q Tecentriq (atezolizumab) HELSEPERSONELL VIKTIG SIKKERHETSINFORMASJON q Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning til sitt regionale legemiddelinformasjonssenter (RELIS). Meldeskjema ligger på www.relis.no/meldeskjema og på www.legemiddelverket.no/meldeskjema Vennligst les preparatomtalen før forskrivning av Tecentriq
Tecentriqq (atezolizumab) Viktig sikkerhetsinformasjon for å begrense risikoen for immunrelaterte bivirkninger For helsepersonell Indikasjoner Urotelialt karsinom Tecentriq som monoterapi er indisert til behandling av voksne pasienter med lokalavansert eller metastatisk urotelialt karsinom: etter tidligere platinaholdig kjemoterapi, eller som ikke anses som egnet for cisplatin, og hvor tumor har et PD-L1-uttrykk 5 % (se pkt. 5.1 i preparatomtalen). Ikke-småcellet lungekreft Tecentriq som monoterapi er indisert til behandling av voksne pasienter med lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) etter tidligere kjemoterapi. Pasienter med EGFRaktiverende mutasjoner eller ALK-positive tumormutasjoner bør også ha mottatt målrettet behandling før de mottar Tecentriq. Viktig sikkerhetsinformasjon Formålet med denne veiledningen er å gi informasjon om håndteringen av visse viktige identifiserte risikoer ved foreskriving av Tecentriq for urotelialt karsinom og NSCLC, inkludert immunrelatert pneumonitt, hepatitt, kolitt, hypotyreose, hypertyreose, binyrebarksvikt, hypofysitt, type 1 diabetes mellitus, myastenisk syndrom/myasthenia gravis, Guillain-Barrés syndrom, meningoencefalitt, pankreatitt, myokarditt og infusjonsrelaterte reaksjoner. Alle pasienter som behandles med Tecentriq må tildeles et pasientkort av helsepersonell for å bli informert om symptomer på immunrelaterte bivirkninger og nødvendigheten av å rapportere disse umiddelbart til behandlende lege. Behandlende lege skal også informere pasientene om at de alltid skal ha med seg pasientkortet og vise det til alt helsepersonell som behandler dem. For å få tak i kopier av pasientkort eller brosjyre, vennligst kontakt Roches avdeling for medisinsk informasjon på telefon 22 78 90 00 eller på e-post pharma.norge@roche.com eller last dette ned via https://www.felleskatalogen.no. For ytterligere informasjon, vennligst se preparatomtalen for Tecentriq som kan søkes opp på www.legemiddelsøk.no. Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning til sitt regionale legemiddelinformasjonssenter (RELIS). Meldeskjema ligger på www.relis.no/meldeskjema og på www.legemiddelverket.no/meldeskjema.
Gå til følgende avsnitt for å lære mer om håndteringen av immunrelaterte bivirkninger: Hva er Tecentriq?... Side 4 Oppdag og håndter immunrelaterte bivirkninger forbundet med denne behandlingen.. Side 4 Immunrelatert pneumonitt..... Side 6 Immunrelatert hepatitt Side 8 Immunrelatert kolitt.. Side 10 Immunrelaterte endokrinopatier. Side 12 Immunrelatert meningoencefalitt Side 15 Immunrelaterte nevropatier Side 16 Immunrelatert pankreatitt Side 17 Immunrelatert myokarditt Side 18 Infusjonsrelatert reaksjon.. Side 19
Hva er Tecentriq? Binding av PD-L1 til PD-1 og B7.1-reseptorene på T-celler undertrykker cytotoksisk T-celleaktivitet ved å hemme T-celleproliferasjon og cytokinproduksjon. PD-L1 kan uttrykkes på tumorceller og tumorinfiltrerende immunceller, og kan bidra til hemmingen av antitumor immunrespons i mikromiljøet. Atezolizumab er et Fc-modifisert humanisert immunglobulin G1 (IgG1) monoklonalt antistoff som bindes direkte til PD-L1 og blokkerer interaksjon med PD-1- og B7.1-reseptorene og opphever PD-L1 / PD-1-prosessmediert hemming av immunresponsen, inkludert reaktivering av antitumor immunresponsen. Vanlige bivirkninger De vanligste bivirkningene var fatigue (34,3 %), nedsatt appetitt (26,2 %), kvalme (22,9 %), dyspné (20,6 %), utslett (18,7 %), diaré (19,3 %), pyreksi (19,4 %), asteni (15,0 %), oppkast (14,6 %), artralgi (13,6 %) og kløe (11,8 %). Majoriteten av bivirkningene var milde til moderate (grad 1 eller 2). Oppdag og håndter immunrelaterte bivirkninger