Hjelpestoff: 283 mg/425 mg natrium (som klorid) per flaske med 80 ml/120 ml.

PREPARATOMTALE 1

1. LEGEMIDLETS NAVN Tobramycin B. Braun 1 mg/ml infusjonsvæske, oppløsning Tobramycin B. Braun 3 mg/ml infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Tobramycin B. Braun 1 mg/ml: 1 ml infusjonsvæske inneholder 1 mg tobramycin. 1 flaske med 80 ml inneholder 80 mg tobramycin. Hjelpestoff: 283 mg natrium (som klorid) per flaske med 80 ml. Tobramycin B. Braun 3 mg/ml: 1 ml infusjonsvæske inneholder 3 mg tobramycin. 1 flaske med 80 ml inneholder 240 mg tobramycin. 1 flaske med 120 ml inneholder 360 mg tobramycin Hjelpestoff: 283 mg/425 mg natrium (som klorid) per flaske med 80 ml/120 ml. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Infusjonsvæske, oppløsning. En klar, fargeløs, vandig oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Til behandling av alvorlige infeksjoner forårsaket av tobramycinfølsomme bakterier (se pkt. 5.1) når mindre toksiske antibiotika ikke er effektive. Under disse forutsetningene kan Tobramycin B. Braun brukes ved: Nosokomiale nedre luftveisinfeksjoner, inklusive alvorlig pneumoni Eksaserbasjoner av nedre luftveisinfeksjoner hos pasienter med cystisk fibrose Kompliserte og gjentatte urinveisinfeksjoner Intraabdominale infeksjoner Hud- og bløtdelsinfeksjoner, inklusive alvorlige forbrenninger Tobramycin B. Braun gis vanligvis som kombinasjonsbehandling, hovedsakelig sammen med et betalaktamantibiotikum eller sammen med et antibiotikum som er effektivt mot anaerobe bakterier, spesielt ved livstruende infeksjoner forårsaket av ukjente bakterier, ved blandingsinfeksjoner forårsaket av både anaerobe og aerobe bakterier, ved systemiske pseudomonasinfeksjoner, og til lite motstandsdyktige, immunkompromitterte pasienter, hovedsakelig med nøytropeni. Det skal tas hensyn til offisielle retningslinjer vedrørende hensiktsmessig bruk av antibiotika. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Tobramycin B. Braun administreres kun som intravenøs infusjon. Anbefalt infusjonstid er 30 minutter, men kan være opptil 60 minutter (se pkt. 5.1 og 5.2). 2

Dosering Dosering til pasienter med normal nyrefunksjon Voksne og ungdom (12 17 år): Alvorlige infeksjoner: 3 mg/kg kroppsvekt per dag som én enkeltdose eller fordelt på like doser på 1 mg/kg kroppsvekt hver 8. time. Livstruende infeksjoner: Inntil 5 mg/kg kroppsvekt per dag som én enkeltdose eller fordelt på like doser på 1,66 mg/kg kroppsvekt hver 8. time (noen ganger dosering hver 6. time). Dosen bør reduseres så snart det er klinisk indisert. Cystisk fibrose: Hos pasienter med cystisk fibrose kan farmakokinetikken til tobramycin være endret, og det kan være nødvendig å øke dosen til 8 10 mg/kg kroppsvekt per dag for å oppnå terapeutiske serumkonsentrasjoner. Serumkonsentrasjonene av tobramycin bør monitoreres på grunn av stor forskjell mellom pasienter. Pediatriske pasienter (eldre enn 1 leveuke) 6 7,5 mg/kg kroppsvekt per dag som én enkeltdose eller 2 2,5 mg/kg kroppsvekt hver 8. time eller noen ganger 1,5 1,9 mg/kg kroppsvekt hver 6. time. Tobramycin B. Braun er derfor ikke anbefalt til barn med kroppsvekt under 12 kg (dosering én gang daglig) og 32 kg (flere doseringer (3 ganger) daglig). På grunn av den høyere dosen som er anbefalt per kilo hos pasienter med luftveisinfeksjoner og cystisk fibrose (8 10 mg/kg/dag), kan Tobramycin B. Braun 1 mg/kg infusjonsvæske gis til slike pasienter dersom vekten er minst 25 kg (flere doseringer daglig). Daglige infusjonsvolum til voksne med normal nyrefunksjon Tobramycin B. Braun 1 mg/ml infusjonsvæske: Totalt daglig infusjonsvolum Dose/kg kroppsvekt/dag Kroppsvekt 50 kg 60 kg 70 kg 80 kg 90 kg 100 kg 3,0 mg 3,5 mg 4,0 mg 4,5 mg 5,0 mg 5,5 mg 6,0 mg 6,5 mg 7,0 mg 7,5 mg 8,0 mg 150 ml 180 ml 210 ml 240 ml 270 ml 300 ml 175 ml 210 ml 245 ml 280 ml 315 ml 350 ml 200 ml 240 ml 280 ml 320 ml 360 ml 400 ml 225 ml 270 ml 315 ml 360 ml 405 ml 450 ml 250 ml 300 ml 350 ml 400 ml 450 ml 500 ml 275 ml 330 ml 385 ml 440 ml 495 ml 550 ml 300 ml 360 ml 420 ml 480 ml 540 ml 600 ml 325 ml 390 ml 455 ml 520 ml 585 ml 650 ml 350 ml 420 ml 490 ml 560 ml 630 ml 700 ml 375 ml 450 ml 525 ml 600 ml 675 ml 750 ml 400 ml 480 ml 560 ml 640 ml 720 ml 800 ml 3

Tobramycin B. Braun 3 mg/ml infusjonsvæske: Totalt daglig infusjonsvolum Dose/kg kroppsvekt/dag Kroppsvekt 50 kg 60 kg 70 kg 80 kg 90 kg 100 kg 3,0 mg 3,5 mg 4,0 mg 4,5 mg 5,0 mg 5,5 mg 6,0 mg 6,5 mg 7,0 mg 7,5 mg 8,0 mg 50 ml 60 ml 70 ml 80 ml 90 ml 100 ml 58 ml 70 ml 82 ml 93 ml 105 ml 117 ml 67 ml 80 ml 93 ml 107 ml 120 ml 133 ml 75 ml 90 ml 105 ml 120 ml 135 ml 150 ml 83 ml 100 ml 117 ml 133 ml 150 ml 167 ml 92 ml 110 ml 128 ml 147 ml 165 ml 183 ml 100 ml 120 ml 140 ml 160 ml 180 ml 200 ml 108 ml 130 ml 152 ml 173 ml 195 ml 217 ml 117 ml 140 ml 163 ml 187 ml 210 ml 233 ml 125 ml 150 ml 175 ml 200 ml 225 ml 250 ml 133 ml 160 ml 187 ml 213 ml 240 ml 267 ml Nøyaktig dosering sikres ved at Tobramycin B. Braun administreres ved hjelp av infusjonspumpe. Dosering én gang daglig Vanligvis fordeles tobramycin på flere doser, dvs. hver 8. time. Eksperimentelle og kliniske studier har imidlertid vist at dosering én gang daglig har fordeler både når det gjelder effekt og sikkerhet, sammenlignet med flere doseringer daglig. Tobramycin har en langtidsvirkende postantibiotisk effekt (se pkt. 5.1). Nye studier in vitro og in vivo har vist at passasjen av aminoglykosider over i nyrebarken er begrenset, og ved høyere maksimumskonsentrasjoner lagres det dermed mindre aminoglykosid i nyrene (etter dosering én gang daglig) enn med konvensjonell dosering flere ganger daglig. Også ved kombinasjonsbehandling (f.eks. med betalaktamantibiotika i normale doser) er det mulig å administrere den totale daglige dosen som én enkeltdose. Det anbefales å administrere Tobramycin B. Braun 1 mg/ml eller 3 mg/ml én gang daglig, bortsett fra hos pasienter med nedsatt immunforsvar (f.eks. nøytropeni), alvorlig nyresvikt, cystisk fibrose, ascites, pasienter med alvorlige forbrenninger (mer enn 20 % av huden) og hos gravide (se pkt. 5.2). Dosering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon Etter en startdose på 1 mg/kg må dosen justeres, enten ved å redusere dosen som administreres hver 8. time (doseringsopplegg 1) eller ved å øke intervallet mellom de vanlige dosene (doseringsopplegg 2, se tabell nedenfor). Dersom det ikke er mulig å måle serumkonsentrasjonene av tobramycin direkte må justeringen baseres på serumkreatininnivået eller kreatininclearance, gitt at det er et godt samsvar mellom parametrene og tobramycins halveringstid. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon må få tilpasset vedlikeholdsdosen i henhold til nyrefunksjonen på følgende måte: Vedlikeholdsbehandling etter en startdose på 1 mg/kg (*) basert på nyrefunksjon og pasientens kroppsvekt: Nyrefunksjon Doseringsopplegg 1 Justerte doser, administrert hver 8. time Ureanitrogen Serum-kreatinin mg/100 ml Kreatininclearance Kroppsvekt Doseringsopplegg 2 Faste doser, administrert med justerte intervaller Vekt/dose 4

