Hver tablett inneholder 150 mikrogram desogestrel og 30 mikrogram etinyløstradiol.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Lestramyl 150 mikrogram/20 mikrogram tabletter Lestramyl 150 mikrogram/30 mikrogram tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Lestramyl 150 mikrogram/20 mikrogram tabletter: Hver tablett inneholder 150 mikrogram desogestrel og 20 mikrogram etinyløstradiol. Lestramyl 150 mikrogram/30 mikrogram tabletter: Hver tablett inneholder 150 mikrogram desogestrel og 30 mikrogram etinyløstradiol. Hjelpestoffer: Hver udrasjerte tablett inneholder 58 mg laktose, vannfri. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett Lestramyl 150 mikrogram/20 mikrogram tabletter: Hver tablett er rund, hvit til off-white, 5,00 mm, udrasjert, bikonveks, preget med 141 på den ene siden og glatt på den andre. Lestramyl 150 mikrogram/30 mikrogram tabletter: Hver tablett er rund, hvit til off-white, 5,00 mm, udrasjert, bikonveks, merket med 142 på den ene siden og glatt på den andre. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Peroral antikonsepsjon. Beslutningen om å forskrive Lestramyl bør være basert på den enkelte kvinnes nåværende risikofaktorer, spesielt risikofaktorer for venøs tromboembolisme og hvordan risikoen for venøs tromboembolisme med Lestramyl er sammenlignet med andre kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (se pkt. 4.3 og 4.4). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Administrasjonsmåte Peroral bruk. Hvordan Lestramyl skal tas Tablettene skal tas hver dag til omtrent samme tidspunkt, med litt væske etter behov, i den rekkefølgen som er angitt på blisterbrettet. Én tablett skal tas daglig i 21 påfølgende dager. Neste brett påbegynnes etter en 7-dagers tablettfri periode, og en bortfallsblødning vil vanligvis finne sted i løpet av denne perioden. Blødningen begynner vanligvis på dag 2-3 etter inntak av den siste tabletten og er kanskje ikke avsluttet før neste brett påbegynnes. Hvordan starte behandling med Lestramyl

2 Ingen tidligere bruk av hormonell prevensjon (i løpet av den siste måneden) Tablettinntaket må starte på dag 1 i kvinnens naturlige syklus (dvs. menstruasjonsblødningens første dag). Det er tillatt å starte på dag 2-5, men da anbefales det å bruke en barrieremetode i tillegg de første 7 dagene man tar tabletter. Overgang fra hormonell prevensjon av kombinasjonstypen (p-piller, vaginalring eller p-plaster) Kvinnen bør helst starte med Lestramyl dagen etter den siste aktive tabletten (den siste tabletten som inneholder virkestoff) av den forrige p-pillen, men senest dagen etter den vanlige tablettfrie perioden eller etter siste placebotabletten av forrige p-pille. Dersom en vaginalring eller et p-plaster er brukt, skal kvinnen helst begynne å bruke Lestramyl samme dag som dette fjernes, men senest den dagen en ny ring eller et nytt plaster skulle vært tatt i bruk. Overgang fra en metode som kun inneholder progestogen (minipille, injeksjon, implantat) eller fra et intrauterint system som frigjør progestogen (hormonspiral) Kvinnen kan gå over fra minipillen på en hvilken som helst dag (fra et implantat eller hormonspiral på den dagen dette tas ut, fra et injeksjonspreparat den dagen den neste injeksjonen skulle gis), men i alle disse tilfellene anbefales det å bruke en barrieremetode i tillegg de første 7 dagene med inntak av tabletter. Etter abort i første trimester Kvinnen kan starte og ta tablettene umiddelbart. Det er da ikke behov for å bruke annen prevensjon i tillegg. Etter fødsel eller abort i andre trimester Kvinnen bør rådes til å starte på dag etter fødsel eller abort i andre trimester. Ved senere oppstart, bør kvinnen rådes til å bruke en barrieremetode i tillegg de første 7 dagene. Hvis samleie allerede har funnet sted, må graviditet utelukkes eller kvinnen må vente på sin første menstruasjon før hun begynner å bruke p-pillen. For kvinner som ammer, se pkt Dersom tablettene glemmes Hvis tablettene tas mindre enn 12 timer for sent, reduseres ikke den preventive beskyttelsen. Kvinnen må ta tabletten så snart hun husker det, og de neste tablettene skal tas til vanlig tid. Hvis tablettene tas mer enn 12 timer for sent, kan dette redusere den preventive beskyttelsen. Følgende to grunnregler gjelder hvis tablettene ikke tas til riktig tid: 1. Inntaket av tablettene må aldri avbrytes i mer enn 7 dager dager med uavbrutt tablettinntak kreves for å oppnå tilstrekkelig hemming av den hypotalamiskehypofysære-ovariale aksen. I henhold til dette gjelder følgende råd for daglig praksis: Uke 1 Kvinnen skal ta den sist glemte tabletten så snart hun husker det, selv om dette innebærer å ta to tabletter samtidig. Deretter skal hun fortsette å ta tablettene til vanlig tid. I tillegg bør en barrieremetode slik som kondom, brukes de neste 7 dagene. Hvis samleie har funnet sted i løpet av de foregående 7 dagene, må muligheten for graviditet vurderes. Jo flere tabletter som er glemt og jo nærmere dette skjer den vanlige tablettfrie perioden, desto høyere er risikoen for graviditet. Uke 2 Kvinnen skal ta den sist glemte tabletten så snart hun husker det, selv om dette innebærer å ta to tabletter samtidig. Deretter skal hun fortsette å ta tablettene til vanlig tid. Under forutsetning av at tablettene er tatt riktig i de 7 dagene før den første glemte tabletten, er annen prevensjon ikke