forbundet med denne behandlingen Tecentriq er forbundet med immunrelaterte bivirkninger Tidlig identifikasjon og intervensjon til rett tid kan bidra til å redusere alvorlighetsgraden og varigheten av immunrelaterte bivirkninger. Andre etiologier for bivirkninger bør vurderes. Ved mistanke om immunrelaterte bivirkninger, sørg for tilstrekkelig evaluering for å kunne bekrefte etiologi eller utelukke andre årsaker. Basert på bivirkningenes alvorlighetsgrad: Hold tilbake Tecentriq og administrer kortikosteroider. Ved forbedring til Grad 1, start nedtrapping av kortikosteroider og fortsett nedtrapping over minimum 1 måned. o Hurtig nedtrapping kan føre til forverring av bivirkningen. Vurder om behandlingen med Tecentriq skal gjenopptas innen 12 uker etter startdato for bivirkningen dersom bivirkningen forbedres til og forblir på Grad < 1 og kortikosteroiddosen er < 10 mg prednisonekvivalenter per dag. Seponer Tecentriq permanent dersom enhver Grad > 3 toksisitet oppstår for andre gang, samt for enhver Grad 4 immunrelatert bivirkning, bortsett fra endokrinopatier som kontrolleres med substitusjonshormoner. Basert på begrensede data fra kliniske studier kan administrering av andre systemiske immunsuppressiva vurderes hos pasienter der immunrelaterte bivirkninger ikke kan kontrolleres ved bruk av kortikosteroider. Dersom immunsuppresjon med kortikosteroider brukes til å behandle en immunrelatert bivirkning, bør det ved symptombedring iverksettes en nedtrapping med minimum 1 måneds varighet. Rask nedtrapping kan føre til forverring av bivirkningen. 4
Ikke-kortikosteroid immunsuppressiv behandling bør legges til dersom det er forverring eller ingen forbedring, tross bruk av kortikosteroid. Behandling med Tecentriq bør ikke gjenopptas mens pasienten får immunsuppressive doser av kortikosteroider 1 eller andre immunsuppressiva. Tecentriq bør også seponeres permanent ved immunrelaterte bivirkninger som vedvarer til tross for behandlingsjusteringer (som er beskrevet i denne veiledningen), eller dersom en reduksjon av kortikosteroiddose til < 10 mg perorale prednisonekvivalenter ikke er mulig innen 12 uker etter at bivirkningen oppsto. Vennligst se neste avsnitt for detaljert informasjon vedrørende individuelle immunrelaterte bivirkninger og anbefalt håndtering. 1 Immunsuppressive doser av kortikosteroider er definert som > 10 mg perorale prednisonekvivalenter per dag. 5
Immunrelatert pneumonitt Tilfeller av pneumonitt, inkludert fatale tilfeller, har blitt observert ved behandling med Tecentriq Pasienter bør overvåkes for tegn og symptomer på pneumonitt (se nedenfor) Pneumonitt Tegn og symptomer Pustevansker eller hoste Radiografiske forandringer (f.eks. fokale mattglassforandringer, flekkvise infiltrater) Dyspné Hypoksi Utelukk infeksiøse og sykdomsrelaterte etiologier Forekomsten av pneumonitt hos pasienter som fikk Tecentriq var 2,9 % (75/2619). Blant de 75 pasientene var ett tilfelle fatalt. Median tid til utbrudd var 3,5 måneder (varierte fra 3 dager til 20,5 måneder). Median varighet var 1,5 måneder (varierte fra 1+ dager til 15,1+ måneder, + betegner en sensurert verdi). Pneumonitt medførte seponering av Tecentriq hos 10 pasienter (0,4 %). Pneumonitt som måtte behandles med kortikosteroider forekom hos 1,5 % (39/2619) av pasientene som fikk Tecentriq. Behandlingstiltak ved immunrelatert pneumonitt NCI CTCAE v4 Pneumonitt Grad 2 (Symptomatisk, medisinsk intervensjon indisert, forverring fra baseline) Pneumonitt Grad 3-4 (Alvorlige symptomer, O 2 indisert. G4: livstruende, umiddelbar intervensjon indisert) Tecentriq behandling og overvåking Kortikosteroider Hold tilbake Tecentriq, daglig overvåking, vurder bronkoskopi og lungebiopsi, og henvis til lungelege Prednisonekvivalenter 1-2 mg/kg per dag Seponer Tecentriq permanent, daglig overvåking; vurder bronkoskopi og lungebiopsi, og henvis til lungelege Prednisonekvivalenter 1-2 mg/kg per dag 6
