1. LEGEMIDLETS NAVN Zolmitriptan Actavis 2,5 mg filmdrasjerte tabletter Zolmitriptan Actavis 5 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Én 2,5 mg filmdrasjert tablett inneholder 2,5 mg zolmitriptan. Én 5 mg filmdrasjert tablett inneholder 5 mg zolmitriptan. Hjelpestoff(er) med kjent effekt: Én 2,5 mg filmdrasjert tablett inneholder 87,7 mg vannfri laktose. Én 5 mg filmdrasjert tablett inneholder 175,5 mg vannfri laktose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert Zolmitriptan Actavis 2,5 mg filmdrasjerte tabletter er lys gule, runde, bikonvekse tabletter, merket med ZL 2,5 på den ene siden. Zolmitriptan Actavis 5 mg filmdrasjerte tabletter er lys rosa, runde, bikonvekse tabletter, merket med ZL 5 på den ene siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Akutt behandling av migrene med eller uten aura. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Anbefalt dosering av zolmitriptan ved behandling av et migreneanfall er 2,5 mg. Det anbefales å ta zolmitriptan ved første tegn på migrene, men det er effektivt også når tablettene tas senere i forløpet. Dersom symptomene kommer tilbake i løpet av 24 timer etter en initial respons, kan man ta en ny dose. Ved behov for en ny dose, bør man vente i minst 2 timer etter første dose. Hvis pasienten ikke responderer på den første dosen, er det lite sannsynlig at den andre dosen vil gi effekt ved det samme anfallet. Hvis pasienten ikke oppnår tilfredsstillende effekt med doser på 2,5 mg, kan etterfølgende anfall behandles med doser på 5 mg zolmitriptan. Den totale døgndosen skal ikke overstige 10 mg. Det skal ikke tas mer enn 2 doser zolmitriptan i løpet av en 24-timers periode. Zolmitriptan er ikke indisert for profylaktisk bruk ved migrene. Pediatrisk populasjon Barn (under 12 år) 1
Sikkerhet og effekt av zolmitriptan hos barn er ikke blitt vurdert. Zolmitriptan anbefales derfor ikke til barn. Ungdom (12-17 år) En placebokontrollert klinisk studie viste ikke effekt av zolmitriptan tabletter hos pasienter i alderen 12-17 år. Zolmitriptan anbefales derfor ikke til ungdom. Eldre (> 65 år): Sikkerhet og effekt av zolmitriptan er ikke evaluert hos individer over 65 år. Zolmitriptan anbefales derfor ikke til denne aldersgruppen. Pasienter med nedsatt leverfunksjon Dosejustering er ikke nødvendig for pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. For pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon anbefales imidlertid en maksimumsdose på 5 mg i døgnet. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med kreatininclearance over 15 ml/min (se pkt. 4.3. og 5.2). Interaksjoner som krever dosejustering (se pkt. 4.5) Anbefalt maksimumsdose er 5 mg per døgn for pasienter som tar MAO-A-hemmere. For pasienter som står på behandling med cimetidin, er anbefalt maksimumsdose zolmitriptan 5 mg per døgn. Anbefalt maksimumsdose er 5 mg per døgn for pasienter som tar spesifikke hemmere av CYP 1A2 som for eksempel fluvoksamin og kinoloner (f.eks. ciprofloksacin). Administrasjonsmåte Tablettene skal svelges hele sammen med vann. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Moderat eller alvorlig hypertensjon, eller ved ubehandlet mild hypertensjon. Klassen 5-HTIB/1Dreseptoragonister har vært assosiert med koronar vasospasme, og av den årsak er pasienter med iskemisk hjertesykdom ekskludert fra kliniske studier. Zolmitriptan Actavis skal derfor ikke gis til pasienter som har hatt hjerteinfarkt eller som har iskemisk hjertesykdom, koronar vasospasme (Prinzmetal angina), perifer karsykdom eller pasienter som har symptomer eller tegn som tyder på iskemisk hjertesykdom. Samtidig bruk av ergotamin, derivater av ergotamin (inklusive metysergid), sumatriptan, naratriptan og andre 5-HTIB/1D -reseptoragonister er kontraindisert (se pkt. 4.5). Zolmitriptan skal ikke gis til pasienter med cerebrovaskulær sykdom (CVA) eller transitoriske iskemiske anfall (TIA) i anamnesen. Zolmitriptan er kontraindisert hos pasienter med kreatininclearance under 15 ml/min. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Zolmitriptan skal kun gis til pasienter hvor det foreligger en klar migrenediagnose. Som ved annen akutt migrenebehandling, bør andre alvorlige nevrologiske lidelser utelukkes før man behandler pasienter med nydiagnostisert migrene eller migrenepasienter med atypiske symptomer. Zolmitriptan er ikke indisert ved hemiplegisk migrene, basilarismigrene eller oftalmoplegisk migrene. Slag og andre cerebrovaskulære hendelser er rapportert ved bruk av 5HT1B/1D-agonister. Risiko for visse cerebrovaskulære komplikasjoner kan foreligge hos pasienter med migrene. 2
