering. For kvinner som bruker rifampicin, bør en barrieremetode brukes i tillegg til perorale kombinasjons-p-piller i den tiden hun bruker rifampicin og i 28 dager etter seponering. Hos kvinner som får langtidsbehandling med leverenzyminduserende virkestoffer, anbefales det å bruke en annen ikke-hormonell prevensjonsmetode. Kvinner som bruker antibiotika, (utenom rifampicin, se ovenfor) bør også bruke en barrieremetode i inntil 7 dager etter avsluttet behandling. Hvis samtidig legemiddelbruk fortsetter etter at alle tablettene på blisterpakningen for kombinasjons-p-piller er tatt må placebotablettene kastes og det neste brettet med kombinasjons-p-piller påbegynnes umiddelbart. Hovedmetabolittene av drospirenon i humant plasma genereres uten medvirkning av cytokrom P450-systemet. Hemmere av dette enzymsystemet påvirker derfor sannsynligvis ikke metaboliseringen av drospirenon. Påvirkning av Dretine 28 på andre legemidler Perorale kombinasjons-p-piller kan påvirke metabolismen av visse andre virkestoffer. Derfor kan plasmaog vevskonsentrasjonen enten øke (f.eks. ciklosporin) eller minke (f.eks. lamotrigin). Basert på in vitro inhiberingsstudier og in vivo interaksjonsstudier hos kvinnelige frivillige som brukte omeprazol, simvastatin og midazolam som markørsubstans, er det usannsynlig at drospirenon ved en dose på 3 mg vil forårsake interaksjoner med metabolismen av andre virkestoffer. Andre interaksjoner Hos pasienter uten nyresvikt, har samtidig bruk av drospirenon og ACE-hemmere eller ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) ikke vist noen signifikant virkning på serumkalium. Imidlertid er samtidig bruk av Dretine 28 og aldosteronantagonister eller kaliumsparende diuretika ikke undersøkt. I dette tilfelle bør serumkalium undersøkes under første behandlingssyklus. Se også pkt Laboratorietester Bruk av antikonsepsjonsteroider kan påvirke resultatene av visse laboratorietester, inkludert biokjemiske parametre for leverfunksjon, tyreoideafunksjon, binyre- og nyrefunksjon, plasmanivå for (transport-)proteiner (f.eks. kortikosteroidbindende globulin og lipid/lipoproteinfraksjoner), parametre for karbohydratomsetning og parametre for koagulasjon og fibrinolyse. Endringene ligger vanligvis innenfor det normale laboratorieområdet. Drospirenon forårsaker en økning i plasma-reninaktiviteten og plasmaaldosteron indusert av dens milde antimineralkortikoid-aktivitet. 13

14 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Dretine 28 er ikke indisert under graviditet. Hvis graviditet inntreffer under bruk av Dretine 28, skal preparatet seponeres umiddelbart. Omfattende epidemiologiske studier har ikke vist noen økt risiko for fosterskade hos barn født av kvinner som brukte perorale kombinasjons-p-piller før graviditet, eller noen teratogen effekt når perorale kombinasjons-p-piller er tatt uforvarende under graviditet. Dyrestudier har vist uønskede virkninger under graviditet og amming (se pkt. 5.3). Basert på disse dyredata kan uønskede virkninger som skyldes hormonvirkningen av virkestoffene ikke utelukkes. Imidlertid gir generell erfaring med kombinasjons-p-piller under graviditet ikke noe bevis for uønskede virkninger hos mennesker. Tilgjengelige data vedrørende bruk av Dretine 28 under graviditet er for begrenset til å konkludere om negative virkninger av Dretine 28 på graviditet, helsen til fosteret eller den nyfødte. Ingen relevante epidemiologiske data er tilgjengelige i dag. Økt risiko for venøs tromboembolisme i post partum-perioden bør tas i betraktning når bruk av Dretine 28 gjenopptas etter fødsel (se pkt. 4.2 og 4.4). Amming Amming kan påvirkes av kombinasjons-p-piller, da de kan redusere mengden og endre sammensetningen av brystmelken. Derfor bør kombinasjons-p-piller generelt ikke anbefales før ammingen er fullstendig avsluttet. Små mengder av prevensjonssteroider og/eller metabolitter kan skilles ut i morsmelken. Disse mengdene kan påvirke barnet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Det er ikke observert noen påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner hos brukere av perorale kombinasjons-p-piller. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger er rapportert ved bruk av Dretine 28: 14

