PREPARATOMTALE (SPC)

1. LEGEMIDLETS NAVN ADARTREL 0,25 mg filmdrasjerte tabletter. ADARTREL 0,5 mg filmdrasjerte tabletter. ADARTREL 2 mg filmdrasjerte tabletter. PREPARATOMTALE (SPC) 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder 0,25 mg ropinirol (som hydroklorid). Hjelpestoff: 45,3 mg laktosemonohydrat Hver filmdrasjerte tablett inneholder 0,5 mg ropinirol (som hydroklorid). Hjelpestoff: 45,0 mg laktosemonohydrat Hver filmdrasjerte tablett inneholder 2 mg ropinirol (som hydroklorid). Hjelpestoff: 44,6 mg laktosemonohydrat Hjelpestoff(er) med kjent effekt Inneholder laktosemonohydrat For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Filmdrasjert tablett. 0,25 mg: Hvit femkantet tablett med avrundede kanter, merket SB på den ene siden og 4890 på den andre siden. 0,5 mg: Gul femkantet tablett med avrundede kanter, merket SB på den ene siden og 4891 på den andre siden. 2 mg: Rosa femkantet tablett med avrundede kanter, merket SB på den ene siden og 4893 på den andre siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner ADARTREL er indisert for symptomatisk behandling av moderat til alvorlig idiopatisk Restless Legs Syndrom (rastløse bein-syndrom) (se pkt. 5.1). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Oral bruk. Voksne Individuell dosetitrering med hensyn til effekt og toleranse anbefales. Ropinirol bør tas rett før sengetid, og tidligst 3 timer før sengetid. Ropinirol kan tas sammen med mat for å øke gastrointestinal toleranse. 1

Behandlingsstart (uke 1) Anbefalt startdose er 0,25 mg én gang daglig (gitt som beskrevet ovenfor) i 2 dager. Om denne dosen tolereres godt, bør dosen økes til 0,5 mg én gang daglig de resterende dagene av uke 1. Behandlingsregime (fra uke 2 og videre) Etter behandlingsstart bør den daglige dosen økes inntil optimal terapeutisk respons oppnås. Den gjennomsnittlige dosen i kliniske studier av pasienter med moderat til alvorlig Restless Legs Syndrom var 2 mg én gang daglig. Dosen kan økes til 1 mg én gang daglig fra uke 2. Dosen kan deretter økes med 0,5 mg per uke i de påfølgende 2 ukene til en dose på 2 mg én gang daglig. Hos noen pasienter kan dosen økes gradvis opptil maksimalt 4 mg én gang daglig for optimal bedring. I kliniske studier ble dosen økt med 0,5 mg hver uke til 3 mg én gang daglig, og deretter med 1 mg opptil maksimalt anbefalte dose på 4 mg én gang daglig som vist i tabell 1. Doser over 4 mg én gang daglig har ikke blitt undersøkt hos pasienter med Restless Legs Syndrom. Tabell 1 Dosetitrering Uke 2 3 4 5* 6* 7* Dose (mg)/én gang daglig 1 1,5 2 2,5 3 4 * For å oppnå optimal bedring hos noen pasienter. Det er ikke vist effekt av behandling med ropinirol utover 12 uker (se avsnitt 5.1). Pasientens respons skal evalueres etter 12 ukers behandling, og fortsettelse av behandlingen bør revurderes. Dersom behandling avbrytes i mer enn noen få dager bør den gjenopptas med dosetitrering som beskrevet ovenfor. Som med andre dopaminagonister, er det nødvendig å seponere behandling med ropinirol gradvis ved å redusere den daglige dosen (se pkt. 4.4). Barn og ungdom ADARTREL er ikke anbefalt til barn under 18 års alder på grunn av manglende data vedrørende sikkerhet og effekt. Eldre Ropinirolclearance er redusert med ca. 15 % hos pasienter på 65 år og oppover. Dosejustering er ikke nødvendig, men ropiniroldosen bør imidlertid titreres individuelt opp til optimal klinisk respons og tolerabilitet monitoreres nøye. Nedsatt nyrefunksjon Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance mellom 30 og 50 ml/minutt). En studie av ropinirol brukt hos pasienter med terminal nyresykdom (End Stage Renal Disease) (pasienter i hemodialyse) har vist at følgende dosejustering er nødvendig: Anbefalt initiell dose av ADARTREL er 2

