1. LEGEMIDLETS NAVN. 1 hetteglass inneholder 10 mg vekuroniumbromid som tilsvarer 2 mg vekuroniumbromid per ml.

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1

2 1. LEGEMIDLETS NAVN Norcuron 10 mg, pulver til injeksjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 hetteglass inneholder 10 mg vekuroniumbromid som tilsvarer 2 mg vekuroniumbromid per ml. For hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Pulver til injeksjonsvæske, oppløsning 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Muskelrelaksasjon ved generell anestesi hos voksne, nyfødte, spedbarn, barn og ungdom. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Som andre neuromuskulære blokkere, skal Norcuron bare administreres av, eller administreringen overvåkes av, erfarne klinikere som er kjent med virkning og bruk av disse legemidlene. Som andre neuromuskulære blokkere skal Norcuron doseres individuelt. Ved beregning av dosen for neuromuskulære blokkere må følgende tas i betraktning: Anestesimetode, den forventede anestesivarighet, potensiell interaksjon med legemidler brukt før og under anestesi og pasientens allmenntilstand. En hensiktsmessig neuromuskulær monitoreringsteknikk anbefales for å evaluere neuromuskulær blokade og reversering. Inhalasjonsanestetika forsterker effekten av vekuronium. Imidlertid blir denne forsterkningen først klinisk relevant når de inhalerte stoffene i løpet av anestesiperioden har nådd den vevskonsentrasjonen som er nødvendig for denne interaksjonen. Derfor bør administrasjonen av Norcuron tilpasses ved å gi lavere vedlikeholdsdoser, med lengre intervall, eller ved å bruke lavere infusjonshastighet av Norcuron ved langvarige prosedyrer (lengre enn 1 time) der inhalasjonsanestesi benyttes (se pkt. 4.5). Hos voksne pasienter kan følgende doseringsanbefalinger tjene som generell retningslinje for trakeal intubering og muskelrelaksasjon for kirurgiske prosedyrer av kort eller lang varighet. Trakeal intubering Standard intuberingsdose vekuronium ved rutineanestesi er 0,08 til 0,1 mg /kg. Adekvate intuberingsforhold oppnås da innen 90 til 120 sekunder hos nesten alle pasienter. Dosering av Norcuron i kirurgiske prosedyrer etter intubering med suksametonium Den anbefalte dosen er 0,03 til 0,05 mg/kg. Dersom suksametonium har vært brukt til intubering, bør administrering av Norcuron utsettes inntil pasienten er klinisk reversert fra den neuromuskulære blokaden indusert av suksametonium. 2

3 Vedlikeholdsdosering Den anbefalte vedlikeholdsdose er 0,02 til 0,03 mg/kg. Disse vedlikeholdsdosene bør helst gis når twitch height er reversert til 25 % av kontrollverdien. Dosering av Norcuron ved kontinuerlig infusjon Dersom Norcuron administreres ved kontinuerlig infusjon anbefales det å gi en bolusdose først, (se Trakeal intubering ) og så starte administrering ved hjelp av infusjon når spontanreversering av blokaden starter. Infusjonshastigheten bør justeres for å opprettholde twitch response ved 10 % av control twitch height, eller 1-2 utslag på train of four (TOF) stimulering. Den nødvendige infusjonshastigheten for å opprettholde neuromuskulær blokade hos voksne på dette nivået varierer fra 0,8 til1,4 µg per kg per min. For nyfødte og spedbarn, se nedenfor. Vedvarende monitorering av den neuromuskulære blokade anbefales fordi den nødvendige infusjonshastigheten vil variere fra pasient til pasient og er avhengig av hvilken anestesimetode som anvendes. Dosering til eldre De samme intuberings- og vedlikeholdsdoser som til unge voksne (henholdsvis 0,08-0,1 mg/kg og 0,02-0,03 mg/kg) kan brukes. Imidlertid er virketiden forlenget hos eldre sammenlignet med yngre individer på grunn av endringer i farmakokinetikken. Anslagstiden hos eldre er den samme som hos yngre voksne. Dosering til barn Nyfødte (0-27 dager) og spedbarn (28 dager-23 måneder) På grunn av mulighet for varierende sensitivitet i den neuromuskulære transmisjonen, spesielt hos nyfødte og sannsynligvis hos spedbarn (opp til 4 måneders alder), anbefales det å gi en initial forsøksdose på 0,01-0,02 mg vekuroniumbromid per kg kroppsvekt fulgt av stigende doser inntil man oppnår 90 til 95 % undertrykkelse av twitch response. Ved spedbarnskirurgi bør dosen ikke overskride 0,1 mg/kg. Den nødvendige dosen hos eldre spedbarn (5-23 måneder) er den samme som til voksne. Fordi anslagstiden for Norcuron er vesentlig kortere hos disse pasientene enn hos voksne og barn, er det imidlertid vanligvis ikke nødvendig med høye intuberingsdoser for å oppnå gode intuberingsforhold på et tidlig tidspunkt. Fordi virketiden og reverseringstiden for Norcuron er lenger hos nyfødte og spedbarn enn hos voksne og større barn, vil lavere vedlikeholdsdosering vanligvis være nødvendig (se pediatriske pasienter i pkt. 5.1) Barn (2-11 år) Den nødvendige dosen til barn er høyere enn hos voksne og nyfødte (se pediatriske pasienter i pkt. 5.1). Imidlertid er det vanligvis tilstrekkelig med de samme intuberings- og vedlikeholdsdoser som til voksne (henholdsvis 0,08-0,1 mg/kg og 0,02-0,03 mg/kg). Fordi virketiden er kortere hos barn, er det nødvendig med hyppigere vedlikeholdsdoser. Ungdom (12-17 år) Skjønt det er svært lite informasjon angående dosering til ungdom anbefales det å bruke samme dose som til voksne basert på den fysiologiske utvikling ved denne alderen. Premature nyfødte spedbarn Det er ikke tilstrekkelige data til å gi doseringsanbefalinger til bruk av vekuroniumbromid hos premature nyfødte spedbarn. Kontinuerlig infusjon hos pediatriske pasienter Det er ikke tilstrekkelig data om bruk av vekuroniumbromid i kontinuerlig infusjon hos pediatriske pasienter og derfor kan ingen doseringsanbefalinger gis. 3

4 Dosering til overvektige og tykke pasienter Ved bruk til overvektige eller tykke pasienter (definert som pasienter med en kroppsvekt på 30 % eller mer over ideell kroppsvekt) bør dosene reduseres med hensyn på en ideell kroppsvekt. Høyere doser Dersom det skulle være grunn til å velge høyere doser til enkelte pasienter, har initiale doser varierende fra 0,15 mg opp til 0,3 mg vekuroniumbromid per kg kroppsvekt vært administrert under kirurgi både med halotan- og neuroleptanestesi uten merkbare kardiovaskulære bivirkninger så lenge ventilering opprettholdes riktig. Farmakodynamisk sett senker bruk av slike høye doser anslagstiden og øker virketiden for Norcuron. Administrering Norcuron skal administreres etter oppløsning. Norcuron administreres intravenøst enten som en bolusinjeksjon eller en kontinuerlig infusjon (se også pkt. 6.6) 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor vekuronium eller bromidionet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Vekuronium lammer åndedrettsmuskulaturen og nødvendiggjør kunstig ventilasjon til adekvat spontan respirasjon er gjenopprettet. Som for andre neuromuskulære blokkere har restkurarisering vært rapportert for Norcuron. For å hindre komplikasjoner som følge av restkurarisering, anbefales det å ekstubere først etter at pasienten er tilstrekkelig reversert fra neuromuskulær blokade. Andre faktorer som kan forårsake restkurarisering etter ekstubering i den postoperative fasen (som legemiddelinteraksjoner eller pasientens tilstand) bør også tas i betraktning. Hvis det ikke er standard klinisk praksis å bruke sugammadex eller et annet reverserende middel, bør dette overveies i de tilfellene der det er mer sannsynlig at restkurarisering kan forekomme. Anafylaktiske reaksjoner kan forekomme etter administrering av neuromuskulære blokkere. Forholdsregler for å behandle slike tilfeller må alltid tas. Særlige forholdsregler må tas dersom man kjenner til tidligere anafylaktiske reaksjoner på neuromuskulære blokkere fordi kryssreaksjoner er rapportert (se også pkt. 4.8). Siden Norcuron ikke har kardiovaskulære effekter innenfor den kliniske doseringsbredden, svekker den ikke bradykardi som kan forekomme ved bruk av noen typer anestetika og opiater eller på grunn av vagusreflekser under kirurgi. Ved kirurgiske prosedyrer der det er mer sannsynlig at vagusreaksjoner kan forekomme, kan en revurdering av bruk og/eller dosering av vagolytiske legemidler som atropin som premedisinering eller ved induksjon av anestesi være nødvendig, (f.eks. kirurgiske prosedyrer der anestetika med kjent vagusstimulerende effekt blir brukt, øyekirurgi, abdominal- eller anorektalkirurgi osv.). Neuromuskulær blokk bør alltid følges nøye, og om mulig monitoreres med perifer nervestimulator pga. individuell sensitivitet for muskelrelaksantia og mulige interaksjoner med andre medikamenter. Ved langtidsbruk av neuromuskulære blokkere under intensivbehandling, er det generelt rapportert forlenget paralyse og/eller svakhet i skjelettmuskulaturen. Det anbefales sterkt å overvåke neuromuskulær transmisjon under bruk av neuromuskulære blokkere for å forhindre mulig forlengelse av neuromuskulær blokade og/eller overdose. Pasientene bør i tillegg få tilstrekkelig smertelindrende og sederende behandling. Neuromuskulære blokkere skal dessuten titreres til effekt hos den enkelte pasient under tilsyn av erfarne leger som er kjent med virkninger og bruk av egnede neuromuskulære overvåkingsmetoder. 4

5 Ved langtidsbruk av ikke-depolariserende neuromuskulære blokkere i kombinasjon med kortikosteroider under intensivbehandling, har myopati ofte blitt rapportert. Bruken av neuromuskulære blokkere bør derfor begrenses til så kort tid som mulig, hos pasienter som får både neuromuskulære blokkere og kortikosteroider. Følgende tilstander kan påvirke vekuroniums farmakokinetikk og/eller farmakodynamikk: Sykdommer i lever og/eller galleveier og nyresvikt Fordi vekuronium skilles ut i galle og urin bør Norcuron brukes med forsiktighet hos pasienter med klinisk signifikant lever og/eller gallesykdommer og/eller nyresvikt. Hos disse pasientgruppene har man observert forlenget virketid, spesielt når høye doser av vekuronium (0,15-0,2 mg/kg) ble administrert til pasienter med leversykdom. Forlenget sirkulasjonstid Tilstander som assosieres med forlenget sirkulasjonstid som kardiovaskulær sykdom, høy alder, ødemer som resulterer i økt distribusjonsvolum, kan medføre lenger anslagstid for den neuromuskulære blokade. Virketiden kan også forlenges på grunn av nedsatt plasmaclearance. Neuromuskulær sykdom Som andre neuromuskulære blokkere skal Norcuron brukes med største forsiktighet til pasienter med neuromuskulær sykdom eller etter poliomyelitt fordi responsen på neuromuskulær blokade kan være svært endret i slike tilfeller. Hvor stor endring og i hvilken retning den går, kan variere mye. Hos pasienter med myasthenia gravis eller myastenisk (Eaton Lambert) syndrom, kan små doser av Norcuron ha kraftig effekt og Norcuron bør titreres til respons. Hypotermi Ved operasjon under hypotermi vil den neuromuskulære blokade økes og virketiden forlenges. Fedme Som andre neuromuskulære blokkere kan vekuronium gi forlenget virketid og forlenget spontan reverseringstid hos tykke pasienter når dosen blir beregnet i forhold til den virkelige kroppsvekten. Brannskader Pasienter med brannskader utvikler resistens mot ikke-depolariserende neuromuskulære blokkere. Det anbefales at dosen titreres til respons. Tilstander som kan øke effekten av vekuronium Hypokalemi (f.eks. etter kraftig oppkast, diaré eller diuretikaterapi), hypermagnesemi, hypokalsemi (f.eks. etter massive transfusjoner), hypoproteinemi, dehydrering, acidose, hyperkapni, kakeksi. Store elektrolyttforstyrrelser, endret blod-ph eller dehydrering bør derfor korrigeres hvis mulig. På grunn av fare for uforlikelighet må forsiktighet utvises ved samtidig bruk av andre legemidler via samme kanyle, se pkt. 6.2 Uforlikeligheter. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Følgende legemidler har vist seg å influere på grad og/eller varighet av effekt av ikke-depolariserende neuromuskulære blokkere: Andre legemidlers effekt på Norcuron: Økt effekt: Halogenerte inhalasjonsanestetika (slik som desfluran, sevofluran og isofluran) potenserer den neuromuskulære blokade med Norcuron. Effekten blir først tydelig ved vedlikeholdsdosering (se også pkt. 4.2). Reversering av blokaden med kolinesterasehemmere kan også bli forsinket. Etter intubering med suksametonium (se pkt. 4.2). Bruk av kortikosteroider og Norcuron samtidig over en lang periode under intensivbehandling kan forårsake forlenget neuromuskulær blokade eller myopati (se pkt. 4.4 og 4.8). 5

6 Andre legemidler: antibiotika: aminoglykosid, linkosamid og polypeptidantibiotika, acylaminopenicillinantibiotika. diuretika, kinidin, magnesiumsalter, kalsiumblokkere, litiumsalter, cimetidin, lidokain, og akutt administrering av fenytoin eller ß-blokkerende midler. Rekurarisering har vært rapportert etter postoperativ administrering av: aminoglykosid, linkosamid, polypeptid og acylaminopenicillinantibiotika, kinidin og magnesiumsalter (se pkt.4.4) Nedsatt effekt: Tidligere kronisk behandling med kortikosteroider, fenytoin eller karbamazepin. Kaliumklorid, kalsiumklorid. Varierende effekt: Administrering av andre ikke-depolariserende neuromuskulære blokkere i kombinasjon med Norcuron kan føre til svekkelse eller forsterking av den neuromuskulære blokaden avhengig av hvilken rekkefølge de gis og hvilken neuromuskulær blokker som anvendes. Suksametonium gitt etter administrering av Norcuron kan føre til forsterking eller svekkelse av den neuromuskulære blokaden. Effekt av Norcuron på andre legemidler Effekt av Norcuron på lidokain Norcuron i kombinasjon med lidokain kan føre til raskere anslagstid for lidokain. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Fertilitet Dyrestudier indikerer ingen påvirkning av fertilitet. Data fra bruk på gravide kvinner eller drektige dyr er utilstrekkelige for å utrede potensielle skadelige effekter på fosteret. Norcuron bør ikke brukes under graviditet hvis ikke fordelen oppveier risikoen. Keisersnitt Studier med Norcuron gitt i doser opp til 0,1 mg/kg har vist at det er trygt ved bruk under keisersnitt. Ved keisersnitt bør dosen ikke overskride 0,1 mg/kg. I flere kliniske studier påvirket ikke Norcuron Apgar score, muskeltonus eller kardiorespiratorisk tilpasning hos den nyfødte. Analyser av blod fra navlestreng viser at kun små mengder av vekuroniumbromid passerer placenta, noe som medfører at man ikke har sett noen kliniske bivirkninger hos den nyfødte. Bemerk: Reversering av neuromuskulær blokade indusert av Norcuron kan bli forhindret eller utilstrekkelig hos pasienter som får magnesiumsulfat mot svangerskapsforgiftning fordi magnesiumsalter forsterker neuromuskulær blokade. Til pasienter som får magnsiumsulfat bør Norcuron-dosen derfor reduseres og forsiktig titreres til twitch response. Amming: Det er ukjent hvor mye vekuroniumbromid som går over i morsmelk. Det er ikke klarlagt om barn som ammes kan påvirkes. Preparatet bør derfor ikke brukes under amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Siden Norcuron brukes som tilskudd til generell anestesi bør de vanlige forholdsregler som gjelder for generell anestesi tas for dagkirurgiske pasienter. 4.8 Bivirkninger 6

7 Bivirkningene er sjeldne (<1/1000). De vanligste bivirkningene inkluderer endringer i vitale tegn og forlenget neuromuskulær blokade. De hyppigst rapporterte bivirkningene under overvåking etter markedsføring er anafylaktiske og anafylaktoide reaksjoner og tilhørende symptomer (rapporteringsfrekvens <1/ ). Se også forklaringene under tabellen. MedDRA Organklassesystem Frekvens konvensjon 1 Mindre vanlige/sjeldne Svært sjeldne (<1/10 000) (<1/100, > 1/10 000) Forstyrrelser i immunsystemet Hypersensitivitet Anafylaktisk reaksjon Anafylaktoid reaksjon Anafylaktisk sjokk Anafylaktoid sjokk Nevrologiske sykdommer Hjertesykdommer Lett lammelse Takykardi Bradykardi (se pkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler) Karsykdommer Hypotensjon Sirkulasjonskollaps og sjokk Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer Ikke effekt av legemidlet Nedsatt effekt av legemidlet/terapeutisk respons Økt effekt/terapeutisk respons Forlenget neuromuskulær blokade Forsinket reversering fra anestesi Rødme Bronkospasme Angioødem Urtikaria Utslett Erytematøst utslett Muskelsvakhet 2 Steroid myopati 2 Ansiktsødem Smerter på injeksjonsstedet Reaksjon på injeksjonsstedet Luftveiskomplikasjoner av anestesi 1 Frekvensene er estimater utredet fra overvåkingsrapporter etter markedsføring og data fra alminnelig litteratur 2 Etter langtidsbruk ved intensivbehandling. MedDRA versjon 8.0 Forlenget neuromuskulær blokade Den hyppigste bivirkningen av ikke- depolariserende blokkere som klasse består av en forlengelse av legemidlenes farmakologiske effekt utover den nødvendige tidsperioden. Dette kan variere fra svakhet i skjelettmuskulatur til kraftig og forlenget lammelse av skjelettmuskulatur som resulterer i mangelfull respirasjon eller pustestans. Noen få tilfeller av myopati har vært rapportert etter bruk av Norcuron i kombinasjon med kortikosteroider i intensivavdelinger. Anafylaktiske reaksjoner Alvorlige anafylaktiske reaksjoner har vært rapportert ved bruk av vekuronbromid. Fordi muligheten for slike alvorlige og potensielt fatale reaksjoner er til stede, skal man alltid være forberedt på at de kan oppstå og ta de nødvendige forholdsregler. Særlig bør man ta hensyn til tidligere allergisk reaksjoner med neuromuskulære blokkerende midler da kryssreaksjoner kan oppstå. Histamin frigjøring og histaminrelaterte reaksjoner 7

8 Fordi neuromuskulære blokkere er kjent for å kunne indusere histaminfrisetting både lokalt på injeksjonsstedet og systemisk, bør man alltid ta hensyn til en mulig forekomst av kløe og erytematøse reaksjoner på injeksjonsstedet og/eller generelle histaminrelaterte (anafylaktoide) reaksjoner (se også under anafylaktiske reaksjoner over) når man gir disse legemidlene. Eksperimentelle studier med intradermal injeksjon av Norcuron har vist at dette legemidlet bare har en svak evne til å indusere lokal histaminfrisetting. Kontrollerte studier på mennesker viste ingen signifikant stigning i nivåene av histamin i plasma etter intravenøs administrasjon av Norcuron. Allikevel har slike tilfeller en sjelden gang blitt rapportert under bruk av Norcuron i stor skala. 4.9 Overdosering Ved eventuell overdosering og langvarig neuromuskulær blokade skal pasienten fortsatt være tilkoplet respirator og få behandling med sedativa. I en slik situasjon foreligger det to muligheter for reversering av den neuromuskulære blokaden: (1) Sugammadex kan benyttes for reversering av fullstendig og dyp blokade. Sugammadexdosen som administreres avhenger av graden av den neuromuskulære blokaden. Bruk av Sugammadex med hensikt å reversere vekuroniumindusert blokade er kun anbefalt hos voksne. (2) En kolinesterasehemmer (f.eks. neostigmin, edrofonium, pyridostigmin) kan benyttes straks den spontane reverseringen starter og bør administreres i passende dose. Hvis administrering av kolinesterasehemmer ikke fører til en reversering av den neuromuskulære blokade, må ventileringen opprettholdes til pasienten puster ved egen hjelp. Gjentatt dosering av kolinesterasehemmer utover anbefalt maksimaldose kan være farlig. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Perifert virkende muskelrelakserende midler, ATC-kode M03A C03. Norcuron (vekuroniumbromid) er en ikke-depolariserende neuromuskulær blokker, kjemisk betegnet som amonosteroidet 1-(3α, 17 ß-diacetoxy-2ß piperidino-5α-androstan-16ß-yl)-1 metylpiperidinumbromid. Norcuron blokkerer overføring av motoriske nerveimpulser mellom motoriske nerveendinger og tverrstripet muskulatur gjennom kompetitiv binding med acetylkolin til nikotinreseptorene som er lokalisert i det motoriske endeplateområdet av tverrstripet muskulatur. I motsetning til depolariserende neuromuskulære blokkere som suksametonium forårsaker Norcuron ikke muskelfascikulasjon. Innenfor det kliniske doseringsintervallet utøver ikke Norcuron ganglieblokkerende eller vagolytisk aktivitet. Trakeal intubering Innen 90 til 120 sekunder etter inntravenøs administrering av en dose på 0,08 til 0,1 mg vekuroniumbromid per kg, oppnås gode til eksellente intuberingsforhold. Innen 3 til 4 minutter etter administrering av disse dosene er tilstrekkelig generell muskelparalyse for kirurgi etablert. Virketiden til reversering til 25 % av control twitch height (klinisk varighet) med denne dosen er 24 til 60 minutter. Tiden til reversering til 95 % av control twitch height etter denne dosen er 60 til 80 minutter. Med høyere doser av Norcuron blir anslagstiden til maksimal blokk forkortet og virketiden forlenget. Kontinuerlig infusjon Dersom Norcuron administreres ved kontinuerlig infusjon, kan en steady state neuromuskulær blokade på 90 % opprettholdes med en konstant infusjonshastighet og uten klinisk signifikant forlengelse av reverseringstiden ved avslutning av infusjonen. 8

9 Norcuron har ingen kumulativ effekt dersom vedlikeholdsdoser administreres når control twitch height er reversert til 25 %. Flere vedlikeholdsdoser kan derfor gis etter hverandre. De ovenfor nevnte egenskapene gjør at Norcuron kan brukes både til kortvarige og langvarige kirurgiske prosedyrer. Reversering av neuromuskulær blokade Effekten av vekuronium kan motvirkes enten av sugammadex eller av kolinesterasehemmere som neostigmin, pyridostigmin eller edrofonium. Sugammadex kan gis for rutinemessig reversering ved 1-2 post-tetanic counts (PTC) til gjeninntreden av T 2. Kolinesterasehemmere kan administreres etter gjeninntreden av T 2 eller ved første tegn til klinisk reversering. Pediatriske pasienter Nyfødte og spedbarn: Hos nyfødte og spedbarn fant man at ED-95 dosen for vekuroniumbromid under oksygen/lystgassanestesi var omtrent den samme som hos voksne (ca 47 µg/kg). Anslagstiden for Norcuron hos nyfødte og spedbarn er kortere sammenlignet med barn og voksne, sannsynligvis på grunn av kortere sirkulasjonstid og relativt stort minuttvolum. Videre kan også en høyere sensitivitet overfor effekten av neuromuskulære blokkere føre til en raskere anslagstid. Virketid og reverseringstid med Norcuron er lenger hos nyfødte og spedbarn enn hos voksne. Vedlikeholdsdoser av Norcuron bør derfor gis mindre hyppig. Barn: Hos barn fant man at ED-95 dosen for vekuroniumbromid under oksygen/lystgassanestesi var høyere enn hos voksne (henholdsvis 0,081 versus 0,043 mg/kg). Sammenlignet med voksne er vanligvis virketid og reverseringstid for Norcuron hos barn henholdsvis 30 % og % kortere. Som hos voksne er det ikke observert kumulativ effekt ved gjentatte vedlikeholdsdoser på omtrent en fjerdedel av initial dose når disse administreres når control twitch height er reversert til 25 %. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Etter intravenøs administrering av 0,1 0,15 mg/kg vekuronium er halveringstiden for distribusjon 1,2 1,4 minutter. Vekuronium fordeles hovedsakelig i den ekstracellulære væsken. Ved steady state er distribusjonsvolumet (VD) 0,19-0,51 l.kg-1 hos voksne pasienter. Plasmaclearance av vekuronium er 3,0-6,4 ml.kg-1.min-1 og halveringstiden (t1/2) er minutter. Vekuronium deacetyleres i lever, hovedsakelig til 3-OH vekuronium. Hovedmetabolitten har ca 80 % av vekuronium sin potens. Hos pasienter som ikke lider av nyre eller leversvikt er plasmakonsentrasjonen av denne metabolitten ikke målbar, og bidrar ikke til den neuromuskulære blokade som fremkommer etter administrering av Norcuron. Den største del av eliminasjonen går via gallen. Det estimeres at 40 til 60 % av dosen er skilt ut i gallen som monokvarternære forbindelser 24 timer etter intravenøs administrering av Norcuron. Ca 95 % av disse monokvarternære forbindelsene er uforandret vekuronium og mindre enn 5 % er 3- hydroksyvekuronium. Forlenget virketid har vært observert hos pasienter med leversykdom og/eller sykdommer i galleveiene, sannsynligvis som et resultat av nedsatt clearance som fører til en økt halveringstid. Eliminasjon via nyrene er relativt liten. Mengden av monokvarternære forbindelser som skilles ut i urin som er samlet opp ved hjelp av intravesikalt kateter i 24 timer etter administrering av Norcuron, er % av den dosen som er gitt. Hos pasienter med nyresvikt kan virketiden bli forlenget. Dette 9