mg/100 ml ml/minutt 50 60 kg 60 80 kg 50 60 kg: 60 mg 60 80 kg: 80 mg Normal 1,3 70 60 mg 80 mg hver 8. time 20 21 34 1,4 1,9 69 40 30 60 mg 50 80 mg hver 12. time 35 49 2,0 3,3 39 20 20 25 mg 30 45 mg hver 18. time 50 65 3,4 5,3 19 10 10 18 mg 15 24 mg hver 24. time 66 74 5,4 7,5 9 5 5 9 mg 7 12 mg hver 36. time 75 7,6 4 2,5 4,5 mg 3,5 6 mg hver 48. time (*)Ved livstruende infeksjoner kan det administreres tilleggsdoser som er halvparten av anbefalte doser. Etter at pasientens tilstand er forbedret bør dosen reduseres til normal dose. Stabil nyrefunksjon, dvs. stabile nivåer av blodurea, er nødvendig for å beregne kreatininclearance. En alternativ metode for beregning av redusert dose hver 8. time (hos pasienter med stabilt og kjent serumkreatinin) består i å dele den vanlige, anbefalte dosen med det spesifikke kreatininnivået (mg/100 ml) hos pasienten. For å beregne doseringshyppigheten i timer er det vanligvis tilstrekkelig å multiplisere pasientens serumkreatininnivå (mg/100 ml) med seks. Ved nedsatt nyrefunksjon, ved langtidsbehandling med høye doser, ved behandling av spedbarn og små barn og hos pasienter med ytterligere risiko for toksiske reaksjoner, bør dosen kontrolleres ved å måle tobramycinkonsentrasjonen i serum og om nødvendig korrigeres. Maksimal serumkonsentrasjon bør være mellom 4 og 10 mikrogram/ml, og minimumkonsentrasjonen før neste administrering bør være under 2 mikrogram/ml for å unngå toksiske effekter. Hemodialyse: Etter hver dialysebehandling må dosen tilpasses individuelt i henhold til tobramycinkonsentrasjonen i serum. Vanlig anbefalt tobramycindose etter hemodialyse er lik halvparten av ladningsdosen. Eldre pasienter: kan ha behov for lavere vedlikeholdsdose enn yngre voksne for å oppnå terapeutiske konsentrasjoner i plasma. Overvekt: Passende daglig dose kan beregnes på grunnlag av pasientens estimerte ideelle kroppsvekt, pluss 40 % av overskytende. Behandlingsvarighet: Vanlig behandlingsvarighet er 7 10 dager. Langtidsbehandling kan være nødvendig ved refraktære eller kompliserte infeksjoner. Dersom behandlingen varer mer enn 10 dager er det større sannsynlighet for at det oppstår nefro- og nevrotoksisitet, og pasientens nyre-, hørsels- og vestibulærfunksjon bør derfor monitoreres. 4.3 Kontraindikasjoner - Overfølsomhet overfor tobramycin eller andre aminoglykosider eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. - Myasthenia gravis. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler På grunn av aminoglykosiders nefro- og ototoksiske potensial bør pasientenes kliniske tilstand overvåkes nøye under behandlingen. Tobramycin bør kun anvendes ved livstruende infeksjoner hos pasienter som har svekket funksjon av åttende kranienerve (f.eks. hypokusis i indre øre). Hvis mulig er 5

det anbefalt å ta serieaudiogram hos pasienter som er gamle nok til å testes, spesielt hos pasienter med høy risiko. Kontroll av nyrefunksjon og funksjon av åttende kranienerve er essensielt når det er påvist eller mistenkt nedsatt nyrefunksjon og også hos de som i utgangspunktet har normal nyrefunksjon, men som viser tegn til nedsatt nyrefunksjon i løpet av behandlingen (se pkt. 4.8). Serumkonsentrasjonen av tobramycin bør monitoreres under behandlingen når dette er mulig. Det er spesielt viktig å kontrollere serumnivåene nøye hos pasienter med kjent nedsatt nyrefunksjon. Minimumskonsentrasjon før neste dosering på mer enn 2 mikrogram/ml kan indikere akkumulering i vev og må unngås, enten ved dosereduksjon eller ved å øke intervallet mellom dosene. Maksimal serumkonsentrasjon på mer enn 12 mikrogram/ml over lengre tid (spesielt ved dosering flere ganger daglig) kan være forbundet med toksiske effekter og bør unngås (se pkt. 4.2). Urinen bør undersøkes for økt utskillelse av proteiner, celler og sylindre. Serumkreatinin eller kreatininclearance bør måles regelmessig. Når det er mulig, anbefales det å ta serieaudiogram for pasienter som er gamle nok til å testes, spesielt hos pasienter med høy risiko. Serumkalsium, - magnesium og -natrium bør monitoreres. Risikoen for toksiske reaksjoner er større for pasienter med nedsatt nyrefunksjon, eldre, dehydrerte pasienter og pasienter som får høye doser over lengre tid og gjentatte behandlinger. Forsiktighet bør utvises hos pasienter med defekter i vestibyle eller koklea (se pkt. 4.8). Bruk av tobramycin sammen med svært potente diuretika eller generelt sammen med ototoksiske eller nefrotoksiske forbindelser, bør unngås (se pkt. 4.5). Tegn på nefrotoksisitet eller ototoksisitet krever dosejustering eller seponering av legemidlet. Nevromuskulære sykdommer Nevromuskulær blokade og respirasjonslammelse er rapportert hos dyr etter doser flere ganger høyere enn anbefalt dose. Muligheten for slike reaksjoner hos mennesker kan ikke utelukkes, spesielt ikke hvis legemidlet administreres til pasienter som får nevromuskulære blokkere, anestetika eller massive transfusjoner av sitratbehandlet blod. Dersom det oppstår nevromuskulær blokade, kan dette reverseres ved administrering av kalsiumsalter. På grunn av fare for nevromuskulær blokkering bør aminoglykosider brukes med forsiktighet hos pasienter med nevromuskulær sykdom, f.eks. Parkinsons sykdom (vedrørende myasthenia gravis, se pkt. 4.3). Antibiotikarelatert diaré, pseudomembranøs kolitt Antibiotikarelatert diaré og pseudomembranøs kolitt er rapportert ved bruk av tobramycin. Disse diagnosene bør mistenkes hos alle pasienter som får diaré under eller i inntil 2 måneder etter behandling. Tobramycin bør seponeres dersom det oppstår kraftig og/eller blodig diaré under behandling, og nødvendig behandling bør igangsettes. Legemidler om hemmer peristaltikken skal ikke gis (se pkt. 4.8) Hos pasienter med omfattende brannskader kan farmakokinetikken til aminoglykosider endres og føre til redusert serumkonsentrasjon. Det er viktig å monitorere serumkonsentrasjonene. Det er viktig at pasienter som behandles med aminoglykosider er godt hydrerte under behandling. Aminoglykosider kan absorberes i betydelige mengder fra kroppsoverflater ved lokal irrigasjon eller applikasjon, og kan forårsake nevrotoksisitet og nefrotoksisitet. Dette må også tas med i beregningen av total dose ved samtidig systemisk administrering. Pediatriske pasienter Tobramycin må administreres med forsiktighet til nyfødte som er født for tidlig eller til termin, på grunn av umoden nyrefunksjon som fører til forlengelse av preparatets halveringstid i serum. Kryssallergi/-resistens Kryssallergi og kryssresistens er vist for aminoglykosider. Hjelpestoffer Tobramycin B. Braun 1 mg/ml inneholder 0,15 mmol (eller 3,45 mg) natrium per 1 ml og 12,3 mmol 6