Zolmitriptan bør ikke administreres til pasienter med symptomgivende Wolff-Parkinson-White syndrom eller arytmier forårsaket av andre kardiale ledningsforstyrrelser. Som med andre 5-HT1B/ID-agonister er det i meget sjeldne tilfeller rapportert om koronar vasospasme, angina pectoris og hjerteinfarkt. Zolmitriptan Actavis skal ikke gis til pasienter med risikofaktorer for iskemisk hjertesykdom (f.eks. røyking, hypertensjon, hyperlipidemi, diabetes mellitus, arvelig predisponert) uten en kardiovaskulær utredning (se pkt. 4.3). Man bør være spesielt oppmerksom på postmenopausale kvinner og menn over 40 år med disse risikofaktorene. En slik evaluering identifiserer imidlertid ikke alle pasienter med hjertesykdom, og i svært sjeldne tilfeller har alvorlige kardiologiske hendelser oppstått hos pasienter uten underliggende kardiovaskulær sykdom. Som for andre 5-HT1B/IDreseptoragonister, er tunghets-, spennings- eller trykkfølelse over prekordiet observert etter behandling med zolmitriptan (se pkt. 4.8). Hvis pasienten får brystsmerter eller symptomer som kan tyde på iskemisk hjertesykdom, bør det ikke tas flere doser zolmitriptan før det foreligger en adekvat medisinsk utredning. Som for andre 5-HT1B/1D-agonister er det sett en forbigående økning i det systemiske blodtrykket hos pasienter med eller uten hypertensjon i anamnesen. I sjeldne tilfeller har disse stigningene i blodtrykket vært forbundet med signifikante kliniske hendelser. Den anbefalte dosen med zolmitriptan skal ikke overstiges. Uønskede effekter kan opptre hyppigere ved samtidig bruk av triptaner og urtepreparater som inneholder Johannesurt (Hypericum perforatum). Serotonergt syndrom (herunder endret mental status, autonom ustabilitet og nevromuskulære avvik) er rapportert ved samtidig behandling med triptaner og selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI-preparater) eller serotonin-noradrenalin-reopptakshemmere (SNRI-preparater). Disse reaksjonene kan være alvorlige. Hvis samtidig behandling med zolmitriptan og et SSRI-preparat eller SNRI-preparat er påkrevd, anbefales adekvat monitorering av pasienten, særlig ved behandlingsstart, doseøkninger eller ved tillegg av annen serotonerg medisin (se pkt. 4.5). Langvarig bruk av alle typer smertestillende legemidler mot hodepine kan forverre hodepinen. Dersom dette erfares eller mistenkes, bør medisinsk råd søkes og behandlingen bør opphøre. Diagnosen legemiddelindusert hodepine pga. overforbruk av legemidler skal mistenkes hos pasienter som har hyppig eller daglig hodepine til tross for (eller på grunn av) regelmessig bruk av legemidler mot hodepine. Zolmitriptan Actavis inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige tilstander med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (The Lapp lactase deficiency) eller glukosegalaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er utført interaksjonsstudier med koffein, ergotamin, dihydroergotamin, paracetamol, metoklopramid, pizotifen, fluoksetin, rifampicin og propranolol. Det ble ikke funnet klinisk relevante forskjeller i de farmakokinetiske parametre for zolmitriptan eller den aktive metabolitten. Data fra friske frivillige tyder ikke på farmakokinetisk eller klinisk signifikant interaksjon mellom zolmitriptan og ergotamin. Imidlertid er det teoretisk sett en økt risiko for koronar vasospasme. Samtidig tilførsel er derfor kontraindisert. Det anbefales å vente minst 24 timer med å administrere zolmitriptan etter tilførsel av legemidler som inneholder ergotamin. Omvendt anbefales det å vente minst 6 timer etter tilførsel av zolmitriptan før inntak av et legemiddel som inneholder ergotamin (se pkt. 4.3). Etter administrering av moklobemid, en spesifikk MAO-A-hemmer, ble det vist en liten økning (26 %) i AUC for zolmitriptan, og en 3-foldig økning i AUC for den aktive metabolitten. Som en følge av dette, anbefales en maksimumsdose på 5 mg zolmitriptan i døgnet til pasienter som bruker en MAO-A-hemmer. Preparatene bør ikke brukes samtidig hvis moklobemid gis i høyere doser enn 150 mg to ganger daglig. 3
Etter administrering av cimetidin, en generell P450 hemmer, økte halveringstiden for zolmitriptan med 44 % og AUC økte med 48 %. I tillegg ble halveringstiden og AUC for den aktive N-desmetyl-metabolitten (183C91) fordoblet. For pasienter som står på behandling med cimetidin, anbefales en maksimaldose av zolmitriptan på 5 mg i døgnet. Basert på den totale interaksjonsprofilen kan interaksjon med spesifikke hemmere av CYP 1A2 ikke utelukkes. Derfor anbefales samme dosereduksjon for zolmitriptan ved samtidig behandling med preparater i denne gruppen, slik som fluvoksamin og kinoloner (f.eks. ciprofloksacin). Selegilin (MAO-B hemmer) og fluoksetin (selektiv serotoninreopptakshemmer, SSRI) ga ingen farmakokinetiske interaksjoner med zolmitriptan. Imidlertid er det rapportert om tilfeller som beskriver pasienter med serotonergt syndrom (herunder endret mental status, autonom ustabilitet og nevromuskulære avvik) etter bruk av selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI-preparater) eller serotonin-noradrenalinreopptakshemmere (SNRI-preparater) og triptaner (se pkt. 4.4). Som for andre 5-HTIB/1D- reseptoragonister, kan zolmitriptan forsinke absorpsjonen av andre legemidler. Samtidig administrasjon av andre 5-HT1B/1D-agonister innen 24 timer etter behandling med zolmitriptan bør unngås. På samme måte bør administrasjon av zolmitriptan innen 24 timer etter behandling med andre 5-HT1B/1D-agonister unngås. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Sikkerheten for dette legemidlet for bruk ved human graviditet er ikke klarlagt. Evaluering av eksperimentelle dyrestudier indikerer ikke direkte teratogen effekt. Imidlertid antyder visse funn i embryotoksisitetsstudier en nedsatt overlevelsesevne hos embryoet. Zolmitriptan bør kun benyttes hos gravide, dersom nytten av behandlingen anses å oppveie den potensielle risikoen for fosteret. Amming Studier viser at zolmitriptan utskilles i morsmelk hos diegivende dyr. Det foreligger ingen data om opptak av zolmitriptan i morsmelk hos mennesker. Forsiktighet må derfor utvises ved eventuell bruk av zolmitriptan hos kvinner som ammer. Barnets eksponering bør minimeres ved å unngå amming de første 24 timer etter behandling. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Hos en liten gruppe friske frivillige så man ingen signifikant påvirkning av prestasjonsevnene i psykomotoriske tester ved doser opptil 20 mg zolmitriptan. Forsiktighet anbefales for pasienter som kjører bil eller betjener maskiner, da trøtthet og andre symptomer kan opptre ved et migreneanfall. 4.8 Bivirkninger Mulige bivirkninger er vanligvis av forbigående natur pleier å skje innen fire timer etter dosering forekommer ikke hyppigere ved gjentatt dosering og opphører spontant uten ytterligere behandling Følgende definisjoner angir frekvensen av bivirkningene: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene listet opp etter synkende alvorlighetsgrad. Følgende bivirkninger har vært rapportert ved bruk av zolmitriptan: Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne: Hypersensitivitetsreaksjoner, inkludert urtikaria, angioødem og anafylaktiske reaksjoner. Nevrologiske sykdommer: 4