0,25 mg en gang daglig. Videre doseøkning bør baseres på tolerabilitet og effekt. Anbefalt maksimal dose ADARTREL er 3 mg/dag hos pasienter som jevnlig hemodialyseres. Det er ikke nødvendig med supplerende doser etter hemodialyse (se pkt. 5.2). Bruk av ropinirol hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min), men som ikke jevnlig hemodialyseres, er ikke studert. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/minutt) uten jevnlig hemodialyse. Alvorlig nedsatt leverfunksjon. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Ropinirol bør ikke brukes for å behandle neuroleptisk akatisi, tasikinesi (neuroleptika-indusert tvangsmessig økt bevegelsestrang) eller sekundært Restless Legs Syndrom (f. eks. forårsaket av nyresvikt, jernmangelanemi eller graviditet). Paradoksal forverring av symptomer ved Restless Legs Syndrom, beskrevet som augmentasjon (enten at symptomene inntrer tidligere, er økt i intensitet eller at de spres til kroppsdeler som tidligere ikke har vært berørt), reboundeffekt på morgenen (tilbakevendende symptomer tidlig på morgen) har blitt observert ved ropinirolbehandling. Hvis dette forekommer, bør hensiktsmessigheten av ropinirolbehandlingen gjennomgås og dosejustering eller seponering av behandling vurderes. Hos pasienter med Parkinsons sykdom har ropinirol i mindre vanlige tilfeller blitt assosiert med søvnighet og tilfeller med plutselige søvnanfall (se pkt. 4.8), men hos pasienter med Restless Legs Syndrom er dette fenomenet svært sjeldent. Pasienter må likevel informeres om dette fenomenet og anbefales å vise forsiktighet ved bilkjøring eller ved betjening av maskiner under behandling med ropinirol. Pasienter som har blitt søvnige og/eller har hatt et tilfelle av plutselig søvnanfall må unngå bilkjøring eller betjening av maskiner. En reduksjon av dosen eller avslutning av behandlingen kan vurderes. Pasienter med alvorlige psykotiske lidelser bør kun behandles med dopaminagonister dersom potensielle fordeler oppveier risikoen. Impulskontroll symptomer Pasienter bør regelmessig monitoreres for utvikling av symptomer på redusert impulskontroll. Pasienter og omsorgspersoner bør gjøres oppmerksom på at oppførsel som kan relateres til symptomer på svikt i impulskontroll som patologisk spillegalskap, unormalt høy seksualdrift, hyperseksualitet, overdreven pengebruk, overspising og tvangsmessig spising kan forekomme hos pasienter behandlet med dopaminerge midler, inkludert Adartrel. Dosereduksjon/gradvis seponering bør vurderes dersom slike symptomer oppstår. Malignt nevroleptikasyndrom Symptomer på malignt neuroleptikasyndrom har blitt rapportert ved brå seponering av dopaminerg behandling. Det anbefales derfor å seponere behandlingen gradvis (se pkt. 4.2). Forsiktighet bør utvises når ropinirol gis til pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Bivirkninger bør monitoreres nøye. 3

Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel ( Lapp lactase deficiency ) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. På grunn av risiko for hypotensjon, bør pasienter med alvorlig kardiovaskulær sykdom (spesielt ved koronarinsuffisiens) behandles med forsiktighet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ropinirol metaboliseres hovedsakelig av cytokrom P450-isoenzymet CYP1A2. En farmakokinetisk studie (med ropiniroldose på 2 mg tre ganger daglig) viste at ciprofloksacin økte Cmaks og AUC for ropinirol med henholdsvis 60 % og 84 %, med en potensiell risiko for bivirkninger. Hos pasienter som allerede får ropinirol kan det derfor være nødvendig å justere ropiniroldosen når det introduseres eller seponeres legemidler som hemmer CYP1A2, f. eks. ciprofloksacin, enoksacin eller fluvoksamin. I en farmakokinetisk interaksjonsstudie mellom ropinirol (dose på 2 mg tre ganger daglig) og teofyllin, et substrat for CYP1A2, ble det ikke sett farmakokinetiske endringer for verken ropinirol eller for teofyllin. Følgelig er det ikke forventet at ropinirol vil konkurrere med metabolismen til andre legemidler som metaboliseres av CYP1A2. Basert på in vitro data har ropinirol lite potensiale for å hemme cytokrom P450 ved terapeutiske doser. Følgelig er det lite sannsynlig at ropinirol påvirker farmakokinetikken til andre legemidler via cytokrom P450 mekanismen. Det er kjent at røyking induserer CYP1A2 metabolismen. Dosejustering kan være nødvendig dersom pasienter slutter eller begynner å røyke under behandling med ropinirol. Forhøyede plasmakonsentrasjoner av ropinirol har blitt observert hos pasienter som får hormonell substitusjonsbehandling. Hos pasienter som allerede får hormonell substitusjonsbehandling kan behandling med ropinirol startes på vanlig måte. Det kan imidlertid bli nødvendig å justere ropiniroldosen, i samsvar med den kliniske responsen, dersom den hormonelle substitusjonsbehandlingen stanses eller introduseres under behandling med ropinirol. Det er ikke observert farmakokinetisk interaksjon mellom ropinirol og domperidon (et legemiddel som brukes for å behandle kvalme og oppkast) som medfører behov for dosejustering av noen av disse legemidlene. Domperidon antagoniserer den dopaminerge effekten til ropinirol perifert, og krysser ikke blod-hjerne barrieren. Domperidon kan derfor være et nyttig antiemetikum hos pasienter som behandles med sentraltvirkende dopaminagonister. Neuroleptika og andre sentraltvirkende dopaminantagonister, slik som sulpirid eller metoklopramid, kan redusere effekten av ropinirol. Samtidig bruk av disse legemidlene med ropinirol bør derfor unngås. Tilfeller av ubalanserte INR-verdier har blitt rapportert hos pasienter ved kombinasjon av vitamin K- antagonister og ropinirol. Økt klinisk og biologisk overvåkning (INR) er påkrevd. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av ropinirol hos gravide kvinner. 4

Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Siden mulig risiko for mennesker er ukjent, er det anbefalt at ropinirol ikke brukes under graviditet med mindre potensiell fordel for pasienten oppveier mulig risiko for foster. Amming Ropinirol skal ikke brukes av kvinner som ammer, siden det kan hemme laktasjon. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Pasienter som behandles med ropinirol og som er søvnige og/eller har hatt episoder med plutselig søvnanfall skal frarådes å kjøre bil eller delta i aktiviteter hvor nedsatt oppmerksomhet kan sette dem selv eller andre i fare for alvorlig skade eller død (f. eks. ved å betjene maskiner), inntil slike hendelser ikke forekommer lenger (se pkt. 4.4). 4.8 Bivirkninger Bivirkninger er listet opp nedenfor etter system organklasse og frekvens. Frekvensene fra kliniske studier er fastslått som hyppigere forekommende sammenliknet med placebo, og er definert som svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000) eller svært sjeldne (<1/10 000), ukjent (kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Bruk av ropinirol ved Restless Legs Syndrom I kliniske studier av Restless Legs Syndrom var kvalme den vanligste bivirkningen (omtrent 30 % av pasientene). Bivirkningene var normalt milde til moderate, og forekom ved behandlingsstart eller ved doseøkning. Få pasienter trakk seg fra de kliniske studiene på grunn av bivirkninger. Tabell 2 lister opp rapporterte bivirkninger for ropinirol i kliniske studier av 12 ukers varighet ved forekomst 1,0 % over placebo eller bivirkninger som ble rapportert som mindre vanlig, men kjent for å være assosiert med ropinirol. Tabell 2 Legemiddelrelaterte bivirkninger som ble rapportert i kliniske studier av Restless Legs Syndrom av 12 ukers varighet (ropinirol n=309, placebo n=307) Psykiatriske lidelser Vanlig Mindre vanlig Nevrologiske sykdommer Vanlige Nervøsitet Forvirring Karsykdommer Mindre vanlige Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige Vanlig Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlig Tretthet Synkope, søvnighet, svimmelhet (inkludert vertigo) Postural hypotensjon, hypotensjon Oppkast, kvalme Magesmerter 5