15 Organklassesystem Hyppighet av bivirkninger Vanlige Mindre vanlige Sjeldne 1/100 til <1/10 1/1000 til <1/100 1/ til <1/1000 Forstyrrelser i immunsystemet Overfølsomhet Astma Psykiatriske lidelser Depresjon Nevrologiske sykdommer Hodepine Sykdommer i øre og labyrint Karsykdommer Migrene Hypertensjon Hypotensjon Gastrointestinale sykdommer Hud- og underhudssykdommer Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Kvalme Menstruasjonsforstyrrelser Intermenstruell blødning Brystsmerte Ømhet i brystene Leukoré Vaginal candidiasis Oppkast Diare Akne Eksem Pruritus Alopeci Endring i libido Forstørrelse av brystene Vaginitt Væskeretensjon Endring i kroppsvekt Hypakusis Arteriell tromboembolisme Venøs tromboembolisme Erythema nodosum Erythema multiforme Brystsekresjon Beskrivelse av utvalgte bivirkninger Økt risiko for arterielle og venøse trombotiske og tromboemboliske hendelser, inkludert myokardinfarkt, slag, transitorisk iskemisk attakk, venøs trombose og lungeemboli, er observert hos kvinner som bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. For flere detaljer se pkt Følgende alvorlige bivirkninger er rapportert hos kvinner som bruker kombinasjons-p-piller, som er diskutert i pkt. 4.4 Spesielle advarsler og forholdsregler for bruk: Venøse tromboemboliske sykdommer Arterielle tromboemboliske sykdommer Hypertensjon Levertumorer Forekomst eller forverring av tilstander der sammenhengen med bruk av kombinasjons-p-piller ikke er sikker: Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, epilepsi, migrene, uterine myomer, porfyri, systemisk 15

16 lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenhams korea, hemolytisk uremisk syndrom, kolestatisk gulsott Kloasme Akutt eller kronisk forstyrrelse av leverfunksjonen kan gjøre det nødvendig å seponere kombinasjonspillen til leverfunksjonsverdiene blir normale. Hos kvinner med arvelig angioødem kan østrogentilførsel indusere eller forverre symptomer på angioødem. Hyppigheten av diagnostisert brystkreft er litt økt blant brukere av kombinasjons-p-piller. Siden brystkreft forekommer sjeldent hos kvinner under 40 år, er den økte forekomsten liten i forhold til den generelle risiko for brystkreft. Kausaliteten ved bruk av kombinasjons-p-piller er ukjent. For ytterligere informasjon, se pkt. 4.3 og 4.4. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Det foreligger ingen erfaring med overdose av Dretine 28. På grunnlag av generell erfaring med perorale kombinasjons-p-piller, kan følgende symptomer muligens forekomme ved overdosering med aktive tabletter: Kvalme, oppkast og hos unge piker, lett blødning fra skjeden. Det finnes ingen antidot og behandlingen bør være symptomatisk 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe (ATC): Progestogener og østrogener, faste kombinasjoner, ATC-kode: G03A A12 Pearl Index for metodesvikt: 0,09 (øvre tosidig 95 % konfidensgrense: 0,32). Generell Pearl Index (metodesvikt + pasientsvikt): 0,57 (øvre tosidig 95 % konfidensgrense: 0,90). Den antikonsepsjonelle virkningsmekanismen av Dretine 28 er basert på interaksjonen til en rekke faktorer, der den viktigste er hemming av ovulasjon og endringer i endometriet. Dretine 28 er en peroral kombinasjons-p-pille med etinyløstradiol og progestogenet drospirenon. I terapeutisk dosering har drospirenon også antiandrogene og milde antimineralkortikoide egenskaper. Det har ingen østrogen-, glukokortikoid- eller antiglukokortikoid aktivitet. Dette gir drospirenon en farmakologisk profil som ligger nært opptil det naturlige hormonet progesteron. Det er indikasjoner fra kliniske studier som tyder på at de milde antimineralkortikoide egenskapene til Dretine 28 forårsaker en mild antimineralkortikoid virkning. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Drospirenon 16