10 er sannsynligvis resultat av økt sensitivitet for vekuronium, men kan også skyldes redusert plasma clearance. Pediatrisk populasjon Det er begrenset med farmakokinetiske data ved bruk av vekuronium hos den pediatriske populasjonen. Etter intravenøs administrasjon er plasmaclearance av vekuronium lik blant nyfødte, spedbarn og barn (2,8-9,0 ml/kg/min) og tilsvarende plasmaclearance som hos voksne. Distribusjonsvolum ved steady state (Vdss) hos spedbarn er tilsvarende som hos voksne pasienter (0,29-0,43 l/kg), mens det er noe mindre hos barn (0,13-0,32 l/kg). 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Vekuroniumbromid har ikke vist gentoksisitet, embryotoksisitet eller teratogent potensial. Toksisitetsstudier ved enkel og gjentatt dosering på rotter, hunder og katter har ikke avdekket spesiell fare for mennesker. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Sitronsyremonohydrat, dinatriumfosfatdihydrat, mannitol (E421) Natriumhydroksid (til justering av ph) Fosforsyre, konsentrert (til justering av ph) 6.2 Uforlikeligheter Norcuron er uforlikelig med tiopental. Med unntak av de oppløsningene Norcuron har vist forlikelighet med (se pkt. 6.6) anbefales det ikke å blande Norcuron med oppløsninger eller legemidler i samme sprøyte eller pose. Hvis Norcuron administreres i samme infusjonslinje som også blir brukt til andre legemidler, er det viktig at infusjonslinjen blir tilstrekkelig gjennomskyllet (f.eks. med 0,9 % NaCl) mellom administrering av Norcuron og legemidler som har vist seg å være inkompatible med Norcuron eller der kompatibilitet ikke er fastslått. 6.3 Holdbarhet 2 år Ferdig oppløsning har vist stabilitet i 24 timer ved oppbevaring ved høyst 25 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet brukes umiddelbart. Hvis det ikke blir brukt umiddelbart, er lagringstid og betingelser før bruk brukerens ansvar, og vil normalt ikke være lenger enn 24 timer ved 2 til 8 C, hvis ikke oppløsning/fortynning (etc.) har funnet sted under kontrollerte og validerte aseptiske betingelser. Preparatet skal ikke brukes utover den utløpsdato som er trykket på hetteglassets etikett. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. For oppbevaringsbetingelser etter oppløsning, se pkt. 6.3 Bruk ikke Norcuron hvis oppløsningen etter rekonstituering inneholder partikler eller er uklar. 10

11 6.5 Emballasje (type og innhold) Type I hetteglass som inneholder 10 mg vekuroniumbromid 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Rekonstituering: Innholdet i hetteglasset med vekuronbromid 10 mg løses opp i 5 ml vann til injeksjonsvæsker. Dette gir en isotonisk oppløsning, inneholdende vekuroniumbromid 2 mg/ml. For å oppnå en oppløsning med lavere konsentrasjon, kan Norcuron 10 mg fortynnes med et volum på inntil 10 ml med følgende injeksjons eller infusjonsoppløsninger: Natriumklorid injeksjonsvæske 9mg/ml Glukose injeksjonsvæske 50mg/ml Ringer-laktat oppløsning Ringerlaktat og 5 % glukose til injeksjon Glukoseoppløsning 5 % og natriumkloridoppløsning 0,9 % til injeksjon Kompatibilitet: Når Norcuron er rekonstituert med vann til injeksjonsvæsker, kan sluttoppløsningen blandes med følgende infusjonsvæsker pakket i PVC eller glass til en fortynning opp til 40 mg/liter: Natriumkloridoppløsning 0,9 % Glukoseoppløsning 5 % Ringeroppløsning Ringer/glukoseoppløsning Den ovenfor nevnte sluttoppløsningen kan også injiseres i infusjonslinjen i en løpende infusjon med følgende oppløsninger: Ringerlaktatoppløsning Ringerlaktatoppløsning og 5 % glukose Glukose 5 % og natriumkloridoppløsning 0,9 % Haemmacel Dekstran-40 5 % i natriumkloridoppløsning 0,9 % Kompatibilitetsstudier med andre infusjonsvæsker er ikke utført. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN N.V.Organon PO Box Oss Nederland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) MTnr DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE 09 mars1987/09 mars

12 10. OPPDATERINGSDATO