3 nødvendig. Hvis kvinnen imidlertid har glemt å ta mer enn én tablett, bør hun anbefales å bruke ekstra beskyttelse i 7 dager. Uke 3 Risikoen for redusert pålitelighet er stor på grunn av den kommende 7-dagers tablettfrie perioden. Ved å justere tidsplanen for tablettinntaket, kan imidlertid redusert preventiv beskyttelse fortsatt unngås. Hvis ett av de to alternativene under benyttes, er det derfor ikke nødvendig å bruke tilleggsprevensjon, forutsatt at alle tablettene er tatt riktig i 7 dager før den første glemte tabletten. Hvis dette ikke er tilfelle, må kvinnen følge det første av disse to alternativene og i tillegg bruke annen beskyttelse de neste 7 dagene. 1. Den siste glemte tabletten, skal tas så snart kvinnen husker det, selv om dette innebærer å ta to tabletter samtidig. Deretter skal hun fortsette å ta tablettene til vanlig tid. Det neste brettet må påbegynnes så snart det gjeldende brettet er slutt, dvs. at det ikke skal være noe opphold mellom brettene. Det er lite sannsynlig at kvinnen får en bortfallsblødning før slutten på det andre brettet, men sporblødninger eller gjennombruddsblødninger kan inntreffe de dagene tablettene tas. 2. Kvinnen kan også rådes til å avbryte tablettinntaket fra det gjeldende brettet. Det skal deretter være en tablettfri periode på inntil 7 dager, inkludert de dagene kvinnen glemte å ta tablettene, og deretter fortsette med neste brett. Hvis kvinnen har glemt å ta tabletter og deretter ikke har noen bortfallsblødning i den første normale tablettfrie perioden, må muligheten for graviditet vurderes. Råd ved gastrointestinale forstyrrelser Alvorlige gastrointestinale forstyrrelser (f.eks. oppkast eller diaré) kan føre til ufullstendig absorpsjon, og ekstra preventive forholdsregler bør derfor tas. Ved oppkast i løpet av de første 3-4 timene etter tablettinntak bør en ny tablett (erstatningstablett) tas så snart som mulig. Hvis mulig bør den nye tabletten tas innen 12 timer etter det vanlige tidspunktet for tablettinntak. Hvis det har gått mer enn 12 timer, gjelder samme retningslinjer som ved glemte tabletter. Hvis kvinnen ikke ønsker å endre sin vanlige tidsplan for tablettinntak, må hun ta de(n) ekstra tabletten(e) fra et annet brett. Hvordan utsette en bortfallsblødning For å utsette menstruasjonen skal kvinnen fortsette på et nytt brett med Lestramyl uten en tablettfri periode. Utsettelsen kan fortsette så lenge det er ønskelig inntil det andre brettet er slutt. Kvinnen kan få gjennombruddsblødning eller sporblødning under utsettelsen. Lestramyl tas deretter på vanlig måte etter den vanlige tablettfrie perioden på 7 dager. For å endre starten på menstruasjonen til en annen ukedag enn kvinnen er vant til med sin nåværende tidsplan, kan hun rådes til å forkorte den kommende tablettfrie perioden med så mange dager hun ønsker. Jo kortere denne perioden er, desto større er risikoen for at hun ikke får noen bortfallsblødning og at hun vil oppleve gjennombruddsblødning og sporblødning i løpet av det neste brettet (på samme måte som ved utsettelse av menstruasjonen). Sikkerhet og effekt av desogestrel hos ungdom <18 år er ikke kartlagt. Ingen data er tilgjengelig. 4.3 Kontraindikasjoner Kombinerte hormonelle prevensjonsmidler skal ikke brukes ved følgende tilstander. Hvis noen av disse tilstandene skulle inntreffe for første gang under bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler, skal legemidlet seponeres umiddelbart. - Forekomst av eller risiko for venøs tromboembolisme o Venøs tromboembolisme nåværende venøs tromboembolisme (på antikoagulerende midler) eller tidligere (f.eks. dyp venøs trombose eller lungeemboli)

4 o Kjent hereditær eller tilegnet predisposisjon for venøs tromboembolisme, f.eks. APCresistens (inkludert Faktor V Leiden), antitrombin-iii-mangel, protein C-mangel, protein S-mangel o Omfattende kirurgi med langvarig immobilisering (se pkt. 4.4) o En høy risiko for venøs tromboembolisme på grunn av tilstedeværelsen av flere risikofaktorer (se pkt. 4.4) - Forekomst av eller risiko for arteriell tromboembolisme o Arteriell tromboembolisme nåværende arteriell tromboembolisme, tidligere arteriell tromboembolisme (f.eks. hjerteinfarkt) eller prodromal tilstand (f.eks. angina pectoris). o Cerebrovaskulær sykdom nåværende slag, tidligere slag eller prodromal tilstand (f.eks. transitorisk iskemisk attakk TIA) o Kjent hereditær eller tilegnet predisposisjon for arteriell tromboembolisme, f.eks. hyperhomocysteinemi og antifosfolipidantistoffer (antikardiolipinantistoffer, lupusantikoagulanter) o Migrene med fokale nevrologiske symptomer i anamnesen o En høy risiko for arteriell tromboembolisme på grunn av flere enn én risikofaktor (se pkt. 4.4) eller på grunn av tilstedeværelse av én alvorlig risikofaktor som: diabetes mellitus med vaskulære symptomer alvorlig hypertensjon alvorlig dyslipoproteinanemi - Pankreatitt, nåværende eller tidligere, forbundet med alvorlig hypertriglyseridemi. - Alvorlig leversykdom, nåværende eller tidligere, der leverfunksjonsverdiene ikke er normalisert. - Levertumorer (god- eller ondartede), nåværende eller tidligere. - Kjente eller mistenkte maligne tilstander som påvirkes av kjønnshormoner (f.eks. i genitalier eller bryster). - Udiagnostisert vaginal blødning. - Endometriehyperplasi. - Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene i Lestramyl. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Advarsler Hvis noen av tilstandene eller risikofaktorene som er nevnt over er til stede, bør egnethet av Lestramyl diskuteres med kvinnen. Ved forverring eller første forekomst av noen av disse tilstandene eller risikofaktorene, bør kvinnen kontakte legen sin. Legen skal da avgjøre om bruken av Lestramyl skal seponeres. 