(eller 283 mg) natrium per 80 ml. Tobramycin B. Braun 3 mg/ml inneholder 0,15 mmol (eller 3,45 mg) natrium per 1 ml og 12,3 mmol (eller 283 mg) natrium per 80 ml og 18,5 mmol (eller 425 mg) natrium per 120 ml. Dette må tas i betraktning hos pasienter som er på en diett med kontrollert natriuminnhold. Oppløsningen er isoton. Når administrering av natrium og klorid kan være klinisk skadelig, må innholdet av natrium og klorid i Tobramycin B. Braun tas i betraktning. Infundert væskemengde må tas i betraktning ved beregning av daglig intravenøs væsketilførsel, spesielt hos barn. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Tobramycin/muskelavslappende og eter/sitratbehandlet blod (se pkt. 4.4) Aminoglykosiders nevromuskulære blokkeringseffekt forsterkes av eter og muskelrelakserende midler eller store mengder sitratbehandlet blod. En eventuell nevromuskulær blokade kan løses ved å gi kalsiumsalter. Tobramycin/metoksyfluran-anestesi Aminoglykosider kan øke de nefrotoksiske effektene av metoksyfluran. Alvorlige nefropatier kan oppstå ved samtidig administrering. Anestesilegen bør informeres om bruk av aminoglykosider før et kirurgisk inngrep. Tobramycin/andre potensielt nefrotoksiske eller ototoksiske forbindelser (se pkt. 4.4) Pasienter som samtidig eller etter behandling med tobramycin får potensielt oto- eller nefrotoksiske forbindelser, f.eks. amfotericin B, kolistin, ciklosporin, takrolimus, cisplatin, vankomycin, polymyksin B, aminoglykosider, cefalotin eller loop-diuretika slik som etakrynsyre eller furosemid, bør monitoreres nøye på grunn av økt risiko for bivirkninger. Det må tas i betraktning at tobramycins nefrotoksisitet kan økes også 3-4 uker etter administrering av legemidler som inneholder cisplatin. Tobramycin/andre antibiotika Kombinasjonsbehandling med passende antibiotika (f.eks. betalaktamer) kan føre til en synergistisk effekt. Tobramycin og betalaktamantibiotika kan danne inaktive amider ved kjemiske reaksjoner. Tobramycin og betalaktamantibiotika bør derfor ikke gis via den samme infusjonslinjen. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon kan tobramycin inaktiveres av betalaktamantibiotika. Slik inaktivering er ikke sett hos pasienter med normal nyrefunksjon når legemidlene gis via forskjellige administrasjonsveier. Tobramycin/diuretika Intravenøst administrerte diuretika kan øke aminoglykosiders toksisitet ved å endre serum- og vevsnivåer av antibiotika. Noen diuretika kan selv forårsake ototoksisitet, og samtidig administrering kan føre til økt risiko for denne typen bivirkninger. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av tobramycin hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen teratogen effekt av tobramycin (se pkt. 5.3). Aminoglykosider kan imidlertid forårsake fosterskade (f.eks. kongenital døvhet og nefrotoksisitet) ved høye systemiske konsentrasjoner hos gravide kvinner. På grunn av risikoen for fosteret bør ikke tobramycin brukes hos gravide med mindre fordelene for moren oppveier risikoen for fosteret. Ved eksponering under graviditet bør hørsel og nyrefunksjon kontrolleres hos den nyfødte. Amming Tobramycin skilles ut i brystmelk i små mengder. På grunn av potensialet for ototoksisitet og nefrotoksisitet når tobramycin tilføres spedbarn, må det avgjøres om amming skal opphøre eller om tobramycinbehandlingen skal opphøre/ikke påbegynnes. Tobramycin kan forringe barnets tarmflora. 7

Dersom det oppstår fordøyelsessykdommer hos barnet som blir ammet (candidose i tarmen, diaré), må det avgjøres om amming skal opphøre eller om tobramycinbehandlingen skal opphøre. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. På grunn av mulige bivirkninger, slik som svimmelhet, bør det ved administrering til pasienter utenfor sykehus utvises forsiktighet ved kjøring av bil og bruk av maskiner. 4.8 Bivirkninger Tobramycin har ototoksisk og/eller nefrotoksisk effekt. Nedsatt nyrefunksjon er sett mindre hyppig hos pasienter som er behandlet med tobramycin, og dette er vanligvis reversibelt ved seponering av legemidlet. Toksisitet oppstår hyppigere hos pasienter med nyresvikt, pasienter som har fått andre ototoksiske eller nefrotoksiske forbindelser, ved langvarig og gjentatt behandling og/eller hos personer som har fått mer enn anbefalt dose. Risiko for ototoksisitet kan øke med alderen og dehydrering. Bivirkninger som er vurdert til å være iallfall mulig relatert til behandlingen, er listet under i henhold til organklasse og absolutt frekvens. Hyppighet Organklassesystem Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000) Svært sjeldne (<1/10 000) Ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data) Infeksiøse og parasittære sykdommer Pseudomembranøs kolitt (se pkt. 4.4), superinfeksjon med tobramycinresistente patogener Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Psykiatriske lidelser Eosinofili Leukopeni Anemi, granulocytopeni, trombocytopeni, leukocytose Hypersensitivitetsreaksjoner, inkl. pruritus, legemiddelassosiert feber og hudreaksjoner som beskrevet under Hud- og underhudssykdommer nedenfor Mental forvirring, desorientering Alvorlige hypersensitivitetsreaksjoner inkl. hudreaksjoner som beskrevet under Hud- og underhudssykdommer nedenfor, og systemiske reaksjoner inntil anafylaktisk sjokk Nevrologiske sykdommer Hodepine Parestesi, prikking i huden, muskelrykninger, kramper (tegn på nevrotoksisitet); døsighet Sykdommer i øre og labyrint Skade i vestibyle og koklea (hos Skade i vestibyle og koklea (hos 8

pasienter med nedsatt nyrefunksjon)* pasienter med normal nyrefunksjon)* Karsykdommer Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Tromboflebitt Økt aspartataminotransferase (ASAT), økt alaninaminotransferase (ALAT) Kvalme, oppkast Økt alkalisk fosfatase, økt laktatdehydrogenase, økt serumbilirubin Diaré Allergisk hudeksem Rødme i huden Toksisk epidermal nekrolyse, Stevens- Johnsons syndrom, erythema multiforme, alopesi Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Nevromuskulær blokade Sykdommer i nyre og urinveier Nedsatt nyrefunksjon (hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon) Nedsatt nyrefunksjon (hos pasienter med normal nyrefunksjon) Akutt nyresvikt (symptomene kan omfatte tiltagende økning i serumkreatinin, i ureanitrogen og i restnivåer av nitrogen, oliguri, sylinderuri og tiltagende proteinuri. Det er nødvendig med jevnlig kontroll, se pkt. 4.4) Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Smerte og lokale reaksjoner på injeksjonsstedet Feber, letargi 9