Vanlige: Unormal eller forstyrret sansefornemmelse, svimmelhet, hodepine, hyperestesi, parestesi, somnolens, varmefølelse. Hjertesykdommer: Vanlige: palpitasjoner Mindre vanlige: takykardi Svært sjeldne: hjerteinfarkt, angina pectoris, koronar vasospasme. Karsykdommer: Mindre vanlige: lett blodtrykksstigning. Forbigående stigninger i det systemiske blodtrykket. Gastrointestinale sykdommer: Vanlige: abdominale smerter, kvalme, brekninger, munntørrhet, dysfagi. Svært sjeldne: Iskemi eller infarkt (f.eks intestinal iskemi, intestinal infarkt, miltinfarkt), som kan ses i form av blodig diaré eller abdominale smerter. Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Vanlige: Muskelsvakhet, myalgi. Sykdommer i nyre og urinveier: Mindre vanlige: Polyuri, hyppigere vannlating. Svært sjeldne: Trengende vannlating. Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Vanlige: Asteni, tyngdefornemmelse, tetthet, smerte eller trykkende følelse i strupe, hals, ekstremiteter eller bryst. Noen av symptomene kan være relatert til selve migreneanfallet. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via www.legemiddelverket.no/meldeskjema. 4.9 Overdosering Hos frivillige forsøkspersoner som fikk en enkeltdose på 50 mg zolmitriptan, var døsighet hyppig forekommende. Halveringstiden for zolmitriptan-tabletter er 2,5-3 timer (se pkt. 5.2). Det er derfor nødvendig å holde pasienter med overdose av Zolmitriptan Actavis under observasjon i minst 15 timer, eller til symptomer på overdosering opphører. Det finnes intet spesifikt antidot mot zolmitriptan. Ved alvorlig forgiftning anbefales intensiv medisinsk overvåkning, inkludert sikring av frie luftveier, tilfredsstillende ventilering og oksygenering, samt kardiovaskulær overvåkning og støtte. Eventuell effekt av hemodialyse og peritoneal dialyse på serumkonsentrasjonen av zolmitriptan er ukjent. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Selektiv 5HT1-agonist. ATC-kode: N02CC03 5
Virkningsmekanisme Zolmitriptan har vist seg å være en selektiv agonist for 5-HT1B/1D-reseptorer som medierer vaskulær kontraksjon. Zolmitriptan har høy affinitet til rekombinante humane 5-HT1B/1D-reseptorer, og liten affinitet til 5-HT1A-reseptorer. Zolmitriptan har ingen signifikant affinitet til eller farmakologisk aktivitet via andre 5-HTreseptorundertyper (5-HT2, 5-HT3, 5-HT4) eller adrenerge, histaminerge, muskarine eller dopaminerge reseptorer. Farmakodynamiske effekter I dyremodeller forårsaker administrering av zolmitriptan vasokonstriksjon i sirkulasjonen til karotidarterien. Dessuten tyder dyrestudier på dyr at zolmitriptan hemmer både sentral og perifer aktivitet i trigeminusnerven. Dette medfører hemmet frisetting av neuropeptider ( kalsitonin-gen-relatert peptid (CGRP), vasoaktivt intestinalt peptid (VIP) og substans P). Klinisk effekt og sikkerhet I kliniske studier med vanlige zolmitriptan tabletter er begynnende effekt tydelig etter 1 time, med økende effekt på hodepine og andre migrenesymptomer som kvalme, fotofobi og fonofobi mellom 2-4 timer etter administrering. Zolmitriptan har sammenlignbar effekt ved behandling av migrene både med og uten aura, samt ved menstruasjonsrelatert migrene. Det er ikke dokumentert at zolmitriptan kan forhindre migrene når det tas i aurafasen, og Zolmitriptan Actavis bør derfor tas i hodepinefasen av migrenen. Pediatrisk populasjon En kontrollert klinisk studie med 696 ungdommer med migrene kunne ikke vise at zolmitriptan tabletter i doser på 2,5 mg, 5 mg og 10 mg var overlegen i forhold til placebo. Effekt kunne ikke bekreftes. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Zolmitriptan tabletter absorberes hurtig og godt (minst 64 %) etter peroralt administrering hos mennesker. Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet av den opprinnelige substansen er ca. 40 %. Det finnes en aktiv N-desmetyl-metabolitt, som også er en 5-HT1B/1D reseptoragonist, og som i dyrestudier er 2-6 ganger så potent som zolmitriptan. Når zolmitran gis som enkeltdose til friske personer, har forbindelsen og dens aktive metabolitt, N-desmetylmetabolitten, doseproposjonal AUC og Cmax i doseområdet 2,5-50 mg. Zolmitriptan absorberes raskt; 75 % av Cmax oppnås hos friske frivillige innen 1 time og plasmakonsentrasjonen opprettholdes deretter på dette nivået i 4 til 6 timer etter dosering. Absorpsjonen av zolmitriptan påvirkes ikke av mat. Det er ingen tegn til akkumulering ved gjentatt dosering av zolmitriptan. Plasmakonsentrasjonen av zolmitriptan og dets metabolitter er lavere de 4 første timene etter inntak under et migreneanfall sammenlignet med en migrenefri periode. Dette tyder på forsinket absorpsjon, noe som kan forklares med forsinket magesekkstømming ved migreneanfall. Biotransformasjon og eliminasjon Zolmitriptan elimineres hovedsakelig via biotransformasjon i leveren etterfulgt av utskillelse av metabolittene i urinen. Det er 3 hovedmetabolitter: indoleddiksyre-metabolitten (hovedmetabolitt i plasma og urin), N- oksid- og N-desmetyl-analogene. N-desmetyl-metabolitten er den eneste farmakologisk aktive metabolitten. Plasmakonsentrasjonen av N-desmetyl-metabolitten er omtrent halvparten av det opprinnelige legemidlets, og den antas derfor å bidra til den terapeutiske effekten av zolmitriptan. Over 60 % av en enkeltdose skilles ut i urinen (hovedsakelig som indoleddiksyre- metabolitt), mens ca. 30 % utskilles uforandret i fæces. Etter intravenøs injeksjon er gjennomsnittlig total plasmaclearance ca 10 ml/min/kg, hvorav omtrent en fjerdedel er nyreclearance. Nyreclearance er større enn den glomerulære filtrasjonshastigheten, noe som tyder på renal tubulær utskillelse. Distribusjonsvolumet etter intravenøs administrasjon er ca. 2,4 l/kg, og plasmaproteinbindingen av zolmitriptan og N-desmetyl-metabolitten er lav (ca. 25 %). Gjennomsnittlig 6
eliminasjonshalveringstid for zolmitriptan er 2,5-3 timer. Halveringstiden for metabolittene er omtrent den samme, noe som tyder på at utskillelsen er begrenset av dannelseshastigheten. Spesielle grupper Nyreclearance av zolmitriptan og alle metabolitter er redusert (7-8 ganger) hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med friske personer. AUC for zolmitriptan og den aktive metabolitten var bare litt høyere (henholdsvis 16 % og 35 %) med 1 times økning i halveringstid til 3-3,5 timer. Disse verdiene er innenfor de verdier som ble sett hos friske individer. Ved nedsatt leverfunksjon er metaboliseringen av zolmitriptan redusert proporsjonalt med graden av nedsatt leverfunksjon. AUC og Cmax for zolmitriptan økte med henholdsvis 226 % og 50 %, og halveringstiden økte til 12 timer hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon sammenlignet med friske individer. Eksponeringen for metabolittene, inkludert den aktive metabolitten, ble redusert. Farmakokinetikken til zolmitriptan hos eldre friske personer var omtrent som hos friske, unge frivillige. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I toksisitetsstudier med enkelt- eller gjentatt dosering ble prekliniske effekter kun observert ved eksponering som langt overstiger maksimaldose hos mennesker. Funn fra in vitro og in vivo genetiske toksisitetsstudier viser at gentoksiske effekter av zolmitriptan ikke kan forventes ved vanlig klinisk bruk. I karsinogenisitetsstudier hos mus og rotte ble det ikke funnet svulster som er relevante for klinisk bruk. Som for andre 5-HTIB/1Dreseptoragonister, bindes zolmitriptan til melanin. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Laktose, vannfri Cellulose, mikrokrystallinsk Natriumstivelseglykolat (type A) Magnesiumstearat Drasjering: Hypromellose (E464) Titandioksid (E171) Polydekstrose Talkum Maltodekstrin Middels langkjedede triglyserider Gult jernoksid (E172) Sort jernoksid (E172) (kun 2,5 mg) Rødt jernoksid (E172) (kun 5 mg) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 7
6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Blisterpakninger (aluminium/aluminium): Pakningsstørrelser: 3, 6, 12 eller 18 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Island 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (-NUMRE) 2,5 mg: 08-5663 5 mg: 08-5664 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE 17.12.2010/03.07.2013 10. OPPDATERINGSDATO 10.12.2014 8