1. Risiko ved venøs tromboembolisme Bruk av alle typer kombinerte hormonelle prevensjonsmidler innebærer økt risiko for venøs tromboembolisme sammenlignet med ingen bruk. Produkter som inneholder levonorgestrel, norgestimat eller noretisteron er forbundet med lavest risiko for venøs tromboembolisme. Andre produkter som Lestramyl kan ha opptil to ganger så høy risiko for venøs tromboembolisme. Beslutningen om å bruke andre produkter enn de med lavest risiko for venøs tromboembolisme må kun tas etter å ha diskutert dette med kvinnen for å sikre at hun forstår risikoen for venøs tromboembolisme med Lestramyl, hvordan nåværende risikofaktorer påvirker denne risikoen og at risikoen for venøs tromboembolisme er høyest det første året. Data viser også at risikoen er økt når bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler gjenopptas etter en pause på 4 uker eller mer. Hos kvinner som ikke bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler og som ikke er gravide, vil ca. 2 av utvikle venøs tromboembolisme i løpet av ett år. Hos hver enkelt kvinne kan imidlertid risikoen være langt høyere avhengig av underliggende risikofaktorer (se under).

5 Det er anslått at cirka av kvinner som bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler som inneholder desogestrel, vil utvikle venøs tromboembolisme i løpet av ett år. Til sammenligning er det ca. 6 kvinner ved bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler som inneholder levonorgestrel. 1 Disse insidensene ble estimert ut fra alle de epidemiologiske studiedataene ved bruk av relativ risiko for de ulike produktene sammenlignet med p-piller som inneholder levonorgestrel. I begge tilfellene er antall tilfeller av venøs tromboembolisme per år lavere enn antallet som er forventet ved graviditet eller i post-partum-perioden. Venøs tromboembolisme kan være dødelig i 1-2 % av tilfellene. Antall VTE-hendelser Antall VTE-hendelser per kvinner i løpet av ett år Ingen bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (2 hendelser) Kombinerte hormonelle prevensjonsmidler med levonorgestrel (5-7 hendelser) Kombinerte hormonelle prevensjonsmidler med desogestrel (9-12 hendelser) I ekstremt sjeldne tilfeller er det rapportert at trombose har inntruffet i andre blodårer, f.eks. i vener og arterier i leveren, mesenteriet, nyrer eller i retina hos brukere av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Risikofaktorer for venøs tromboembolisme Risiko ved venøs tromboembolisme hos brukere av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler kan øke betraktelig hos en kvinne med ytterligere risikofaktorer, spesielt hvis det er flere enn én risikofaktor tilstede (se tabell). Lestramyl er kontraindisert hvis en kvinne har flere enn én risikofaktor som gir henne høy risiko for venøs trombose (se pkt. 4.3). Hvis kvinnen har flere enn én risikofaktor, er det mulig at økt risiko er større enn summen av de enkelte faktorene i slike tilfeller må kvinnens totalrisiko for venøs tromboembolisme tas i betraktning. Dersom nytte-risikobalansen anses å være negativ, skal ikke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler forskrives (se pkt. 4.3). Tabell: Risikofaktorer for venøs tromboembolisme Risikofaktor Kommentar

6 Fedme (kroppsmasseindeks (BMI) over 30 kg/m²) Langvarig immobilisering (inkludert flyreise >4 timer), omfattende kirurgi, all kirurgi som omfatter bein eller bekken, nevrokirurgi eller store traumer Risikoen øker betydelig med økende BMI. Dette er spesielt viktig å ta hensyn til dersom andre risikofaktorer også er til stede. I slike situasjoner anbefales det å seponere bruken av plaster/p-piller/vaginalring (minst 4 uker før eventuell planlagt kirurgi) og ikke gjenoppta bruken før 2 uker etter fullstendig remobilisering. Andre prevensjonsmetoder skal brukes for å unngå utilsiktet graviditet. Antitrombotisk behandling skal vurderes dersom Lestramyl ikke er seponert i forkant. Merk: midlertidig immobilisering, inkludert flyreise >4, timer kan også være en risikofaktor for venøs tromboembolisme, spesielt hos kvinner med andre risikofaktorer Positiv familiehistorie (venøs tromboembolisme hos søsken eller foreldre spesielt i relativt ung alder, f.eks. før 50 års alder) Andre medisinske tilstander forbundet med venøs tromboembolisme Økende alder Dersom arvelig predisposisjon mistenkes, bør kvinnen henvises til spesialist for rådgivning før beslutningen om å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler tas. Kreft, systemisk lupus erythematosus, hemolytiskuremisk syndrom, kronisk inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt) og sigdcellesykdom. Spesielt eldre enn 35 år. Det er ikke enighet om rollen åreknuter og overfladisk tromboflebitt har for oppstart eller forverring av venøs trombose. Den økte risikoen for tromboembolisme ved graviditet og spesielt de første seks ukene av postpartum-perioden bør tas i betraktning (for informasjon om graviditet og amming, se pkt Se også grafene som viser risiko for venøs tromboembolisme). Symptomer på venøs tromboembolisme (dyp venetrombose og lungeemboli) Ved forekomst av symptomer skal kvinner rådes til å oppsøke akutt medisinsk hjelp og informere om at hun bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Symptomer på dyp venetrombose kan omfatte: - unilateral hevelse i beinet og/eller foten eller langs en vene i beinet - smerter eller ømhet i beinet som, i noen tilfeller, kan merkes i oppreist stilling eller under gange - økt varmefølelse i det aktuelle beinet. Rød eller misfarget hud på beinet. Symptomer på lungeemboli kan omfatte: - plutselig og uforklarlig kortpustethet eller rask pust - plutselig hoste som kan være forbundet med hemoptyse - sterke brystsmerter - alvorlig ørhet eller svimmelhet - rask eller uregelmessig hjerterytme.