Tabell 3 Bivirkninger rapportert i andre kliniske studier på Restless Legs Syndrom Psykiatriske lidelser Mindre vanlige Nevrologiske sykdommer Vanlige Hallusinasjoner Augmentasjon, reboundeffekt på morgenen (se pkt. 4.4) Håndtering av bivirkninger Dosereduksjon bør vurderes hvis pasienter får signifikante bivirkninger. Om bivirkningene avtar, kan gradvis opptitrering foretas. Antiemetika som ikke er sentraltvirkende dopaminantagonister, slik som domperidon, kan brukes om nødvendig. Andre erfaringer med ropinirol Ropinirol er også indisert for behandling av Parkinsons sykdom. Bivirkninger som ble rapportert som hyppigere forekommende sammenliknet med placebo hos pasienter med Parkinsons sykdom som fikk ropinirol, som monoterapi og i kombinasjonsbehandling, ved doser opptil 24 mg/dag er beskrevet nedenfor. Tabell 4 Legemiddelrelaterte bivirkninger som ble rapportert i kliniske studier av Parkinsons sykdom ved doser opptil 24 mg/dag Psykiatriske lidelser Vanlige Hallusinasjoner, forvirring Mindre vanlig Økt libido Nevrologiske sykdommer Svært vanlige Synkope, dyskinesi, søvnighet Gastrointestinale sykdommer Svært vanlig Kvalme Vanlige Oppkast, magesmerter, halsbrann Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlig Perifere ødem (inkludert ankelødem) Rapporter etter markedsføring Hypersensitivitetsreaksjoner (inkludert urtikaria, angioødem, utslett, kløe). Psykotiske reaksjoner (forskjellig fra hallusinasjoner) inkludert delirium, vrangforestilling og paranoia er rapportert. Aggresjon* (frekvens ikke kjent) *Aggresjon er knyttet til både psykotiske reaksjoner og tvangssymptomer. Psykiatriske lidelser: Dopamin dysreguleringssyndrom (frekvens ikke kjent). Impulskontrollforstyrrelser (frekvens ikke kjent) Patologisk spillegalskap, unormal høy seksualdrift, hyperseksualitet, overdreven pengebruk, overspising og tvangsmessig spising kan forekomme hos pasienter behandlet med dopaminerge midler, inkludert Adartrel (se pkt 4.4 «Advarsler og forsiktighetsregler»). 6

Ved Parkinsons sykdom er ropinirol assosiert med søvnighet, og har i mindre vanlige tilfeller ( 1/1000 til < 1/100) blitt assosiert med uttalt somnolens på dagtid og episoder med plutselige søvnanfall. Dette fenomenet er imidlertid svært sjeldent (< 1/10 000) ved Restless Legs Syndrom. Etter ropinirolbehandling er postural hypotensjon eller hypotensjon blitt rapportert som mindre vanlig ( 1/1000 til < 1/100), sjeldent alvorlig. Svært sjeldne tilfeller av leverreaksjoner (< 1/10 000), hovedsakelig økning i leverenzymer, har blitt rapportert. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. Field Cod 4.9 Overdosering Symptomer på overdosering med ropinirol er relatert til dets dopaminerge aktivitet. Disse symptomene kan lindres ved behandling med dopaminantagonister slik som neuroleptika eller metoklopramid. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Dopaminagonist, ATC-kode: N04BC04. Virkningsmekanisme Ropinirol er en ikke-ergolin D2/D3 dopaminagonist som stimulerer striatale dopaminreseptorer. Klinisk effekt ADARTREL bør kun foreskrives til pasienter med moderat til alvorlig idiopatisk Restless Legs Syndrom. Moderat til alvorlig idiopatisk Restless Legs Syndrom karakteriseres ved pasienter som lider av søvnvansker eller som har særlig ubehag i armene eller beina. I de fire effektstudiene av 12 ukers varighet ble pasienter med Restless Legs Syndrom randomisert til å få ropinirol eller placebo, og effekten på IRLS - skåre ved uke 12 ble sammenliknet med grunnverdien. Hos pasientene med moderate til alvorlige symptomer var gjennomsnittlig ropiniroldose 2 mg/dag. I en samlet analyse av pasienter med moderat til alvorlig Restless Legs Syndrom fra de fire studiene av 12 ukers varighet, var den justerte behandlingsforskjellen for endringen fra grunnverdien i samlet skår på IRLS skalaen ved uke 12 Last Observation Carried Forward (LOCF) Intention To Treat populasjon - 4,0 poeng (95 % CI -5,6, -2,4, p<0,0001; grunnverdi og gjennomsnittlige IRLS poeng ved uke 12 LOCF: Ropinirol 28,4 og 13,5; placebo 28,2 og 17,4). En placebo-kontrollert polysomnografisk studie av 12 ukers varighet undersøkte behandlingseffekten av ropinirol på periodiske bevegelser av beina under søvn hos pasienter med Restless Legs Syndrom. En 7