Undersøkelser Redusert serumkalsium, redusert serummagnesium, redusert serumnatrium, redusert serumkalium * Både den vestibulære grenen og hørselsgrenen i den åttende kranienerven kan påvirkes. Symptomene omfatter svimmelhet, ørhet, vislende og plystrende lyder i øret, og nedsatt hørsel. Hørselstapet er vanligvis irreversibelt og manifesteres først ved hørselstap overfor høye toner (se pkt. 4.4). Tobramycin B. Braun inneholder natrium. Natriumholdige oppløsninger bør brukes med stor forsiktighet når det er risiko for natriumretensjon eller for komplikasjoner på grunn av for mye natrium. 4.9 Overdosering Tobramycin har et smalt terapeutisk vindu. Ved akkumulering (f.eks. som et resultat av nedsatt nyrefunksjon) kan nyreskade og skade på nervus vestibulocochlearis oppstå. Behandling ved overdosering Seponer legemidlet. Det er ikke noe spesifikt antidot. Tobramycin kan fjernes fra blodet ved hemodialyse (eliminering skjer saktere og usammenhengende med peritoneal dialyse). Behandling av nevromuskulær blokade Ved nevromuskulær blokade (vanligvis forårsaket av interaksjoner, se pkt. 4.5) anbefales intravenøs administrering av kalsiumklorid og kunstig åndedrett ved behov. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Andre aminoglykosider, ATC-kode: J01G B01 Virkningsmekanisme Tobramycin er et aminoglykosidantibiotikum som produseres av Streptomyces tenebrarius. Den baktericide aktiviteten er basert på hemming av proteinsyntesen, noe som krever aktiv transport av tobramycin inn i bakteriecellen og som ikke skjer under anaerobe forhold. Tobramycin bindes til 30Ssubenheten av bakterieribosomet og blokkerer det første trinnet i proteinsyntesen, dvs. initieringen. Forholdet farmakokinetikk/farmakodynamikk (PK/PD) Den viktigste PK/PD-parameteren som kan forutsi tobramycins baktericide effekt, er forholdet mellom maksimal serumkonsentrasjon (C max ) og minste inhibitoriske konsentrasjon (MIC) av det respektive patogenet. Et C max /MIC-forhold på 8:1 eller 10:1 anses å gi effektiv baktericid effekt og forhindring av ny bakterievekst. Tobramycin viser en postantibiotisk effekt in vitro og in vivo. Den postantibiotiske effekten tillater forlengelse av doseringsintervallet uten tap av effekt mot de fleste gramnegative bakterier. Resistensmekanisme(r) Resistens kan være forårsaket av svikt i gjennomtrenging, lav affinitet til de bakterielle ribosomene, utstrømmingssystem for flere legemidler eller mikrobielle enzymer som inaktiverer tobramycin. Det er ikke vanlig at resistens oppstår under behandling. 10

Brytningspunkt I henhold til EUCAST (den europeiske brytningspunktkomitéen) gjelder følgende grenseverdier for tobramycin: Organisme EUCAST brytningspunkt (mg/liter) S R Enterobacteriaceae 2 4 Pseudomonas spp. 4 4 Acinetobacter spp. 4 4 Staphylococcus spp. 1 1 Ikke artsspesifikke brytningspunkter 2 4 Forekomsten av tilegnet resistens kan variere geografisk og med tid for utvalgte arter, og lokal informasjon vedrørende resistens er ønskelig, spesielt ved behandling av alvorlige infeksjoner. Ved behov bør det søkes ekspertråd når den lokale resistensforekomsten er slik at det kan stilles spørsmål ved nytten av legemidlet iallfall for noen infeksjonstyper. Identifisering av patogen(er) og følsomhetstesting er sterkt anbefalt. Arter som vanligvis er følsomme (iht. EUCAST) Aerobe grampositive mikroorganismer Corynebacterium spp. Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (MSSA) Aerobe gramnegative mikroorganismer Citrobacter diversus koseri Francisella tularensis Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Proteus vulgaris Providencia rettgeri Salmonella spp. Shigella spp. Yersinia spp. Arter der tilegnet resistens kan være et problem Aerobe grampositive mikroorganismer Staphylococcus aureus (MRSA) + Staphylococcus koagulase-negativ + Aerobe gramnegative mikroorganismer Acinetobacter baumanii Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes + Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens 11