7 Noen av disse symptomene (f.eks. kortpustethet og hoste) er ikke-spesifikke og kan mistolkes som vanlige eller mindre alvorlige hendelser (f.eks. luftveisinfeksjoner). Andre tegn på vaskulær okklusjon kan omfatte: plutselige smerter, hevelse og lett blå misfarging av en ekstremitet. Dersom okklusjon forekommer i øyet, kan symptomene strekke seg fra tåkesyn uten smerter til utvikling av synstap. I enkelte tilfeller kan synstap oppstå nesten umiddelbart. - Forekomst av en eller flere av disse symptomene kan være en grunn til umiddelbart å seponere bruken av Lestramyl. Risiko for arteriell tromboembolisme Epidemiologiske studier har vist at bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler kan være forbundet med økt risiko for arteriell tromboembolisme (hjerteinfarkt) eller cerebrovaskulære hendelser (f.eks. transitorisk iskemisk attakk, slag). Arterielle tromboemboliske hendelser kan være dødelige. Risikofaktorer for arteriell tromboembolisme Hos brukere av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler øker risiko for arteriell tromboemboli eller en cerebrovaskulær hendelse dersom risikofaktorer (se tabell) er til stede. Lestramyl er kontraindisert dersom kvinnen har én alvorlig risikofaktor eller flere risikofaktorer for arteriell tromboembolisme som gir henne høy risiko for arteriell trombose (se pkt. 4.3). Dersom kvinnen har flere enn én risikofaktor, er det mulig at den økte risikoen er større enn summen av enkeltfaktorene i slike tilfeller bør kvinnens totale risiko tas i betraktning. Dersom nytte-risikobalansen anses å være negativ, skal ikke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler forskrives (se pkt. 4.3). - Tabell: Risikofaktorer for arteriell tromboembolisme Risikofaktor Kommentar Økende alder Røyking Spesielt eldre enn 35 år Kvinner bør rådes til ikke å røyke dersom de ønsker å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Kvinner eldre 35 år som fortsetter å røyke, bør sterkt oppfordres til å bruke andre prevensjonsmetoder. Hypertensjon Fedme (kroppsmasseindeks (BMI) over 30 kg/m²) Positiv familiehistorie (arteriell tromboembolisme hos søsken eller foreldre, spesielt i relativt ung alder, f.eks. før 50 års alder). Migrene Risikoen øker betydelig med økende BMI. Dette er spesielt viktig å ta hensyn til dersom andre risikofaktorer også er til stede. Dersom arvelig predisposisjon mistenkes, skal kvinnen henvises til spesialist for rådgivning før beslutningen om å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler tas. Økt hyppighet eller alvorlighetsgrad av migrene ved bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (som kan være forløper for en cerebrovaskulær hendelse) kan være en grunn til umiddelbar seponering.