17 Absorpsjon Peroralt administrert drospirenon absorberes raskt og nesten fullstendig. Maksimalkonsentrasjoner av aktiv substans i serum på omtrent 38 ng/ml nås omtrent 1-2 t etter et enkelt inntak. Biotilgjengeligheten ligger mellom 76 og 85 %. Samtidig inntak av mat har ingen virkning på biotilgjengeligheten av drospirenon. Distribusjon Etter peroral administrasjon vil drospirenonnivået i serum reduseres med terminal halveringstid på 31 t. Drospirenon bindes til serumalbumin, og bindes ikke til kjønnshormonbindende globulin (SHBG) eller kortikoidbindende globulin (CBG). Kun 3-5 % av total serumkonsentrasjon av aktiv substans finnes som fritt steroid. Den etinyløstradiolinduserte økningen i SHBG påvirker ikke serumproteinbindingen av drospirenon. Gjennomsnittlig tilsynelatende distribusjonsvolum av drospirenon er 3,7 ± 1,2 l/kg. Biotransformasjon Drospirenon metaboliseres i stor grad etter peroral administrasjon. De viktigste metabolittene i plasma er syreformen av drospirenon, som dannes ved åpning av laktonringen og 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfat, som begge dannes uten innvirkning av P450-systemet. Drospirenon metaboliseres i mindre grad av cytokrom P450 3A4 og har vist kapasitet til å hemme dette enzymet og cytokrom P450 1A1, cytokrom P450 2C9 og cytokrom P450 2C19 in vitro. Eliminasjon Metabolsk clearancerate for drospirenon i serum er 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon utskilles kun i svært små mengder i uendret form. Metabolittene til drospirenon utskilles i avføring og urin ved en ekskresjonsratio på omtrent 1,2 til 1,4. Halveringstiden for metabolittutskillelsen i urin og avføring er omtrent 40 t. Steady state-forhold Under en behandlingssyklus vil maksimale steady-state konsentrasjoner av drospirenon i serum på omtrent 70 ng/ml bli nådd etter omtrent 8 dagers behandling. Drospirenonnivået i serum akkumulerte med en faktor på omtrent 3 som en konsekvens av ratio for terminal halveringstid og doseringsintervall. Spesielle populasjoner Konsekvens ved nedsatt nyrefunksjon Drospirenonnivået i serum ved steady state hos kvinner med mild nyresvikt (kreatininclearance CLcr ml/min) kunne sammenlignes med kvinner med normal nyrefunksjon. Drospirenonnivået i serum var gjennomsnittlig 37 % høyere hos kvinner med moderat nyresvikt (CLcr ml/min) sammenlignet med kvinner med normal nyrefunksjon. Drospirenonbehandling var også godt tolerert av kvinner med mild til moderat redusert nyrefunksjon. Drospirenonbehandling viste ingen klinisk signifikant påvirkning på serumkalium-konsentrasjonen. Konsekvens ved nedsatt leverfunksjon I en enkeltdosestudie var peroral clearance (CL/F) redusert omtrent 50 % hos frivillige med moderat leversvikt sammenlignet med personer med normal leverfunksjon. Den observerte reduksjonen i drospirenon-clearance hos frivillige med moderat leversvikt forårsaket ingen tilsynelatende forskjell når det gjaldt serumkalium-konsentrasjon. Selv ved diabetes og samtidig behandling med spironolakton (to 17