statistisk signifikant forskjell i periodiske bevegelser av beina under søvn ble sett mellom ropinirol og placebo fra grunnverdien til uke 12. En samlet analyse av data fra pasienter med moderat til alvorlig Restless Legs Syndrom, fra de fire placebokontrollerte studiene av 12 ukers varighet, antydet at ropinirolbehandlede pasienter rapporterte signifikante bedringer sammenliknet med placebo for parametere fra Medical Outcome Study Sleep Scale (skårer i området 0-100 unntatt for søvnmengde). De justerte behandlingsforskjellene mellom ropinirol og placebo var: Søvnforstyrrelser (-15,2, 95 % CI -19,37, -10,94; p<0,0001), søvnmengde (0,7 time, 95 % CI 0,49, 0,94; p<0,0001), tilstrekkelig søvn (18,6, 95 % CI 13,77, 23,45; p<0,0001) og søvnighet på dagtid (-7,5, 95 % CI -10,86, -4,23; p<0,0001). Langtidseffekt ble evaluert i en randomisert, dobbeltblind, placebo-kontrollert klinisk studie på 26 uker. De samlede dataene var vanskelige å tolke grunnet signifikant inter-senter-variabilitet, og en høy andel manglende data. Ingen opprettholdelse av effekt kunne vises ved uke 26 sammenliknet med placebo. Studie av ropinirols effekt på hjertets repolarisering En grundig QT-studie ble utført på friske frivillige menn og kvinner som fikk doser på 0,5, 1, 2 og 4 mg ropinirol filmdrasjerte tabletter én gang daglig. Studien viste en maksimum økning i QT-intervallet på 3,46 millisekunder (punktestimat) ved en dose på 1 mg, sammenliknet med placebo. Den øvre grensen i et én-sidig 95 % konfidensintervall for største gjennomsnittlig effekt var under 7,5 millisekunder. Effekten av ropinirol ved høyere doser er ikke systematisk evaluert. Tilgjengelige kliniske data fra en fullstendig QT-studie indikerer ingen økt risiko for forlenget QTintervall ved ropiniroldoser opptil 4 mg/dag. I kliniske studier var de fleste pasientene av kaukasisk opphav. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Biotilgjengeligheten av ropinirol er omtrent 50 % (36 % til 57 %), der Cmaks nås gjennomsnittlig 1,5 timer etter doseinntak. Et fettrikt måltid reduserer absorpsjonsraten av ropinirol, vist ved en forsinkelse i median Tmax på 2,6 timer og en gjennomsnittlig reduksjon i C max på 25 %. Distribusjon Plasmaproteinbinding av ropinirol er lav (10-40 %). I overensstemmelse med dets høye lipofilisitet, utviser ropinirol et stort distribusjonsvolum (ca. 7 l/kg). Biotransformasjon Ropinirol nedbrytes primært via cytokrom P450 enzymet, CYP1A2, og metabolittene utskilles hovedsakelig via urin. Hovedmetabolitten er minst 100 ganger mindre potent enn ropinirol i en dyremodell av dopaminerg funksjon. Eliminasjon Ropinirol utskilles fra systemisk sirkulasjon med en gjennomsnittlig eliminasjons halveringstid på ca. 6 timer. Ingen endringer i oral clearance av ropinirol observeres etter enkel og gjentatt oral administrering. Stor inter-individuell variabilitet i de farmakokinetiske parameterne er blitt observert. 8

Linearitet/ikke-linearitet Ropinirols farmakokinetikk (Cmaks og AUC) er lineær over hele det terapeutiske området mellom 0,25 mg og 4 mg, etter en enkeltdose og etter gjentatt dosering. Spesielle pasientgrupper Oral clearance av ropinirol er redusert med omtrent 15 % hos eldre pasienter (65 år og oppover) sammenliknet med yngre pasienter. Dosejustering er likevel ikke nødvendig hos eldre. Nedsatt nyrefunksjon Hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance mellom 30 og 50 ml/minutt) er det ikke observert forandringer i ropinirols farmakokinetikk. Hos pasienter med terminal nyresykdom i hemodialyse er ropinirolclearance redusert med ca. 30 %. Oral clearance av metabolittene SKF-104557 og SKF-89124 er også redusert med henholdsvis ca. 80 % og 60 %. Anbefalt maksimal dose er derfor begrenset til 3 mg/dag hos disse pasientene med RLS (se pkt. 4.2). Pediatrisk populasjon Begrensede farmakokinetiske data innhentet fra ungdom (12-17 år, n=9), viste at systemisk eksponering etter enkeltdoser på 0,125 mg og 0,25 mg var tilsvarende som observert hos voksne (se også pkt. 4.2 under Barn og ungdom ). 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Toksikologi Den toksikologiske profilen er hovedsakelig bestemt ut i fra den farmakologiske aktiviteten til ropinirol: Atferdsendringer, hypoprolaktinemi, reduksjon i blodtrykk og hjertefrekvens, ptose og salivasjon. Retinal degenerasjon ble kun observert hos albinorotten i en langtidsstudie med en høy dose (50 mg/kg), sannsynligvis assosiert med en økning i lyseksponering. Gentoksisitet Gentoksisitet ble ikke observert i de vanligste in vitro og in vivo testene. Karsinogenisitet Ut i fra 2 års studier utført på mus og rotter ved doser opptil 50 mg/kg/dag fremkom det ikke evidens for karsinogene effekter hos mus. Hos rotte var de eneste ropinirolrelaterte lesjonene Leydigcelle hyperplasi og testikulær adenom som et resultat av ropinirols hypoprolaktinemi-effekt. Disse lesjonene ansees for å være et artspesifikt fenomen og utgjør ingen risiko med hensyn til klinisk bruk av ropinirol. Reproduksjonstoksisitet Ropinirol gitt til drektige rotter ved maternale toksiske doser resulterte i nedsatt føtal kroppsvekt ved 60 mg/kg/dag (omtrent 15 ganger AUC som ved maksimal dose hos mennesker), økt føtal dødelighet ved 90 mg/kg/dag (omtrent 25 ganger AUC som ved maksimal dose hos mennesker), og misdannelser i fingrer og tær ved 150 mg/kg/dag (omtrent 40 ganger AUC som ved maksimal dose hos mennesker). Det var ingen teratogene effekter hos rotte ved 120 mg/kg/dag (omtrent 30 ganger AUC som ved maksimal dose hos mennesker) og ingen indikasjon for en effekt på utviklingen hos kaniner. Farmakologisk sikkerhet 9

In vitro studier har vist at ropinirol inhiberer herg-mediert strøm. IC50 er minimum 30 ganger høyere enn forventet plasmakonsentrasjon hos pasienter behandlet med høyeste anbefalte dose (4 mg/dag), se avsnitt 5.1. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Laktosemonohydrat Mikrokrystallinsk cellulose Krysskarmellosenatrium Magnesiumstearat Filmdrasjering: 0,25 mg (hvit): Hypromellose, makrogol 400, titandioksid (E171), polysorbat 80 (E433) 0,5 mg (gul): Hypromellose, makrogol 400, titandioksid (E171), gult jernoksid (E172), rødt jernoksid (E172), indigokarminaluminiumslakk (E132) 2 mg (rosa): Hypromellose, makrogol 400, titandioksid (E171), gult jernoksid (E172), rødt jernoksid (E172) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C Oppbevares i originalpakningen. Oppbevaringsbetingelser etter anbrudd av pakningen, se pkt. 6.3. 6.5 Emballasje (type og innhold) PVC/PCTFE/Aluminium blister 0,25 mg: Pakninger med 2 eller 12 tabletter. 0,5 mg: Pakninger med 28 eller 84 tabletter. 2 mg: Pakninger med 28 eller 84 tabletter. 10

Ikke alle pakningsstørrelser eller styrker vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN GlaxoSmithKline AS Postboks 180 Vinderen 0319 Oslo Tlf: 22 70 20 00 e-post: firmapost@gsk.no 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 0,25 mg: 04-2893 0,5 mg: 04-2895 2 mg: 04-2897 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 23.05.2006 / 12.11.2009 10. OPPDATERINGSDATO 14.04.2016 11