8 Andre medisinske tilstander forbundet med negative vaskulære hendelser Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemi, hjerteklaffsykdom og forkammerflimmer, dyslipoproteinanemi og systemisk lupus erythematosus. - Symptomer på arteriell tromboembolisme Ved forekomst av symptomer skal kvinner rådes til å oppsøke akutt medisinsk hjelp og informere om at hun bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Symptomer på cerebrovaskulær hendelse kan omfatte: - plutselig nummenhet eller svekkelse i ansiktet, armen eller beinet, spesielt på én side av kroppen - plutselige vanskeligheter med å gå, svimmelhet, tap av balanse eller koordinasjon - plutselig forvirring, problemer med å snakke eller å forstå - plutselige problemer med å se på det ene eller begge øynene - plutselig, alvorlig eller langvarig hodepine uten kjent årsak - tap av bevissthet eller besvimelse med eller uten anfall. Forbigående symptomer antyder at hendelsen er et transitorisk iskemisk attakk (TIA). Symptomer på hjerteinfarkt kan omfatte: - smerter, ubehag, følelse av trykk, tyngde, press eller fullhet i brystet, armen eller under brystbeinet - ubehag som stråler til ryggen, kjeven, halsen, armen, magen - følelse av å være mett, ha fordøyelsesproblemer eller kvelningsfornemmelse - svette, kvalme, oppkast eller svimmelhet - ekstrem svekkelse, angst eller kortpustethet - raske eller uregelmessige hjerteslag. Tilstedeværelsen av én alvorlig risikofaktor eller flere risikofaktorer for henholdsvis vene- eller arteriesykdom kan også utgjøre en kontraindikasjon. Muligheten for behandling med antikoagulantia bør også tas i betraktning. Brukere av p-piller må spesielt gjøres oppmerksomme på at de må kontakte lege ved mulige symptomer på trombose. Ved mistanke om eller bekreftet trombose skal p-piller seponeres. Egnet alternativ prevensjon bør igangsettes på grunn av den teratogene effekten av behandling med antikoagulantia (kumariner). Tumorer Epidemiologiske studier indikerer en risiko for utvikling av livmorhalskreft ved langtidsbruk av p- piller hos kvinner med humant papillomavirus (HPV). Imidlertid er det fortsatt uvisshet om i hvilken grad dette funnet er influert av forstyrrende faktorer (for eksempel forskjeller i antall seksualpartnere eller i bruk av barriere- prevensjonsmidler). En metaanalyse fra 54 epidemiologiske studier viste at det er en liten økt relativ risiko (RR=1,24) for at kvinner som bruker p-piller får diagnosen brystkreft. Den økte risikoen forsvinner gradvis i løpet av 10 år etter avsluttet bruk av p-pillen. Da brystkreft forekommer sjeldent hos kvinner <40 år, er økningen i antall brystkreftdiagnoser hos kvinner som bruker eller nylig har brukt p-piller lite i forhold til den totale risikoen for brystkreft. Disse studiene gir ikke holdepunkter for årsakssammenheng. Det observerte mønsteret for økt risiko kan skyldes at brystkreft diagnostiseres tidligere hos kvinner som bruker p-piller, de biologiske effektene av p-pillen eller en kombinasjon av begge. Brystkreft som er diagnostisert hos kvinner som bruker p-piller har en tendens til å være mindre klinisk fremskreden enn kreft diagnostisert hos kvinner som aldri har brukt p-piller. Hos brukere av p-piller er det i sjeldne tilfeller rapportert godartede levertumorer, og enda sjeldnere ondartede levertumorer. I isolerte tilfeller har disse tumorene ført til livstruende intraabdominale blødninger. Ved alvorlig smerte i øvre abdomen, forstørrelse av leveren eller tegn på intraabdominal blødning hos kvinner som bruker p-piller bør levertumor vurderes som differensialdiagnose.

9 Ved bruk av høydoserte p-piller (50 mikrogram etinyløstradiol) er risikoen for endometrie- og ovariekreft redusert. Hvorvidt dette også gjelder lavdoserte p-piller er ikke bekreftet. Andre forhold Kvinner med hypertriglyseridemi eller med dette i familieanamnesen, kan ha økt risiko for pankreatitt ved bruk av p-piller. Selv om små økninger i blodtrykket er rapportert hos mange kvinner som bruker p-piller, er klinisk relevante økninger sjeldne. Umiddelbar seponering av p-pillen kan kun rettferdiggjøres i disse sjeldne tilfellene. Systematisk sammenheng mellom bruk av p-piller og klinisk hypertensjon er ikke klarlagt. Dersom det utvikles vedvarende klinisk signifikant blodtrykksøkning i forbindelse med bruk av p- piller, bør legen seponere p-pillen og behandle hypertensjonen. Hvis det anses hensiktsmessig, kan bruk av p-pillen gjenopptas hvis normotensive verdier kan oppnås ved antihypertensiv behandling. Det er rapportert at følgende tilstander kan forekomme eller forverres ved både graviditet og bruk av p-piller, men en sammenheng med bruk av p-piller er ikke vist: gulsott og/eller pruritus forbundet med kolestase, dannelse av gallestein, porfyri, systemisk lupus erythematosus, hemolytisk uremisk syndrom, Sydenhams korea, herpes gestationis, hørselstap forbundet med otosklerose, (arvelig) angioødem. Hos kvinner med arvelig angioødem kan eksogene østrogener indusere eller forverre symptomer på angioødem. Akutte eller kroniske forstyrrelser i leverfunksjonen kan kreve seponering av p-pillen inntil leverfunksjonsverdiene er normalisert. Tilbakefall av kolestatisk gulsott som forekom for første gang i forbindelse med graviditet og/eller kolestaserelatert pruritus som tidligere har forekommet under graviditet eller ved tidligere bruk av kjønnshormoner, krever seponering av p-pillen. Selv om p-piller kan ha en effekt på perifer insulinresistens og glukosetoleranse, er det ikke vist at det er nødvendig å endre behandlingsregime hos diabetikere som bruker lavdoserte p-piller (som inneholder <0,05 mg etinyløstradiol). Kvinner med diabetes bør imidlertid observeres nøye mens de bruker p-piller, spesielt når de begynner å bruke p-piller. Forverring av endogen depresjon, epilepsi, Crohns sykdom og ulcerøs kolitt er forbundet med bruk av p-piller. Kloasme kan av og til forekomme, spesielt hos kvinner som tidligere har hatt kloasma under graviditet. Kvinner med kloasmetendens bør unngå sol eller ultrafiolett stråling når de bruker p-piller. Lestramyl inneholder laktose. Pasienter med sjeldne, arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. Ved rådgivning angående valg av prevensjonsmetode(r) bør all den ovenstående informasjonen tas i betraktning. Medisinsk undersøkelse/konsultasjon Før igangsetting eller gjenopptak av Lestramyl bør det innhentes en fullstendig medisinsk anamnese (inkludert familiehistorie) og graviditet skal utelukkes. Blodtrykket bør måles, og en fysisk undersøkelse bør utføres veiledet av kontraindikasjonene (se pkt. 4.3) og advarslene (se pkt. 4.4). Det er viktig å gjøre kvinnen oppmerksom på informasjonen om venøs og arteriell trombose, inkludert risiko ved bruk av Lestramyl sammenlignet med andre kombinerte hormonelle prevensjonsmidler, symptomer på venøs tromboembolisme og arteriell tromboembolisme, kjente risikofaktorer og tiltak dersom trombose mistenkes. Kvinnen bør også oppfordres til å lese pakningsvedlegget nøye og følge rådene som gis. Hyppighet og type undersøkelser bør være basert på etablerte kliniske retningslinjer og tilpasses den enkelte kvinne.