18 faktorer som kan predisponere pasienten for hyperkalemi), ble det ikke observert økning i serumkaliumkonsentrasjoner over øvre grense for normalområdet. Det kan konkluderes at drospirenon er godt tolerert av pasienter med mild til moderat leversvikt (Child-Pugh B). Etniske grupper Det er ingen klinisk relevante forskjeller i farmakokinetikken til drospirenon eller etinyløstradiol mellom japanske og kaukasiske kvinner. Etinyløstradiol Absorpsjon Etinyløstradiol absorberes raskt og fullstendig etter inntak. Etter administrasjon av 30 µg, vil høyeste plasmakonsentrasjon på 100 pg/ml nås innen 1-2 timer etter inntak. Etinyløstradiol gjennomgår en omfattende første-passasjeeffekt, som viser stor variasjon mellom individer. Den absolutte biotilgjengeligheten er omtrent 45 %. Distribusjon Etinyløstradiol har et tilsynelatende distribusjonsvolum på 5 l/kg og binding til plasmaproteiner på omtrent 98 %. Etinyløstradiol induserer leversyntesen av SHBG og CBG. Under behandling med 30 µg etinyløstradiol vil plasmakonsentrasjonen av SHBG øke fra 70 til omtrent 350 nmol/l. Etinyløstradiol passerer i små mengder over i morsmelken (0,02 % av dosen). Biotransformasjon Etinyløstradiol metaboliseres fullstendig (metabolsk plasmaclearance 5 ml/min/kg). Eliminasjon Etinyløstradiol utskilles ikke i uendret form i noen signifikant grad. Metabolittene av etinyløstradiol utskilles ved en urin til biliær-ratio på 4:6. Halveringstiden for utskillelse av metabolitter er omtrent 1 dag. Halveringstiden for utskillelsen er 20 timer. Steady state-forhold Steady-state-forhold nås i andre halvdel av behandlingssyklusen og serumnivåer av etinyløstradiol akkumuleres med en faktor på omtrent 1,4 til 2, Prekliniske sikkerhetsdata Hos forsøksdyr var virkningen av drospirenon og etinyløstradiol begrenset til de assosiert med kjente farmakologiske virkninger. Spesielt viste studier av reproduksjonstoksisitet embryotoksiske og føtotoksiske virkninger hos dyr som er ansett som artsspesifikke. Ved eksponering for høyere doser enn det som forekommer hos brukere av Dretine 28, ble det sett virkninger på kjønnsdifferensiering hos rottefostre, men ikke hos aper. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer 18

19 Aktive tabletter (gule tabletter) Tablettkjerne: Laktosemonohydrat Maisstivelse Pregelatinisert (mais)stivelse Krysspovidon Povidon Polysorbat 80 Magnesiumstearat Drasjering: Polyvinylalkohol, delvis hydrolysert Titandioksid (E171) Makrogol 3350 Talkum Gult jernoksid (E172) Placebotabletter (hvite tabletter): Tablettkjerne: Laktosemonohydrat Povidon Magnesiumstearat Drasjering: Polyvinylalkohol, delvis hydrolysert Titandioksid (E171) Makrogol 3350 Talkum 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser 6.5 Emballasje (type og innhold) Blisterpakninger med aluminium gjennomtrykksfolie og PVC/PVDC film. Pakningsstørrelse: 1 x 28 filmdrasjerte tabletter (21 aktive tabletter pluss 7 placebotabletter) 2 x 28 filmdrasjerte tabletter (21 aktive tabletter pluss 7 placebotabletter) 3 x 28 filmdrasjerte tabletter (21 aktive tabletter pluss 7 placebotabletter) 6 x 28 filmdrasjerte tabletter (21 aktive tabletter pluss 7 placebotabletter) 13 x 28 filmdrasjerte tabletter (21 aktive tabletter pluss 7 placebotabletter) 19

20 Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Teva Sweden AB Box Helsingborg Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER(NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO