1. LEGEMIDLETS NAVN 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

1. LEGEMIDLETS NAVN Quetiapin Orifarm 25 mg filmdrasjerte tabletter Quetiapin Orifarm 100 mg filmdrasjerte tabletter Quetiapin Orifarm 200 mg filmdrasjerte tabletter Quetiapin Orifarm 300 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Quetiapin Orifarm 25 mg inneholder 25 mg quetiapin (som quetiapinfumarat) Quetiapin Orifarm 100 mg inneholder 100 mg quetiapin (som quetiapinfumarat) Quetiapin Orifarm 200 mg inneholder 200 mg quetiapin (som quetiapinfumarat) Quetiapin Orifarm 300 mg inneholder 300 mg quetiapin (som quetiapinfumarat) Hjelpestoffer Quetiapin Orifarm 25 mg inneholder 4,4 mg laktosemonohydrat. Quetiapin Orifarm 100 mg inneholder 17 mg laktosemonohydrat. Quetiapin Orifarm 200 mg inneholder 34 mg laktosemonohydrat. Quetiapin Orifarm 300 mg inneholder 51 mg laktosemonohydrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. Quetiapin Orifarm 25 mg tablett er rund, hvit filmdrasjert, bikonveks tablett. Merket E på den ene siden og merket 201 på den andre siden. Quetiapin Orifarm 100 mg tablett er rund, hvit filmdrasjert, bikonveks tablett. Merket E 202 på den ene siden. Quetiapin Orifarm 200 mg tablett er rund, rosa filmdrasjert, bikonveks tablett. Merket E 204 på den ene siden. Quetiapin Orifarm 300 mg tablett er rund, hvit filmdrasjert, bikonveks tablett. Merket E 205 på den ene siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av schizofreni. Behandling av moderate til alvorlige maniske episoder. Det er ikke vist at quetiapin forhindrer forekomst av nye maniske eller depressive episoder (se pkt. 5.1). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Quetiapin bør tas to ganger daglig, til eller utenom måltider. Voksne: Schizofreni: Døgndosen de 4 første dagene er: 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) og 300 mg (dag 4).

Fra og med 4. dag er anbefalt vedlikeholdsdose 300-450 mg daglig. Dosen kan individualiseres i doseområdet 150-750 mg daglig, avhengig av toleranse og klinisk respons. Maniske episoder ved bipolar lidelse: Døgndosen de første fire dagene er 100 mg (dag 1), 200 mg (dag 2), 300 mg (dag 3) og 400 mg (dag 4). Videre justering av dosen opp til 800 mg daglig innen dag 6 bør ikke overskride 200 mg per dag. Dosen kan tilpasses individuelt i doseringsintervallet 200-800 mg daglig, avhengig av toleranse og klinisk respons. Normal effektiv dose ligger i intervallet 400-800 mg daglig. Eldre: Som andre antipsykotika bør quetiapin gis med forsiktighet til eldre pasienter, spesielt initialt. Avhengig av tolerabilitet og klinisk respons kan langsommere dosetitrering og lavere vedlikeholdsdose være nødvendig hos eldre pasienter sammenlignet med yngre. Plasmaclearance for quetiapin er i gjennomsnitt 30-50% lavere hos eldre sammenlignet med yngre. Barn og ungdom: Sikkerhet og klinisk effekt er ikke dokumentert hos barn og unge. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig ved nedsatt nyrefunksjon. Nedsatt leverfunksjon: Quetiapin metaboliseres i stor grad i lever, og skal derfor gis med forsiktighet ved nedsatt leverfunksjon, særlig initialt. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon bør startdosen være 25 mg per døgn. Avhengig av tolerabilitet og klinisk respons hos den enkelte pasient, bør dosen deretter økes med 25-50 mg/døgn opp til effektiv vedlikeholdsdose. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet for den aktive substansen eller noen av innholdsstoffene i preparatet. Samtidig administrering av cytokrom P450 3A4 inhibitorer, slik som HIV-protease hemmere, azoleantifungal stoffer, erytromycin, klaritromycin og nefazodon er kontraindisert (se også avsnitt 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Kardiovaskulært: Skal brukes med forsiktighet hos pasienter med kjent kardiovaskulær sykdom, cerebrovaskulær sykdom eller andre tilstander som disponerer for hypotensjon. Quetiapin kan gi ortostatisk hypotensjon, særlig initialt i behandlingen, og dosereduksjon eller mer gradvis titrering bør vurderes hvis dette oppstår. Kramper: I kontrollerte kliniske studier så man ingen forskjell mellom placebo og quetiapin med hensyn til insidens av kramper. Forsiktighet anbefales likevel i behandling av pasienter med kramper i anamnesen. (Se avsnitt 4.8) Ekstrapyramidale symptomer: I kontrollerte kliniske studier så man ingen forskjell mellom placebo og quetiapin med hensyn til ekstrapyramidale symptomer i det anbefalte doseringsområdet. Tardive dyskinesier: Ved tegn eller symptomer på tardive dyskinesier oppstår, bør dosereduksjon eller seponering overveies. (Se 4.8 Bivirkninger.)

Malignt nevroleptisk syndrom: Malignt nevroleptisk syndrom er satt i forbindelse med bruk av antipsykotika inkludert quetiapin, (se pkt. 4.8 Bivirkninger). Kliniske manifestasjoner inkluderer hypertermi, endret mental status, muskelrigiditet, autonom instabilitetet og økte verdier for kreatininfosfokinase. Dersom dette inntrer, skal behandling med quetiapin avbrytes og nødvendig medisinsk behandling iverksettes. Interaksjoner: Se også pkt 4.5. Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjoner. Samtidig bruk av quetiapin med sterke leverenzymindusere som karbamazepin eller fenytoin fører til betydelig reduksjon i quetiapin plasmakonsentrasjon, og dette kan påvirke effekten av quetiapin - behandlingen. Hos pasienter som får leverenzymindusere, bør behandling med quetiapin kun initieres hvis legen anser at fordelen ved behandling med quetiapin oppveier risikoen ved å fjerne leverenzymhemmeren. Det er viktig at enhver endring i bruk av induseren er gradvis og hvis påkrevet, at den blir erstattet med en ikke-induser (for eksempel natriumvalproat). Hyperglykemi: Hyperglykemi eller eksaserbasjon av eksisterende diabetes er rapportert i svært sjeldne tilfeller ved behandling med quetiapin. Passende klinisk monitorering anbefales hos diabetespasienter og pasienter med risiko for utvikling av diabetes mellitus (se også pkt 4.8 Bivirkninger). QT forlengelse I kliniske studier og ved bruk i henhold til preparatomtalen, er ikke quetiapin forbundet med en vedvarende økning i absolutt QT intervall. QT forlengelse er imidlertid sett ved overdose (se avsnitt 4.9 Overdosering). Som for andre antispykotika, skal man utvise forsiktighet når quetiapin forskrives sammen med legemidler som er kjent for å øke QTc intervallet, spesielt hos eldre, hos pasienter med medfødt forlenget QT syndrom, kongestiv hjertesvikt, hjertehypertrofi, hypokalemi eller hypomagnesemi. Seponering: Akutte symptomer som kvalme, oppkast og søvnløshet har blitt beskrevet ved brå seponering av antipsykotiske legemidler inkludert quetiapin. Gradvis seponering anbefales. Eldre pasienter med demensrelatert psykose Quetiapin Orifarm er ikke godkjent for behandling av pasienter med demensrelatert psykose. Randomisert placebokontrollerte studier på demenspopulasjon har for enkelte atypiske antipsykotika vist omtrent 3-ganger økt risiko for cerebrovaskulære uønskede medisinske hendelser. Mekanismen for denne økte risikoen er ikke kjent. En økt risiko kan utelukkes for andre antipsykotika eller andre pasientpopulasjoner. Quetiapin Orifarm skal brukes med forsiktighet hos pasienter med risikofaktorer for slag. I en meta-analyse av atypiske antipsykotiske legemidler, har det blitt rapportert at eldre pasienter med demensrelatert psykose har en økt risiko for død sammenlignet med placebo. Imidlertid var insidensen av mortalitet hos quetiapin-behandlede pasienter 5,5% mot 3,2% i placebogruppen i to 10-uker placebokontrollerte quetiapin studier på sammen pasientpopulasjon (n=710; gjennomsnittsalder: 83 år; fra 56-99 år) Pasientene i disse studiene døde av varierende årsaker som var i samsvar med forventningene for denne populasjonen. Disse dataene viser ingen årsakssammenheng mellom Quetiapin Orifarm behandling og død for eldre pasienter med demens. Annen informasjon: Quetiapin data i kombinasjon med divalproex eller litium ved moderate til alvorlige maniske episoder er begrenset, men samtidig behandling var godt tolerert (se pkt 5.1). Det ble vist en tilleggseffekt ved 3 uker. En annen studie viste ingen tilleggseffekt ved 6 uker. Det finnes ingen

tilgjengelig kombinasjonsdata utover uke 6. Venøs tromboembolisme (VTE): Tilfeller av venøs tromboembolisme (VTE) er rapportert ved bruk av antipsykotiske legemidler. Siden pasienter som behandles med antipsykotika ofte har ervervede risikofaktorer for VTE, bør alle mulige risikofaktorer for VTE identifiseres før og under behandling med Quetiapin Orifarm og forebyggende tiltak iverksettes. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Grunnet quetiapins primære effekt på sentralnervesystemet skal quetiapin brukes med forsiktighet sammen med andre sentralt virkende legemidler og med alkohol. Enzymet Cytokrom P450 (CYP) 3A4 er hovedansvarlig for cytokrom P450-mediert metabolisme av quetiapin. I en interaksjonsstudie på friske frivillige førte samtidig administrering av quetiapin 25 mg og ketokonazol, en CYP 3A4 hemmer, til en 5-8 dobling av AUC for quetiapin. Basert på dette er samtidig bruk av quetiapin og CYP 3A4 hemmere kontraindisert. Bør ikke tas med grapefruktjuice. I en flerdosestudie som vurderte farmakokinetikken for quetiapin gitt før og under behandling med karbamazepin (leverenzyminduserende), økte quetiapin clearance ved samtidig behandling med karbamazepin. Denne økningen i clearance reduserte quetiapin AUC til gjennomsnittlig 13% av AUC ved behandling med quetiapin alene; hos noen pasienter var likevel effekten større. Denne interaksjonen kan føre til lavere plasmakonsentrasjoner, som kan påvirke effekten av behandling med quetiapin. Samtidig behandling med quetiapin og fenytoin (mikrosomalt enzyminduserende) ga kraftig økt clearance for quetiapin på ca. 450%. Pasienter som behandles med leverenzyminduserende preparater bør bare starte behandling med quetiapin dersom legen anser at fordelene ved quetiapin oppveier risikoen ved å fjerne leverenzyminduksjonen.det er viktig at enhver endring i leverenzyminduksjonen skjer gradvis, og hvis nødvendig erstattes med et ikke-induserende preparat (for eksempel natriumvalproat) (se også pkt 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler). Quetiapins farmakokinetikk ble ikke signifikant endret etter samtidig administrering av antidepressivumet imipramin (hemmer av CYP 2D6) eller fluoksetin (hemmer av CYP 3A4 og CYP 2D6). Quetiapins farmakokinetikk ble ikke signifikant endret ved samtidig administrering av de antipsykotiske substansene risperidon eller haloperiodol. Imidlertid førte samtidig tilførsel av quetiapin og tioridazin til økt clearance av quetiapin med ca 70%. Farmakokinetikken for quetiapin ble ikke endret ved samtidig tilførsel av cimetidin. Farmakokinetikken for litium endres ikke ved samtidig behandling med quetiapin. Farmakokinetikken for natriumvalproat og quetiapin ble ikke endret i klinisk relevant grad ved samtidig behandling. Interaksjonsstudier med vanlige kardiovaskulære legemidler er ikke utført.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet: Sikkerheten ved bruk under graviditet er ikke klarlagt. Til nå er det ingenting som tilsier skadelige virkninger i dyreforsøk. Det er dog ikke utredet eventuelle skadelige effekter på fosterets øyne. Preparatet skal ikke brukes ved graviditet hvis ikke fordelen oppveier en mulig risiko. Nyfødte eksponert for antipsykotika (inkludert quetiapin) i løpet av tredje trimester av svangerskapet har risiko for å få bivirkninger, inkludert ekstrapyramidale og/eller abstinenssymptomer, som kan variere i alvorlighetsgrad og varighet etter fødsel. Det har vært rapporter om agitasjon, hypertoni, hypotoni, tremor, søvnighet, åndenød eller problemer med mattilførsel. Nyfødte bør derfor overvåkes nøye. Amming: Det er ukjent hvor mye av quetiapin som går over i morsmelk. Kvinner som ammer frarådes derfor å amme når de bruker quetiapin. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Quetiapin har virkning på sentralnervesystemet og kan derfor påvirke aktiviteter som krever oppmerksomhet. Pasienter bør frarådes å kjøre bil eller betjene maskiner inntil den individuelle responsen på legemidlet er klarlagt. 4.8 Bivirkninger De mest vanlige bivirkningene med quetiapin er søvnighet, svimmelhet, munntørrhet, mild asteni, forstoppelse, takykardi, ortostatisk hypotensjon og dyspepsi. Som med andre antipsykotika har vektøkning, synkope, nevroleptisk malignt syndrom, leukopeni, neutropeni og perifert ødem blitt assosiert med quetiapin. Rapporterte bivirkninger knyttet til behandling med quetiapin er listet nedenfor i samsvar med format anbefalt av the Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995). Forekomsten av bivirkninger er rangert slik: Svært vanlige (>1/10), vanlige (>1/100, <1/10), mindre vanlige (>1/1000,<1/100), sjeldne (>1/10.000, <1/1000) og svært sjeldne (<1/10.000). Sykdommer i blod og lymfatiske organer: Mindre vanlige: Ukjent forekomst: Leukopeni3 Eosinofili Neutropeni3 Forstyrrelser i immunsystemet: Mindre vanlige: Hypersensitivitet Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer: Svært sjeldne: Hyperglykemi 1,6,7, diabetes mellitus 1,6,7

Nevrologiske sykdommer: Svært vanlige: Mindre vanlige: Svært sjeldne: Hjertesykdommer: Svimmelhet5, søvnighet2, hodepine Synkope5 Anfall1 Tardive dyskinesier Takykardi 5 Karsykdommer: Ortostatisk hypotensjon 5 Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Rhinitt Gastrointestinale sykdommer: Munntørrhet, forstoppelse, dyspepsi Sykdommer i lever og galleveier: Sjeldne: Gulsott 7 Svært sjeldne: Hepatitt 7 Hud- og underhudssykdommer: Svært sjeldne: Angioødem 7, Stevens-Johnson syndrom 7 Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer: Sjeldne: Priapisme Graviditet, puerperale og perinatale lidelser: Ukjent forekomst: Abstinenssymptomer hos nyfødte (se pkt. 4.6) Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Mild asteni, perifert ødem Sjeldne: Nevroleptisk malignt syndrom 1 Undersøkelser: Sjeldne: Vektøkning, økning i serum transaminase (ALT, AST)4, nedsatt antall neutrofil8 Økning i gamma-gt nivå4, økning i serum triglyceridnivå, økning av totalkolesterol (1) Se avsnitt 4.4 Advarsler og Forsiktighetsregler (2) Søvnighet kan oppstå, vanligvis i løpet av de to første ukene av behandling og forsvinner vanligvis ved fortsatt bruk av quetiapin. (3) Det var ingen tilfeller av vedvarende alvorlig neutropeni rapportert i kontrollerte kliniske studier med quetiapin. I klinisk praksis er leukopeni og/eller neutropeni forsvunnet ved opphør av behandling med quetiapin. Mulige risikofaktorer for leukopeni og/eller neutropeni inkluderer eksisterende lavt nivå av hvite blodlegemer og tidligere legemiddelindusert leukopeni og/eller neutropeni.

(4) Asymptomatiske økninger i serum transaminase (ALT, AST) eller gamma-gt ble observert hos pasienter som brukte quetiapin. Disse økningene var vanligvis reversible ved fortsatt behandling. (5) Som med andre antipsykotika med alfa-1 adrenerg blokkeringsaktivitet, er det vanlig atquetiapin induserer ortostatisk hypotensjon, forbundet med svimmelhet, takykardiog, hos noen pasienter, synkope, spesielt i den initiale dosetitreringsperioden. (se pkt. 4.4 Advarsler og Forsiktighetsregler). (6) Hyperglykemi eller eksaserbasjon av eksisterende diabetes er rapportert i svært sjeldne tilfeller. (7) Frekvensberegning av disse bivirkningen er gjort kun ut fra klinisk praksis. (8) Blant pasientene i placebokontrollerte kliniske monoterapistudier som hadde et baseline antall neutrofil 1.5 x 10 9 /L r, var insidensen av minst et tilfelle der antall neutrofil var <1.5 x 10 9 /L 1.34% for pasienter behandlet med quetiapin, sammenlignet med 0.65% hos placebo-behandlede pasienteer. Behandling med quetiapin ble forbundet med mindre doserelatert senkning i thyroid hormonnivået, spesielt total T 4 og fri T 4. Reduksjonen av total og fri T 4 ble maksimal i løpet av de første to til fire ukene med quetiapin behandling og ingen videre reduksjon ved langtidsbehandling. I nesten alle tilfellene ble stans i quetiapin behandlingen forbundet med en reversering av effekt på total og fri T 4 uten hensyn til behandlingens varighet. Mindre nedgang i total T 3 og reversert T 3 ble bare sett ved høye doser. TBG nivåene var generelt uforandret, resiproke økninger i TSH ble ikke sett, og det er dermed ingen indikasjon på at quetiapin forårsaker klinisk relevant hypothyroidisme. Tilfeller av venøs tromboembolisme, inkludert tilfeller av lungeembolisme og tilfeller av dyp venetrombose, er rapportert ved bruk av antipsykotiske legemidler frekvens ikke kjent. 4.9 Overdosering Erfaring med overdoseringer av quetiapin er begrenset i de kliniske studiene. Beregnede doser på inntil 20 gram av quetiapin er blitt tatt, men ingen dødsfall er rapportert. Pasientene frisknet til uten varige men. I klinisk praksis er det svært sjeldent rapportert overdose med quetiapin alene, som har resultert i død eller koma, eller QT-forlengelse. Generelt er rapporterte symptomer en forsterking av kjente farmakologiske effekter - det vil si døsighet, sedering, takykardi og hypotensjon. Det finnes ingen spesifikk antidot til quetiapin. Ved tegn på alvorlig overdosering bør mulighetene for at flere medikamenter er innblandet vurderes, og prosedyrer for intensiv pleie anbefales, inkludert åpne luftveier, tilstrekkelig oksygen og luftpassasje samt kardiovaskulær overvåking. Selv om forebygging av absorpsjon ved overdosering ikke er undersøkt, bør man vurdere magetømming (etter intubasjon hvis pasienten er bevisstløs) og administrering av aktivt kull sammen med et laksativa. Tett oppføling og overvåking bør fortsette til pasienten kommer seg. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antipsykotika ATC-gruppe: N 05 A H04 Virkningsmekanisme Quetiapin er et atypisk antipsykotisk middel. Quetiapin og den aktive humane plasma metabolitten, N- desalkyl quetiapin interagerer med ett vidt spektrum av nevrotransmittor reseptorer. Quetiapin og N- desalkyl quetiapin har affinitet til serotonin (5HT 2 ) og dopamin D 1 - og D 2 -reseptorer i hjernen. Det er denne kombinasjonen av reseptorantagonister med høyere affinitet for 5HT 2 - i forhold til D 2 -reseptorer som anses å bidra til quetiapins kliniske antipsykotiske egenskaper og det lave potensialet for ekstrapyramidale bivirkninger. I tillegg har N-desalkyl quetiapin høy affinitet til serotonin 5HT 1 resptorer.

Quetiapin og N-desalkyl quetiapin har også høy affinitet til histaminerge- og adrenerge a 1 -reseptorer, med en lavere affinitet til adrenerge a 2 -reseptorer. Quetiapin har ingen målbar affinitet til kolinerge-, muskarinerge- eller benzodiazepinreseptorer. Quetiapin er aktivt i tester for antipsykotisk effekt, som for eksempel "conditioned avoidance". Middelet motvirker også effekten av dopaminagonister målt enten oppførselsmessig eller elektrofysiologisk og øker konsentrasjonen av dopaminmetabolitter - en nevrokjemisk indeks for D 2 - reseptor blokade. Det er ikke kjent i hvilken grad N-desalkyl quetiapin metabolitten bidrar til den farmakologiske aktiviteten til Quetiapin Orifarm hos mennesker Farmakodynamiske effekter I prekliniske tester som anslår ekstrapyramidale bivirkninger skiller quetiapin seg fra de konvensjonelle antipsykotiske midlene og viser en atypisk profil. Ved bruk av quetiapin over lang tid ses ikke overfølsomhet hos dopamin D 2 -reseptorene. Quetiapin gir kun svak katalepsi ved doser som blokkerer dopamin D 2 -reseptorene. Ved tilførsel av quetiapin over lang tid ses en selektivitet i det limbiske system gjennom depolariserende blokade av mesolimbiske nevroner, men ikke av dopamininneholdende nigrostriatale nevroner. Quetiapin har et meget lavt potensial for å indusere dystoni hos haloperidolsensibiliserte og ikke-sensibiliserte Cebus aper både etter akutt og kronisk administrering. Resultatene fra disse studiene tyder på at quetiapin har lavt potensial for ekstrapyramidale bivirkninger. Det er teoretisk belegg for at legemidler med lavt potensial for ekstrapyramidale bivirkninger også vil ha lavere potensial for tardive dyskinesier. (Se 4.8 Bivirkninger.) Klinisk effekt I tre placebo-kontrollerte kliniske studier studier med schizofrenipasienter, der pasientene fikk ulike doser av quetiapin, så man ingen forskjeller mellom quetiapin og placebo med hensyn til insidens av ekstrapyramidale bivirkninger eller insidensen av samtidig bruk av antikolinergika. Samme resultat ble sett i en placebokontrollert studie med faste doser av quetiapin på mellom 75 mg og 750 mg daglig. I fire placebo-kontrollerte studier hvor man så på quetiapin-doser opp til 800 mg per dag ved behandling av moderate til alvorlige maniske episoder, to i monoterapi og to i kombinasjon med litium eller divalproex, var det ingen forskjell mellom quetiapin - og placebo-gruppene med hensyn til EPS eller samtidig bruk av antikolinergika. En egenskap hos atypiske antipsykotika er at de ikke induserer ekstrapyramidale bivirkninger. I placebokontrollerte studier på eldre pasienter med demensrelatert psykose, var insidensen av cerebrovaskulære uønskede medisinske hendelser per 100 pasient år ikke høyere for quetiapinbehandlede pasienter enn for placebo-behandlede pasienter. Til forskjell fra mange andre antipsykotika gir Quetiapin Orifarm ingen vedvarende forhøyelse av prolaktin. Ved slutten av en klinisk studie med schizofrenipasienter med faste doser av quetiapin så man ingen forskjeller på prolaktin nivåene mellom pasienter som fikk placebo eller quetiapin i det anbefalte doseringsområdet. Ved behandling av moderate til alvorlige maniske episoder er det i to monoterapistudier vist at quetiapin har overlegen effekt sammenlignet med placebo i reduksjon av maniske symptomer ved uke 3 og 12. Det finnes ingen data fra langtidsstudier som viser effekt av quetiapin ved forebygging av nye maniske eller depressive episoder. quetiapin -data i kombinasjon med divalproex eller litium ved

moderate til alvorlige maniske episoder ved uke 3 og 6 er begrenset, men kombinasjonsbehandlingen var godt tolerert. Det ble vist en tilleggseffekt ved 3 uker. En annen studie viste ingen tilleggseffekt ved 6 uker. Det finnes ingen tilgjengelig kombinasjonsdata utover uke 6. Hos respondere var gjennomsnittlig siste uke median dose av quetiapin ca 600 mg daglig og ca 85% av responderne lå i doseområdet 400-800 mg daglig. Kliniske studier har vist at quetiapin har effekt når det gis 2 ganger daglig, selv om quetiapin har en halveringstid på ca 7 timer. Dette støttes ytterligere av PET-studier (positron emission tomography), som har vist at bindingen av quetiapin til 5HT 2 - og D 2 -reseptorer vedvarer i inntil 12 timer. Sikkerhet og effekt ved doser over 800 mg daglig er ikke undersøkt. Langtidseffektene av quetiapin for å forhindre tilbakefall er ikke demonstrert i blindede kliniske studier. I åpne studier med schizofrenipasienter opprettholder quetiapin den kliniske bedringen ved vedvarende behandling av pasienter som viste initiell respons på behandlingen, noe som tyder på effekt også over tid. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Ved peroral administrasjon absorberes quetiapin godt og gjennomgår så en omfattende metabolisering. Biotilgjengeligheten av quetiapin påvirkes ikke nevneverdig av samtidig matinntak. Quetiapin er ca. 83% bundet til plasmaproteiner. Maksimal steady-state molar konsentrasjon av den aktive metabolitten N-desalkyl quetiapin er 35% av det som er observert for quetiapin. Halveringstiden for quetiapin og N- desalkyl quetiapin er henholdsvis ca 7 og 12 timer. Farmakokinetikken for quetiapin og N-desalkyl quetiapin er lineær for godkjent doseringsintervall. Kinetikken til quetiapin er ikke forskjellig hos menn og kvinner. Clearance hos eldre >65 år er i gjennomsnitt ca. 30-50% lavere i forhold til voksne i alderen 18-65 år. Plasma clearance reduseres i gjennomsnitt med ca. 25% hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance < 30 ml/min/1,73 m 2 ), men de individuelle clearance verdiene ligger likevel innenfor normalområdet. Den gjennomsnittelige molare dosefraksjonen av fritt quetiapin og den aktive humane metabolitten N-desalkyl quetiapin er <5% utskilt i urinen. Quetiapin gjennomgår en omfattende metabolisering i lever. Etter tilførsel av radioaktivt merket quetiapin utgjorde uendret hovedsubstans mindre enn 5% av utskilt mengde via urin og fæces. Ca. 73% av radioaktivt materiale ble utskilt i urin og ca. 21% i fæces. Plasmaclearance reduseres i gjennomsnitt med ca. 25 % hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (stabil alkoholcirrhose). Da quetiapin i stor grad metaboliseres i lever, kan det forventes høyere plasmakonsentrasjoner hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, og det kan være aktuelt med dosejustering for denne pasientgruppen (se 4.2 Dosering og administrasjonsmåte). In-vitro studier har vist at enzymet CYP 3A4 er hovedansvarlig for den cytokrom P450 medierte nedbrytningen av quetiapin. N-desalkyl quetiapin dannes og elimineres primært via CYP3A4. Quetiapin og flere av dets metabolitter (inkludert N-desalkyl quetiapin) er funnet å være svake inhibitorer av humant cytokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 og 3A4 aktivitet in vitro. In vitro CYP inhibering er kun sett ved konsentrasjoner ca 5 til 50 ganger høyere enn det som observeres ved dosering 300-800 mg daglig hos mennesker. Basert på disse in-vitro resultatene, er det ikke trolig at samtidig tilførsel av quetiapin og andre legemidler skulle gi en signifikant inhibering av cytokrom P450 mediert metabolisme av legemidlene. Dyrestudier indikerer at quetiapin kan indusere CYP 450 enzymer. I en spesifikk interaksjonsstudie i psykotiske pasienter ble det imidlertid ikke funnet økning i CYP 450 aktivitet etter administrering av quetiapin. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Gentoksisitet ble ikke observert in vitro eller in vivo. Ved klinisk relevante doser ble det i skjoldbruskkjertelen hos rotter observert pigmentforandringer og hos aper follikulær cellehypertrofi. Senking av hemoglobin og antall hvite og røde blodceller ble også observert hos ape. Hos hund ble det i øynene observert linseuklarhet og katarakt. Disse observasjonene er så langt ikke bekreftet i kliniske langtidsstudier. Disse funn tatt i betraktning, bør fordelene ved bruk av quetiapin veies opp mot sikkerhetsrisikoen for pasienten. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer 25 mg, 100 mg, 300 mg: Povidon, mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelseglykolat (type A), kolloidal vannfri silika, laktosemonohydrat, magnesiumstearat, hypromellose, makrogol 4000, titandioksid (E 171), triacetin 200 mg: Povidon, mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelseglykolat (type A), kolloidal vannfri silika, laktosemonohydrat, magnesiumstearat, hypromellose, makrogol 4000, titandioksid (E 171), triacetin, gult jernoksid (E 172), rødt jernoksid (E 172). 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 25 mg: Blister: 3år Flaske: 3 år. 100 mg: Blister: 3 år. Flaske: 3 år. 200 mg: Blister: 4 år Flaske: 4 år. 300 mg: Blister: 4 år Flaske: 4 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Blister 25 mg:oppbevares ved høyst 30 C. Blister 100 mg, 200 mg, 300 mg og flaske:dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Blister :PVC/PVdC/Al.

Flaske: Glass med forseglet PE-lokk med vibrasjonsdemper. Pakningsstørrelser: Blister:28, 30, 35, 56, 60, 63, 98, 100, 105 tabletter Flaske:30 og 60 tabletter Ikke alle pakningsstørrelser er pålagt markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Orifarm Generics A/S, Energivej 15, 5260 Odense S, Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 25 mg: 05-3743 100 mg: 05-3744 200 mg: 05-3745 300 mg: 05-3746 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 2007-04-17 10. OPPDATERINGSDATO 19.03.2013