10 Kvinnen bør informeres om at kombinerte hormonelle prevensjonsmidler ikke gir beskyttelse mot HIV-infeksjoner (AIDS) og andre seksuelt overførbare sykdommer. Redusert effekt Effekten av p-piller kan reduseres hvis f.eks. tablettene glemmes (se pkt. 4.2), ved gastrointestinale forstyrrelser (se pkt. 4.2) eller samtidig bruk av andre legemidler (se pkt. 4.5). Naturlegemidler som inneholder Johannesurt (Hypericum perforatum) bør ikke brukes samtidig med Lestramyl på grunn av risiko for redusert plasmakonsentrasjon og redusert effekt av Lestramyl (se pkt. 4.5 Interaksjoner). Redusert sykluskontroll P-piller kan gi uregelmessige blødninger (sporblødning eller gjennombruddsblødning), spesielt i løpet av de første månedene. Utredning av uregelmessige blødninger er derfor kun relevant etter en tilpasningsperiode på ca. 3 menstruasjonssykluser. Ved vedvarende uregelmessige blødninger eller ved uregelmessige blødninger etter tidligere regelmessige menstruasjonssykluser, bør ikke-hormonelle årsaker vurderes, og egnede diagnostiske tiltak er indisert for å utelukke ondartede sykdommer eller graviditet. Utskraping kan være en av disse. Hos enkelte kvinner kan bortfallsblødningen utebli under den tablettfrie perioden. Hvis p-pillene er tatt i henhold til retningslinjene gitt i pkt. 4.2, er det lite sannsynlig at kvinnen er gravid. Hvis p- pillene imidlertid ikke er tatt i henhold til disse retningslinjene før den første uteblitte bortfallsblødningen eller ved to uteblitte bortfallsblødninger, må graviditet utelukkes før bruk av p-pillen fortsettes. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Merk: Forskrivingsinformasjonen for andre legemidler som brukes samtidig bør konsulteres for å identifisere mulige interaksjoner. Interaksjoner Interaksjoner mellom perorale prevensjonsmidler og andre legemidler kan føre til gjennombruddsblødning og/eller manglende prevensjonseffekt. Følgende interaksjoner er rapportert i litteraturen: Levermetabolisme Interaksjoner kan oppstå med legemidler som induserer leverenzymer som kan føre til økt clearance av kjønnshormoner (f.eks.hydantoiner, barbiturater, primidon, karbamazepin, rifampicin, bosentan, rifabutin og muligens også okskarbazepin, modafinil, topiramat, felbamat, ritonavir, griseofulvin og produkter som inneholder naturlegemidlet prikkperikum/johannesurt (Hypericum perforatum). Også HIV-proteasehemmere med et induserende potensiale (f.eks. ritonavir og nelfinavir) og ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (f.eks. nevirapin og efavirenz) kan påvirke levermetabolismen. Maksimal enzyminduksjon ses vanligvis ikke før etter 2-3 uker, men kan deretter vedvare i minst 4 uker etter at behandlingen er avsluttet. Påvirkning av enterohepatisk sirkulasjon Manglende prevensjonseffekt er også rapportert ved bruk av antibiotika, slik som penicilliner (f.eks. ampicillin) og tetracykliner. Mekanismen for denne effekten er ikke klarlagt. Håndtering Kvinner som får behandling med noen av legemiddelgruppene eller individuelle virkestoffer nevnt ovenfor (leverenzyminduserende legemidler) bortsett fra rifampicin, bør midlertidig bruke en barrieremetode i tillegg til p-pillen, dvs. i perioden med samtidig administrering og i 7 dager etter avsluttet behandling, eller velge andre prevensjonsmetoder

11 Kvinner som får rifampicin, giseofulvin eller andre mikrosomalenzyminduserende legemidler bør bruke en barrieremetode i tillegg til p-pillen under samtidig administrering av disse legemidlene og i 28 dager etter at behandling med disse legemidler er avsluttet. Hos kvinner som får langtidsbehandling med leverenzyminduserende virkestoffer, anbefales det å bruke en annen sikker, ikke-hormonell prevensjonsmetode. Kvinner som behandles med antibiotika (bortsett fra rifampicin, se ovenfor, og griseofulvin som også virker som mikrosomalenzyminduserende legemiddel) bør bruke barrieremetode i inntil 7 dager etter avsluttet behandling. Dersom samtidig administrering fortsetter etter at alle de aktive tablettene på blisterbrettet for p-pillen er tatt, skal neste brett med p-piller påbegynnes uten den vanlige tablettfrie perioden. Effekt av Lestramyl på andre legemidler Perorale prevensjonsmidler kan påvirke metabolismen av visse andre virkestoffer. Plasma- og vevskonsentrasjoner kan derfor enten øke (f.eks. ciklosporin) eller reduseres (f.eks. lamotrigin). Laboratorietester Bruk av prevensjonssteroider kan påvirke resultatet av visse laboratorietester, inkludert biokjemiske parametre for leverfunksjon, skjoldkjertelfunksjon, binyre- og nyrefunksjon, plasmanivåer av (transport-)proteiner, f.eks. kortikosteroidbindende globulin og lipid/lipoproteinfraksjoner, parametre for karbohydratmetabolisme og parametre for koagulasjon og fibrinolyse. Endringene forblir vanligvis innenfor det normale måleområdet. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Lestramyl er ikke indisert ved graviditet. Hvis graviditet inntreffer under behandling med Lestramyl, skal behandlingen avsluttes. Omfattende epidemiologiske studier har imidlertid verken vist økt risiko for medfødte misdannelser hos barn født av kvinner som brukte kombinerte hormonelle prevensjonsmidler før graviditeten, eller teratogen effekt når kombinerte hormonelle prevensjonsmidler ved en feiltagelse ble brukt tidlig i graviditeten. Den økte risikoen for venøs tromboembolisme i løpet av post-partum-perioden bør tas i betraktning når bruk av Lestramyl gjenopptas etter fødsel (se pkt. 4.2 og 4.4). Amming kan påvirkes av p-piller, da disse kan redusere mengden av og endre sammensetningen av melken. Bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler bør derfor vanligvis ikke anbefales før kvinnen helt har sluttet å amme. Ved bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler kan små mengder prevensjonssteroider og/eller deres metabolitter utskilles i melken. Disse mengdene kan påvirke barnet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Det er ikke sett påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner hos brukere av p-piller. 4.8 Bivirkninger For alvorlige bivirkninger hos brukere av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler, se pkt Som for alle kombinerte hormonelle prevensjonsmidler kan endring i vaginale blødningsmønstre forekomme, spesielt den første måneden med bruk. Dette kan inkludere endringer i blødningsfrekvens (fravær, mindre, hypppigere eller kontinuerlig), intensitet (redusert eller økt) eller varighet. Mulige relaterte bivirkninger som er rapportert hos brukere av Lestramyl eller hos brukere av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler generelt er listet opp i tabellen nedenfor 1. Alle bivirkninger

12 er angitt etter organklassesystem og frekvens: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) og sjeldne (<1/1000). Organklassesystem Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Infeksiøse og parasittære sykdommer Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Nedstemthet Humørendring Hodepine Svimmelhet Nervøsitet Væskeretensjon Redusert libido Migrene Vaginal candidiasis Overfølsomhet Økt libido Intoleranse overfor kontaktlinser Otosklerose Sykdommer i øre og labyrint Karsykdommer Hypertensjon Tromboembolisme (venøs eller arteriell tromboembolisme) Gastrointestinale sykdommer Hud- og underhudssykdommer Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Uregelmessige blødninger Kvalme Magesmerter Akne Brystsmerter Ømme bryster Amenoré Metrorragi Oppkast Diaré Utslett Urtikaria Brystforstørrelse Erythema nodusum Erythema multiforme Pruritus Alopesi Vaginal utflod Sekresjon fra bryster Vektøkning Vektreduksjon Undersøkelser 1 De mest vanlige MedDRA termene for å beskrive bivirkninger er angitt. Synonymer eller relaterte tilstander er ikke angitt, men bør også tas med i betraktningen. Beskrivelse av utvalgte bivirkninger Følgende alvorlige bivirkninger er rapportert hos kvinner som bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler, og er diskutert i pkt. 4.4: - Økt risiko for arterielle og venøse trombotiske og tromboemboliske hendelser, inkludert hjerteinfarkt, slag, såkalt transitorisk iskemisk attakk, venetrombose og lungeemboli er observert hos kvinner som bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. For flere detaljer, se pkt Hypertensjon. - Hormonavhengige tumorer (f.eks. levertumor, brystkreft). - Forekomst eller forverring av tilstander der en sammenheng med bruk av perorale prevensjonsmidler ikke er sikker: Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, epilepsi, migrene, endometriose, uterin myom, porfyri, systemisk lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenhams korea, hemolytisk uremisk syndrom, kolestatisk gulsott. - Kloasme. - Akutte eller kroniske forstyrrelser i leverfunksjonen kan kreve seponering av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler inntil leverfunksjonsmarkørene normaliseres.