Organismer med iboende resistens Aerobe grampositive mikroorganismer Enterococcus spp. Streptococcus spp. Aerobe gramnegative mikroorganismer Alcaligenes denitrificans Burkholderia cepacia Legionella pneumophila Providencia stuartii Stenotrophomonas maltophilia Anaerobe Alle anaerobe mikroorganismer Andre mikroorganismer Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Rickettsia spp. Ureaplasma urealyticum Forkortelser: MRSA = Meticillinresistente Staphylococcus aureus MSSA = Meticillinsensitive Staphylococcus aureus + Høy forekomst av resistens (>50 %) er observer i ett eller flere områder i EU. Andre bemerkninger: En kombinasjon av tobramycin og cefalosporin kan også være synergistisk aktiv mot enkelte gramnegative organismer (Pseudomonas aeruginosa). Kombinasjonen av benzylpenicillin og tobramycin har en synergistisk, baktericid effekt mot enkelte stammer av Enterococcus faecalis in vitro (stammer som har fenotype med lav resistens). Kombinasjonen har imidlertid ingen synergistisk effekt mot andre, nært beslektede mikkroorganismer, slik som Enterococcus faecium og stammer av Enterococcus faecalis som har fenotypen med høy resistens. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Tobramycin B. Braun administreres intravenøst. Det er ingen signifikant intestinal absorpsjon etter oral administrering av tobramycin. En gjennomsnittlig maksimal serumkonsentrasjon på 4 6 mikrogram/ml er målt 30 60 minutter etter en intramuskulær injeksjon på 1 mg/kg kroppsvekt. Sammenlignbare konsentrasjoner nås med korte intravenøse infusjoner på 15 30 minutter. Ved korte intravenøse infusjoner på 30 minutter av tobramycin 10 mg/kg kroppsvekt per dag, fordelt på tre doser, er topp- og bunnkonsentrasjonene av tobramycin hos voksne pasienter med cystisk fibrose henholdsvis 10,5 og 1,3 mikrogram/ml. Med den samme daglige dosen administrert én gang daglig i 60 minutter, ble det målt en toppkonsentrasjon på 19,9 mikrogram/ml. Maksimal serumkonsentrasjon bør ligge mellom 4 og 10 mikrogram/ml for alvorlige gramnegative infeksjoner. Minimumskonsentrasjon før neste dosering bør være under 2 mikrogram/ml. Distribusjon Etter parenteral administrering passerer tobramycin den intakte blod-kammerbarrieren kun i liten grad, slik at bare minimale konsentrasjoner av dette antibiotikumet er målt i glasslegemet, kammervannet og konjunktivalt vev. Gjennomsnittlig distribusjonsvolum for tobramycin er 0,22 liter/kg, tilsvarende det ekstracellulære rommet. Den høyeste organkonsentrasjonen finnes i nyrene. Selektivt opptak og/eller forsinket frigjøring fører til anrikning, spesielt i de tubulære cellene og i lymfevæsken i det indre øret. Laveste vevskonsentrasjon er målt i sentralnervesystemet. Passasjen av tobramycin over i cerebrospinalvæsken er liten, selv ved inflammasjon av hjernehinnene. Tobramycinkonsentrasjonen er 12

også lav i gallen. Ved inflammasjonsprosesser fører gjentatte doseringer til terapeutisk aktive konsentrasjoner i peritoneal-, pleural- og synovialvæske. Tobramycin bindes ikke til serumproteiner. Tobramycin krysser placentabarrieren og føtale konsentrasjoner kan bli 20% av maternal plasmakonsentrasjon. Kun små mengder aminoglykosider går over i morsmelk. Metabolisme Tobramycin metaboliseres ikke i kroppen. Eliminasjon Tobramycin utskilles nesten kun via nyrene ved glomerulær filtrasjon i uforandret, mikrobiologisk aktiv form. Halveringstiden under eliminasjonsfasen er gjennomsnittlig 2 3 timer. Etter 8 12 timer etterfølges dette av frigjøring fra dype kompartments, f.eks. nyrebarken. I løpet av 24 timer elimineres inntil 93 % av tobramycindosen via urinen. Hos pasienter som gjennomgår dialyse kan 25 70 % av administrert dose fjernes, avhengig av varighet og type dialyse. Spesielle pasientgrupper For tidlig fødte spedbarn og nyfødte har, avhengig av gestasjonsalder, et signifikant større distribusjonsvolum, som avtar med alder. Hos terminfødte spedbarn er eliminasjonshalveringstiden i plasma gjennomsnittlig 4,6 timer, og hos spedbarn med lav fødselsvekt er gjennomsnittet 8,7 timer. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er serumkonsentrasjonene av antibiotikumet vanligvis høyere, og hos slike pasienter må dosen justeres tilsvarende (se pkt. 4.2). Halveringstiden i serum kan være redusert hos pasienter med alvorlige forbrenninger som kan føre til lavere serumkonsentrasjoner enn forventet. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Toksisitet ved enkeltdose Hos mus, rotter og katter var LD 50 -verdiene etter intravenøs administrering henholdsvis 53 107 mg/kg kroppsvekt, 133 mg/kg kroppsvekt, og mer enn 50, men mindre enn 100 mg/kg kroppsvekt. Toksisitet ved gjentatt dosering I subkroniske og/eller kroniske toksisitetstester med rotter, hunder, katter og marsvin ble det observert doseavhengige nefrotoksiske symptomer etter parenteral administrering av tobramycin (økning i blodureanitrogen, proteinuri, kortikal tubulær nekrose, endringer i tubulusepitelet). Det oppsto en lett reduksjon i hematokrit, hemoglobin og erytrocyttall etter høye doser gitt til rotter. Doseavhengig kokleær ototoksisitet ble sett hos marsvin ved tobramycindoser mellom 25 og 150 mg/kg kroppsvekt, og hos én hund som fikk tobramycin 15 mg/kg kroppsvekt intramuskulært ble det også observert hørselstap. Hos katter induserte tobramycin 40 mg/kg kroppsvekt paralyse av muskler og respirasjon, og 50 mg/kg kroppsvekt ble assosiert med alvorlig vestibulær skade. Gentoksisitet og karsinogent potensial Mutagent potensial for tobramycin er ikke tilstrekkelig undersøkt, men tidligere undersøkelser i mikroorgansimer har vært negative. Det finnes ingen undersøkelser vedrørende karsinogent potensial. Reproduksjonstoksisitet Hos marsvin var det tegn på ototoksisitet hos mordyrene og de nyfødte etter høye doser tobramycin under andre halvpart av drektigheten. Undersøkelser hos andre dyrearter viste ingen holdepunkter for teratogenisitet, embryotoksisitet eller redusert postnatal utvikling etter administrering av tobramycin. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer 13

Tobramycin B. Braun 1 mg/ml: Natriumklorid Vann til injeksjonsvæsker Svovelsyre (til justering av ph) Tobramycin B. Braun 3 mg/ml: Natriumklorid Vann til injeksjonsvæsker Saltsyre (til justering av ph) 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6. Aminoglykosider må aldri blandes med infusjonsvæsker med betalaktamantibiotika (f.eks. penicilliner, cefalosporiner), da dette kan forårsake kjemisk-fysisk inaktivering av preparatet som gis i kombinasjon. Ved samtidig administrering av tobramycin og et penicillin eller cefalosporin, må begge forbindelser gis separat, og anbefalt dose må anvendes for hvert av legemidlene. Tobramycin er uforlikelig med heparin. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Tobramycin B. Braun 1 mg/ml: Flasker av lavtetthetspolyetylen, inneholder 80 ml, og er tilgjengelig i pakningsstørrelsene: 10 x 80 ml 20 x 80 ml Tobramycin B. Braun 3 mg/ml: Flasker av lavtetthetspolyetylen, inneholder 80 ml eller 120 ml, og er tilgjengelig i pakningsstørrelsene: 10 x 80 ml 20 x 80 ml 10 x 120 ml 20 x 120 ml Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Kun til intravenøs bruk. Kun til engangsbruk. Ubrukt oppløsning skal kastes. Bruk kun oppløsninger som er klare og uten partikler. Av mikrobiologiske årsaker bør preparatet brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart, er brukeren ansvarlig for oppbevaringstiden under bruk og forholdene før bruk, noe som ikke bør være mer enn 24 timer ved 2 8 C. Oppløsningen skal administreres med sterilt utstyr ved hjelp av aseptisk teknikk. Utstyret skal fylles med oppløsningen for å unngå luft i systemet. For ytterligere informasjon, se pkt. 4.2. 14

7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN B. Braun Melsungen AG Carl-Braun-Straße 1 Postadresse: 34212 Melsungen, Tyskland 34209 Melsungen, Tyskland Tlf.: +49/5661/71-0 Faks: +49/5661/71-4567 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) Tobramycin B. Braun 1 mg/ml: 07-4952 Tobramycin B. Braun 3 mg/ml: 07-4953 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 2009-12-18 10. OPPDATERINGSDATO 30.03.2011 15