Oppfølging Revurder tegn og symptomer hver 1-2 uker Nedtrapping av kortikosteroider over minst 1 måned, behandlingen med Tecentriq kan gjenopptas ved forbedring til Grad 1 innen 12 uker, og kortikosteroider er redusert til 10 mg perorale prednisonekvivalenter per dag, eller mindre. Ingen forbedring, forverring eller tilbakefall: Behandles som Grad 3/4 Revurder tegn og symptomer hver 3-5 dager Nedtrapping av kortikosteroider over minst 1 måned Ingen forbedring etter 48 timer: Vurder å legge til ytterligere immunsuppressive legemidler. 7
Immunrelatert hepatitt Tilfeller av hepatitt, inkludert fatale tilfeller, har blitt observert ved behandling med Tecentriq Pasienter bør overvåkes for tegn og symptomer på hepatitt (se nedenfor) Aspartat-aminotransferase (ASAT), alanin-aminotransferase (ALAT) og bilirubin bør monitoreres før oppstart av behandling, periodevis under behandling med Tecentriq og som indisert, basert på en klinisk vurdering Hepatitt Tegn og symptomer Økning av transaminaser Økning av totalbilirubin Gulsott Høyresidig abdominal smerte Tretthet Utelukk infeksiøse og sykdomsrelaterte etiologier Forekomsten av hepatitt hos pasienter som fikk Tecentriq var 1,8 % (47/2619). Blant de 47 pasientene var ett tilfelle fatalt. Median tid til utbrudd var 1,4 måneder (varierte fra 8 dager til 18,8 måneder). Median varighet var 1,3 måneder (varierte fra 1+ dager til 19,7+ måneder, + betegner en sensurert verdi). Hepatitt førte til seponering av Tecentriq hos 5 (0,2 %) pasienter. Hepatitt som måtte behandles med kortikosteroider forekom hos 0,4 % (10/2619) av pasientene som fikk Tecentriq. Behandlingstiltak ved immunrelatert hepatitt NCI CTCAE v4 Hepatitt Grad 2 (ASAT/ALAT >3,0 5,0x ULN eller bilirubin >1,5 3,0x ULN) Hepatitt Grad 3-4 (G3: ASAT/ALAT >5,0 20,0x ULN eller bilirubin >3,0 10,0x ULN; Tecentriq behandling og overvåking Hold tilbake Tecentriq ved varighet >5-7 dager, gjenta LFT hver 1-3 dager, ultralyd eller CTscan, og henvis til gastroenterolog. G4: ASAT/ALAT >20,0x ULN eller bilirubin >10,0x ULN) Seponer Tecentriq permanent, daglig LFT, vurder leverbiopsi,og henvis til gastroenterolog. 8
Kortikosteroider 1-2 mg/kg prednisonekvivalenter per dag, hvis Tecentriq blir holdt tilbake 1-2 mg/kg prednisonekvivalenter per dag Oppfølging Revurder LFT hver 1-2 uker Revurder LFT hver 3-5 dager Nedtrapping av kortikosteroider over minst 1 måned, behandlingen med Tecentriq kan gjenopptas ved forbedring til Grade 1 innen 12 uker, og kortikosteroider er redusert til 10 mg perorale prednisonekvivalenter per dag, eller mindre. Ingen forbedring, forverring eller tilbakefall: Behandles som Grad 3/4 Ved forbedring til Grade 1: Nedtrapping av kortikosteroider over minst 1 måned Ingen forbedring etter 48 timer: Vurder å legge til ytterligere immunsuppressive legemidler. ALAT: alaninaminotransferase, ASAT: aspartataminotransferase, CT: computertomografi, LFT: leverfunksjonstester, ULN: øvre normalgrense (upper limit of normal) 9
Immunrelatert kolitt Det har blitt observert tilfeller av kolitt ved behandling med Tecentriq Pasienter bør overvåkes for diaré og ytterligere symptomer på kolitt (se nedenfor) Kolitt Tegn og symptomer Vandig, løs eller bløt avføring, økning i tarmbevegelser og hyppigere avføring Magesmerter Slim eller blod i avføringen Utelukk infeksiøse og sykdomsrelaterte etiologier Forekomsten av kolitt hos pasienter som fikk Tecentriq var 1,2 % (31/2619). Median tid til utbrudd var 4,2 måneder (varierte fra 15 dager til 17,2 måneder). Median varighet var 1,2 måneder (varierte fra 1+ dager til 17,8+ måneder, + betegner en sensurert verdi). Kolitt medførte seponering av Tecentriq hos 7 pasienter (0,3 %). Kolitt som måtte behandles med kortikosteroider forekom hos 0,6 % (16/2619) av pasientene som fikk Tecentriq. Behandlingstiltak ved immunrelatert kolitt NCI CTCAE v4 Diaré/ Kolitt Grad 2 (Økning med 4 6 avføringer / dag, eller moderat økning i stomimengde sammenlignet med baseline), eller magesmerter, slim eller blod i avføringen Tecentriq behandling/ annen behandling og overvåking Hold tilbake Tecentriq, symptomatisk behandling, overvåking hver 2 3 dag Diaré/ Kolitt Grad 3 (Økning med > 7 avføringer / dag, eller alvorlig økning i stomimengde sammenlignet med baseline, inkontinens, begrenset egenomsorg i dagliglivets aktiviteter, sykehusinnleggelse indisert), eller store magesmerter, peritoneale tegn Hold tilbake Tecentriq, symptomatisk behandling, daglig overvåking Diaré/ Kolitt Grad 4 (Livstruende konsekvenser, umiddelbar intervensjon indisert) Seponer Tecentriq permanent, symptomatisk behandling, daglig overvåking; endoskopi med biopsi bør vurderes 10
Kortikosteroider 1-2 mg/kg prednisonekvivalenter per dag, hvis symptomene vedvarer >5 dager eller gjenoppstår Behandles med i.v. steroider (metylprednisolon eller tilsvarende 1-2 mg/kg per dag) og konverter til peroral kortikosteroid (1-2 mg/kg prednisonekvivalenter per dag) ved forbedring Behandles med i.v. steroider (metylprednisolon eller tilsvarende 1-2 mg/kg per dag) og konverter til peroral kortikosteroid (1-2 mg/kg prednisonekvivalenter per dag) ved forbedring Oppfølging Revurder ukentlig Revurder hver 3-5 dager Revurder hver 1-3 dager Ved forbedring til Grad 1: Nedtrapping av steroider over minst 1 måned, behandlingen med Tecentriq kan gjenopptas ved forbedring til Grad 1 innen 12 uker, og kortikosteroider er redusert til 10 mg perorale prednisonekvivalenter per dag, eller mindre. Ved forbedring til Grad 1: Nedtrapping av steroider over minst 1 måned, behandlingen med Tecentriq kan gjenopptas ved forbedring til Grade 1 innen 12 uker, og kortikosteroider er redusert til 10 mg perorale prednisonekvivalenter per dag, eller mindre. Nedtrapping av kortikosteroider over minst 1 måned Ingen forbedring, forverring eller tilbakefall: Behandles som Grad 3 eller 4 Ingen forbedring, forverring eller tilbakefall: Behandles som Grad 4 Ingen forbedring etter 48 timer: Vurder å legge til ytterligere immunsuppressive legemidler og henvis til gastroenterolog for ytterligere behandling. 11
Immunrelaterte endokrinopatier Alvorlige endokrinopatier, inkludert hypotyreose, hypertyreose, binyrebarksvikt, diabetes mellitus type 1 inkludert diabetisk ketoacidose og hypofysitt, er observert ved Tecentriq behandling. Pasienter bør overvåkes for tegn og symptomer på endokrinopatier (se nedenfor) og for forandringer i tyroideafunksjon og glukosekontroll (ved behandlingsoppstart, periodisk under behandlingen og som indisert basert på klinisk vurdering). Egnet behandling av pasienter med unormale tyreoideafunksjonstester ved baseline bør vurderes. Asymptomatiske pasienter med unormale tyreoideafunksjonstester kan få atezolizumab. Blod- og uringlukose og ketoner bør måles, samt fastende glukoseprøve for å bekrefte hyperglykemi. Pasientene bør overvåkes for tegn og symptomer på immunrelatert diabetes mellitus inkludert diabetisk ketoacidose. Måling av hypofysehormoner og funksjonstester samt magnetisk resonansavbildning (MRI) av hjernen (med detaljerte hypofyseseksjoner) kan bidra til å differensiere primær hypofysesvikt fra primær binyrebarksvikt. Endokrinopatier Tegn og symptomer Fatigue Hodepine Endret mentalstatus Intoleranse for varme eller kulde Takykardi eller bradykardi Uvanlige tarmvaner Vektforandring Polyuri / polydipsi Tåkesyn Med mindre alternativ etiologi er identifisert, bør tegn og symptomer på endokrinopatier vurderes konservativt som immunrelaterte. Forekomsten av hypotyreose hos pasienter som fikk Tecentriq var 4,7 % (122/2619). Median tid til utbrudd var 5,1 måneder (varierte fra 1 dag til 31,3 måneder). Forekomsten av hypertyreose hos pasienter som fikk Tecentriq var 1,0 % (25/2619). Median tid til utbrudd var 2,6 måneder (varierte fra 24 dager til 15,7 måneder). Forekomsten av binyrebarksvikt hos pasienter som fikk Tecentriq var 0,3 % (8/2619). Median tid til utbrudd var 5,5 måneder (varierte fra 2 dager til 19 måneder). Median varighet var 16,8 måneder (varierte fra 1 dag til 16,8 måneder) Binyrebarksvikt som måtte behandles med kortikosteroider forekom hos 0,2 % (8/2619) av pasientene som fikk Tecentriq. Forekomsten av diabetes mellitus hos pasienter som fikk Tecentriq var 0,3 % (8/2619). Median tid til utbrudd var 3,6 måneder (varierte fra 2 dager til 9,9 måneder). Diabetes mellitus medførte 12
seponering av Tecentriq hos 3 pasienter (< 0,1 %). Forekomsten av hypofysitt hos pasienter som fikk Tecentriq var < 0,1 % (1/2619). Tid til utbrudd for denne pasienten var 13,7 måneder. Behandlingstiltak ved immunrelaterte endokrinopatier Tecentriq behandling/ annen behandling og overvåking Kortikostero ider Symptomatisk hypotyreose Hold tilbake Tecentriq, initier tyreoid substitusjonsbehandling ved behov, TSH og klinisk vurdering hver 3-5 dager _ Symptomatisk hypertyreose Hold tilbake Tecentriq, initier symptomatisk behandling inkludert et antityreoid legemiddel ved behov, TSH, fritt T3/T4 hver 3-5 dager _ Symptomatisk binyrebarksvikt (Pasienter med uforklarlige symptomer bør undersøkes for hypofyse- eller binyreendokrinopatier) Hold tilbake Tecentriq, initier fysiologisk kortikosteroid og mineralkortikoidsubstitusjon eller hormonsubstitusjon ved behov, TSH, prolaktin og morgenkortisol kan bidra til å differensiere primær binyrebarksvikt fra primær hypofyseprosess, vurder passende billeddiagnostikk Start behandling med en initiell dose i.v. metylprednisolon 1-2 mg/kg per dag, etterfulgt av peroral prednison 1-2 mg/kg per dag ved forbedring av symptomer Hyperglykemi (Grad 3-4) eller diabetisk ketoacidose (G3: Fastende glukoseverdi >250-500 mg/dl eller >13,9 27,8 mmol/l, sykehusinnleggelse indisert, G4: Fastende glukoseverdi >500 mg/dl eller >27,8 mmol/l med livstruende konsekvenser) Hold tilbake Tecentriq, bekreft fastende glukose, C-peptid og anti-insulin antistoffer, arteriell blodgass for metabolsk status, vurder henvisning til endokrinolog Start insulinerstatning og tiltak i henhold til lokale retningslinjer Oppfølging Revurder ukentlig Revurder ukentlig Revurder hver 1-3 dager Revurder hver syklus med stikkprøver av blodglukose og i henhold til lokale retningslinjer for diabetesbehandling straks hyperglykemi eller DKA er under kontroll. Ved forbedring: Behandlingen med Tecentriq kan gjenopptas når symptomene kontrolleres med tyreoid substitusjonsbehandling og TSH-nivået synker Ingen forbedring eller forverring: Seponer Tecentriq permanent og henvis til endokrinolog for ytterligere behandling. Ved forbedring: Behandlingen med Tecentriq kan gjenopptas når symptomene kontrolleres med et antityreoid legemiddel Ingen forbedring eller forverring: Seponer Tecentriq permanent og henvis til endokrinolog for ytterligere behandling. Ved forbedring til Grade 1: Nedtrapping av kortikosteroider over minst 1 måned; behandlingen kan gjenopptas ved forbedring til Grade 1 innen 12 uker og kortikosteroider er redusert til < 10 mg perorale prednisonekvivalenter per dag, og pasienten er stabil på substitusjonsbehandling (hvis nødvendig) Ved forverring eller tilbakefall av symptomatisk binyrebarksvikt: Seponer Tecentriq permanent og henvis til endokrinolog for ytterligere behandling. DKA: diabetisk ketoacidose; TSH: tyroideastimulerende hormon; T3: trijodtyronin; T4: tyroksin. _ Ved forbedring og glukoseverdiene er stabile på insulinerstatning: Gjenoppta behandlingen med Tecentriq Ingen forbedring, eller forverring tross egnet diabetesbehandling: Seponer Tecentriq permanent og henvis til endokrinolog for ytterligere behandling. 13
Tecentriq behandling/ annen behandling og overvåking Hypofysitt (panhypopituitarisme) Grad 2-3 (G2: Moderat, minimal intervensjon indisert, eller begrensning i adekvat mestring av daglige aktiviteter i henhold til alder G3: Alvorlig eller medisinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende, sykehusinnleggelse eller indisert forlengelse av sykehusopphold, invalidiserende, eller begrenset egenomsorg i dagliglivets aktiviteter (ADL)) Hold tilbake Tecentriq, henvis til endokrinolog, overvåk hypofysehormonnivåer og hypofysefunksjonen, initier hormonsubstitusjonsbehandling ved behov, hypofyseavbilding med MRI Hypofysitt (panhypopituitarisme) Grad 4 (G4: livstruende konsekvenser eller indisert umiddelbar intervensjon) Seponer Tecentriq permanent, henvis til endokrinolog, overvåk hypofysehormonnivåer og hypofysefunksjonen, initier hormonsubstitusjonsbehandling, hypofyseavbilding med MRI Kortikosteroider Behandles med i.v. steroider (metylprednisolon 1-2 mg/kg eller tilsvarende per dag) og konverter til perorale kortikosteroider (1-2 mg/kg prednisonekvivalenter per dag) ved forbedring Oppfølging Revurder hver 1-3 dager Revurder daglig Behandles med i.v. steroider (metylprednisolon 1-2 mg/kg eller tilsvarende per dag) og konverter til perorale kortikosteroider (1-2 mg/kg prednisonekvivalenter per dag) ved forbedring Trapp ned kortikosteroider over minimum 1 måned. Behandlingen kan gjenopptas ved forbedring til Grad 1 innen 12 uker, og kortikosteroider er redusert til 10 mg perorale prednisonekvivalenter per dag og pasienten er stabil på substitusjonsbehandling (hvis nødvendig). Ved forverring eller tilbakefall: Behandles som Grad 4 Trapp ned kortikosteroider over minst 1 måned. Ingen bedring eller forverring: Vurder å legge til ytterligere immunsuppressiva og henvis til endokrinolog for videre behandling. 14
Immunrelatert meningoencefalitt Det er observert tilfeller av meningoencefalitt ved behandling med Tecentriq Overvåk pasienten for tegn og symptomer på meningitt og encefalitt (se nedenfor) Meningoencefalitt Tegn og symptomer Hodepine Endret mental status, forvirring, endret eller nedsatt bevissthetsnivå Fotofobi/lysskyhet Anfall Motorisk eller sensorisk dysfunksjon Meningeal irritabilitet, nakkestivhet Utelukk infeksiøse og sykdomsrelaterte etiologier Forekomsten av meningitt hos pasienter som fikk Tecentriq var 0,1 % (3/2619). Tid til utbrudd varierte fra 15 til 16 dager. Varigheten varierte fra 14 dager til 3,4 måneder. Alle tre pasientene måtte behandles med kortikosteroider og seponere Tecentriq. Forekomsten av encefalitt hos pasienter som fikk Tecentriq var < 0,1 % (2/2619). Tid til utbrudd var 14 og 16 dager. En av disse pasientene måtte ha behandling med kortikosteroider. Encefalitt førte til seponering av Tecentriq hos 1 pasient (< 0,1 %). Behandlingstiltak ved immunrelatert meningoencefalitt Tecentriq behandling og overvåking Kortikosteroider Immunrelatert meningoencefalitt Seponer Tecentriq permanent, umiddelbar CT eller MRI av hjernen, spinalpunksjon, daglig klinisk evaluering (Utelukk metabolsk og elektrolytisk ubalanse, infeksiøse etiologier, progresjon av malignitet eller paraneoplastiske syndromer) Behandles med i.v. kortikosteroider (1-2 mg/kg metylprednisolon eller tilsvarende per dag) etterfulgt av perorale kortikosteroider (1-2 mg/kg prednisonekvivalenter per dag) etter bedring Oppfølging Revurder hver 1-3 dager Steroider trappes ned over minst 1 måned. Ingen forbedring etter 48 timer eller forverring: Vurder å legge til ytterligere immunsuppressiver og henvis til nevrolog for ytterligere behandling. CT: computertomografi; MRI: magnetisk resonansavbildning. 15
Immunrelaterte nevropatier Det er observert tilfeller av myastenisk syndrom/ myastenia gravis og Guillain-Barrés syndrom ved behandling med Tecentriq Pasienter bør overvåkes for tegn og symptomer på immunmedierte nevropatier (se nedenfor) Motoriske og sensoriske nerveforstyrrelser Tegn og symptomer Muskelsvakhet (inkludert øyemuskler) Utmattelse Svelgevansker Parestesi eller endret følelse Stigende eller progressiv lammelse Svakhet i åndedrettsmuskler Meningeal irritabilitet, nakkestivhet Utelukk infeksiøse og sykdomsrelaterte etiologier Forekomsten av nevropatier, inkludert Guillain-Barrés syndrom og demyeliniserende polynevropati, hos pasienter som fikk Tecentriq var 0,2 % (5/2619). Median tid til utbrudd var 7 måneder (varierte fra 20 dager til 8,1 måneder). Median varighet var 4,6 måneder (1+ dager til 8,3+ måneder; + betegner en sensurert verdi ). Guillain-Barrés syndrom førte til seponering av Tecentriq hos 1 pasient (< 0;1 %). Guillain-Barrés syndrom som måtte behandles med kortikosteroider forekom hos < 0,1 % (2/2619) av pasientene som fikk Tecentriq. Forekomsten av myasthenia gravis hos pasienter i kliniske studier som fikk Tecentriq for flere tumortyper, var <0,1% (4/6000). Tid til utbrudd varierte fra 20 dager til 4 måneder. For alle fire pasienter ble Tecentriq seponert. Forekomsten av pasienter som trengte behandling med kortikosteroider for myastenisk syndrom/ myasthenia gravis, var <0,1% (3/6000). Behandlingstiltak ved immunrelaterte nevropatier Myasthenia gravis, myastenisk syndrom, Guillain-Barré syndrom (Pasienter bør undersøkes for thymom og paraneoplastiske syndromer som kan vise seg i form av motoriske og sensoriske nerveforstyrrelser.) Tecentriq behandling / annen behandling og overvåking Kortikosteroider Oppfølging Seponer Tecentriq permanent, behandling i henhold til institusjonelle retningslinjer, nevrologiske vurderinger, testing av lungefunksjon, autoantistoffer, lumbalpunksjon, edrofoniumtest, nervestimulering, elektromyografi, i henhold til behov. Vurder henvisning til nevrolog. I henhold til institusjonelle retningslinjer for Myasthenia Gravis og Guillain-Barré syndrom. Innledning av systemiske kortikosteroider (i en dose på 1 til 2 mg/kg/dag prednisonekvivalenter) bør vurderes. Revurder daglig Nedtrapping over minst 1 måned (dersom behandling med kortikosteroider er startet) 16
Ingen forbedring etter 48timer: Vurder å legge til ytterligere immunsuppressiv behandling, og henvis til nevrolog for ytterligere behandling. Immunrelatert pankreatitt Det er observert tilfeller av immunrelatert pankreatitt og økning i serumamylase og serumlipase ved behandling med Tecentriq. Pasienter bør overvåkes nøye for tegn og symptomer som tyder på akutt pankreatitt. Forekomsten av pankreatitt, inkludert økt serumamylase og -lipase, hos pasienter som fikk Tecentriq var 0,6 % (15/2619). Median tid til utbrudd var 5,5 måneder (varierte fra 9 dager til 16,9 måneder). Median varighet var 27 dager (varierte fra 1+ dager til 11,2+ måneder; + betegner en sensurert verdi). Pankreatitt førte til seponering av atezolizumab hos 1 pasient (< 0,1 %). Pankreatitt som måtte behandles med kortikosteroider forekom hos 0,1 % (3/2619) av pasientene som fikk Tecentriq. Behandlingstiltak for immunrelatert pankreatitt NCI CTCAE v4 Tecentriq behandling/ annen behandling Kortikosteroider Økning i amylase eller lipase Grad 3-4 (G3: amylase/lipase >2,0-5,0x ULN; G4: amylase/lipase >5,0x ULN) Hold tilbake Tecentriq; Daglig overvåking av amylase/lipase Metylprednisolon 1-2 mg/kg IV eller tilsvarende daglig og konverter til 1-2 mg/kg perorale prednisonekvivalenter per dag (ved symptombedring) Pankreatitt Grad 2 eller 3 (G2: enzymøkninger eller kun radiologiske funn; G3: kraftig smerte; oppkast) Hold tilbake Tecentriq; Daglig overvåking av amylase/lipase og klinisk tilstand Medisinsk behandling av pankreatitt Metylprednisolon 1-2 mg/kg IV eller tilsvarende daglig og konverter til 1-2 mg/kg perorale prednisonekvivalenter per dag (ved symptombedring) Pankreatitt Grad 4 (Livstruende konsekvenser; umiddelbar intervensjon indisert) Seponer Tecentriq permanent; Daglig overvåking av amylase/lipase og klinisk tilstand Aggressiv medisinsk behandling av pankreatitt Metylprednisolon 1-2 mg/kg IV eller tilsvarende daglig og konverter til 1-2 mg/kg perorale prednisonekvivalenter per dag (ved symptombedring) Oppfølging Revurder hver 1-3 dager Revurder hver 1-3 dager Revurder daglig Behandling med Tecentriq kan gjenopptas når amylaseog lipasenivåene bedres til Grad 0 eller Grad 1 innen 12 uker, og kortikosteroider er redusert til 10 mg perorale prednisonekvivalenter per dag. Behandling med Tecentriq kan gjenopptas når amylase- og lipasenivåene bedres til Grad 0 eller Grad 1 innen 12 uker, eller symptomene på pankreatitt har gått over, og kortikosteroider er redusert til 10 mg perorale prednisonekvivalenter per dag. Nedtrapping av kortikosteroider over minst 1 måned. Ved tilbakefall: Behandles som ved stigning til Grad 3 eller 4 dersom det ikke er tegn/symptomer på pankreatitt Ved tilbakefall: Seponer Tecentriq permanent og henvis til gastroenterolog for ytterligere behandling. Ved forverring: Vurder ytterligere immunsuppressiv behandling og henvis til gastroenterolog for ytterligere behandling. 17
Immunrelatert myokarditt Det er observert tilfeller av immunrelatert myokarditt med Tecentriq-behandling Pasienter bør overvåkes nøye for tegn og symptomer på akutt myokarditt Immunrelatert myokarditt Tegn og symptomer Kortpustethet Nedsatt toleranse for trening Utmattelse Brystsmerter Hevelse i ankler eller ben Uregelmessige hjerteslag Besvimelse Infeksiøse og sykdomsrelaterte etiologier utelukkes. Myokarditt forekom hos <0,1 % (2/8000) av pasientene som fikk Tecentriq i kliniske studier for flere tumortyper. Tid til utbrudd var 18 og 33 dager. Begge pasientene måtte behandles med kortikosteroider og seponerte Tecentriq. Behandlingstiltak for immunrelatert myokarditt NCI CTCAE v4 Myokarditt Grad 1 Asymptomatisk med unormale laboratorieprøver (f.eks. BNP [B-type natriuretisk peptid]) eller hjerteavbildninger Tecentriqbehandling/ annen behandling og overvåking Henvis pasienten til kardiolog, innled behandling i henhold til institusjonelle retningslinjer. Myokarditt Grad 2 Symptomer ved mild til moderat aktivitet eller anstrengelse Hold tilbake Tecentriq, henvis pasienten til kardiolog, overvåk klinisk tilstand daglig Medisinsk håndtering av myokarditt Myokarditt Grad 3 eller 4 G3: Alvorlig med symptomer ved hvile eller minimal aktivitet eller anstrengelse, intervensjon er indisert G4: Livstruende konsekvenser, akutt intervensjon er indisert (f.eks. kontinuerlig intravenøs behandling eller mekanisk hemodynamisk støtte) Seponer Tecentriq permanent, henvis pasienten til kardiolog, overvåk klinisk tilstand daglig Aggressiv medisinsk behandling av myokarditt Kortikosteroider Metylprednisolon 1-2 mg/kg IV eller tilsvarende daglig og konverter til 1-2 mg/kg perorale prednisonekvivalenter per dag (ved symptombedring) Metylprednisolon 1-2 mg/kg IV eller tilsvarende daglig og converter til 1-2 mg/kg perorale prednisonekvivalenter per dag (ved symptombedring) Oppfølging Revurder hver 1.-3. dag Revurder daglig Behandling med Tecentriq kan gjenopptas når myokarditt bedres til Grad 0 eller Grad 1 innen 12 uker, eller symptomene på myokarditt har gått over, og kortikosteroider er redusert til 10 mg perorale prednisonekvivalenter per dag. Nedtrapping av kortikosteroider over minst 1 måned 18
Ved tilbakefall: Seponer Tecentriq permanent og henvis til kardiolog for ytterligere behandling. Ved forverring: Vurder ytterligere immunsuppressiv behandling og henvis til kardiolog for ytterligere behandling. Tecentriq infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR) NCI CTCAE v4 IRR Grad 2 (Infusjonsavbrudd indisert, men reagerer raskt på symptomatisk behandling) Tecentriq behandling/ annen behandling Overvåking (akutt hendelse) Reduser infusjonshastigheten eller avbryt infusjon med Tecentriq; Aggressiv symptomatisk behandling I henhold til IRR-prosedyre for gjeldende behandlingssted. IRR Grad 3-4 G3: (Langvarig; tilbakefall av symptomer etter initial forbedring; sykehusinnleggelse indisert) G4: (Livstruende konsekvenser; umiddelbar intervensjon indisert) Stopp infusjon med Tecentriq; Aggressiv medisinsk behandling som kan inkludere peroral eller IV antihistamin, feberstillende, adrenalin, glukokortikoider, bronkodilaterende og oksygen I henhold til IRR-prosedyre for gjeldende behandlingssted; Evalueres i akuttmottak eller på sykehus Kortikosteroider _ I henhold til lokal medisinsk behandlingsprosedyre for IRR Oppfølging Revurder i henhold til lokalt behandlingsteds Undersøk i akuttmottak eller på sykehus prosedyre, og ved infusjonsslutt. Seponer Tecentriq permanent Infusjonshastigheten ved gjenopptak bør være halvparten av infusjonshastigheten ved starttidspunktet for hendelsen; Ved neste syklus bør administrasjon av peroral premedikasjon med antihistaminer og feberstillende vurderes. Ingen forbedring, forverring eller tilbakefall: Behandles som Grad 3/4 _ IRR: infusjonsrelatert reaksjon 19