13 - Hos kvinner med arvelig angioødem kan eksogene østrogener indusere eller forverre symptomer på angioødem. Frekvensen av diagnostisert brystkreft er noe økt for brukere av perorale prevensjonsmidler. Fordi brystkreft er sjeldent hos kvinner <40 år, er denne økningen i antall tilfeller liten sammenlignet med den totale risikoen for brystkreft. Årsakssammenheng med bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler er ikke kjent. For ytterligere informasjon, se pkt. 4.3 og Overdosering Det er ingen rappporter om alvorlige skadelige effekter etter overdosering. Symptomer som kan forekomme i slike tilfeller er: kvalme, oppkast og hos unge jenter kan det forekomme en liten vaginal blødning. Det er intet antidot, og videre behandling bør være symtomatisk. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: progestogener og østrogener, faste kombinasjoner, ATC-kode: G03AA09 Prevensjonseffekten av p-piller er basert på interaksjoner mellom flere faktorer, der hemming av eggløsning og endringer i cervixsekretet anses å være de viktigste. I tillegg til svangerskapsforebyggende effekt, har p-piller mange positive egenskaper som ved siden av de negative egenskapene (se pkt. 4.4 og 4.8) kan være nyttige ved bestemmelse av prevensjonsmetode. Syklusen blir mer regelmessig, menstruasjonen ofte mindre smertefull og blødningen mindre. Det siste kan føre til redusert forekomst av jernmangel. I den største multisenterstudien (n= sykluser) ble ukorrigert Pearl Index beregnet til 0,1 (95 % konfidensintervall, 0,0-0,3). Videre ble fravær av bortfallsblødning rapportert hos 4,5 % av kvinnene og forekomst av uregelmessige blødninger etter 6 sykluser ble rapportert hos 9,2 %. Lestramyl er en p-pille med etinyløstradiol og progestogenet desogestrel. Etinyløstradiol er et syntetisk østrogen med velkjent effekt. Desogestrel er et syntetisk progestogen. Det har sterk ovuleringshemmende aktivitet etter peroral administrering. Ved bruk av høydoserte p-piller (50 mikrogram etinyløstradiol) er risikoen for endometrie- og ovariekreft redusert. Hvorvidt dette også gjelder for lavdoserte p-piller gjenstår å få bekreftet. Pediatrisk populasjon Det finnes ingen tilgjengelige kliniske data vedrørende effekt og sikkerhet hos ungdom < 18 år. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Desogestrel Absorpsjon Etter peroral administrering av Lestramyl absorberes desogestrel raskt og omdannes til etonogestrel. Maksimale plasmakonsentrasjoner oppnås etter 1,5 timer. Absolutt biotilgjengelighet av etonogestrel er %. Distribusjon Proteinbindingsgraden for etonogestrel i plasma er 95,5-99 %, hovedsakelig til albumin og SHBG. Den etinyløstradiolinduserte økningen i SHBG påvirker både bindingsgraden og fordelingen av etonogestrel i plasmaproteinene. Som en konsekvens øker konsentrasjonen av etonogestrel langsomt under behandlingen inntil steady state nås i løpet av 3-13 dager. Biotransformasjon

14 Biotransformasjon av desogestrel i fase I inkluderer hydroksylering og deretter dehydrogenering ved C3 katalysert av cytokrom P450. Den aktive metabolitten etonogestrel reduseres videre, og nedbrytningsproduktene konjugeres til sulfat og glukuronider. Dyrestudier tyder på at enterohepatisk sirkulasjon ikke har noen betydning for desogestrels gestagene aktivitet. Eliminasjon Etonogestrel skilles ut med en gjennomsnittlig halveringstid på ca. 31 timer (24-38 timer), plasmaclearance varierer i området 5,0-9,5 liter/time. Desogestrel og dets metabolitter skilles ut via urin og i fæces, enten som frie steroider eller konjugater. Forholdet mellom utskillelse i urin eller fæces er 1,5:1. Steady state Nivået av etonogestrel i serum ved steady state er økt 2-3 ganger. Etinyløstradiol Absorpsjon Etinyløstradiol absorberes raskt, og maksimale plasmakonsentrasjoner nås etter 1,5 timer. Som en konsekvens av presystemisk konjugering og førstepassasjemetabolisme, er absolutt biotilgjengelighet 60 %. Arealet under kurven og Cmax kan forventes å øke litt over tid. Distribusjon Proteinbindingsgraden for etinyløstradiol i plasma er 98,8 %, nesten kun til albumin. Biotransformasjon Etinyløstradiol gjennomgår presystemisk konjugering både i slimhinnen i tynntarmen og i leveren. Hydrolyse av etinyløstradiols konjugater som dannes direkte ved hjelp av floraen i tarmen gir etinyløstradiol som kan reabsorberes, og på denne måten gir en enterohepatisk sirkulasjon. Den viktigste metaboliseringsveien for etinyløstradiol er hydroksylering mediert av cytokrom P450 der hovedmetabolittene er 2-OH-EE og 2-metoksy-EE. 2-OH-EE metaboliseres videre til kjemisk reaktive metabolitter. Eliminasjon Etinyløstradiol forsvinner fra plasma med en halveringstid på ca. 29 timer (26-33 timer). Plasmaclearance varierer i området liter/time. Konjugater av etinyløstradiol og dets metabolitter utskilles via urin og fæces (i forholdet 1:1). Steady state Steady state nås etter 3-4 dager, når nivået av legemidlet i serum er ca % høyere enn etter administrering av en enkelt dose. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Toksisitetstudier har ikke vist andre effekter enn de som kan forklares ut ifra hormonprofilen til Lestramyl. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tokoferol, helracemisk, alfa- Potetstivelse Povidon (E 1201) Stearinsyre (E 570) Silika, kolloidal vannfri (E 551) Laktose, vannfri

15 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet og lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) Klar, gjennomsiktig PVC/PVdC-aluminiumsblister med 21 tabletter per kalenderbrett. Pakningsstørrelser: 1 21, 3 21 eller 6 21 tabletter. Hvert blisterbrett er pakket i en 3-lags laminert pose. Klar, gjennomsiktig PVC/PVdC-aluminiumsblister med 21 tabletter per kalenderbrett. Pakningsstørrelser: 1 21, 3 21 eller 6 21 tabletter. Hvert blisterbrett er pakket i en 3-lags laminert pose med 2 g tørremiddel. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan AB Box Stockholm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 150 mikrogram/20 mikrogram: mikrogram/30 mikrogram: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO