Profylakse mot avstøting av transplantat ved allogen lever-, nyre- eller hjertetransplantasjon.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Prograf 5 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder takrolimus 5 mg. Hjelpestoffer med kjent effekt: Polyoksyetylenhydrogenert ricinusolje 200 mg og vannfri etanol 638 mg. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Konsentrat til infusjonsvæske Konsentratet er en klar, fargeløs oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Profylakse mot avstøting av transplantat ved allogen lever-, nyre- eller hjertetransplantasjon. Behandling av avstøting av allograft ved resistens mot andre immunsuppressive midler. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Prografbehandling krever nøye oppfølging ved tilstrekkelig kvalifisert personell med nødvendig utstyr. Preparatet bør kun forskrives av, og endringer i den immunsuppressive behandlingen bør kun gjøres av leger med erfaring med immunsuppressiv behandling og behandling av transplantasjonspasienter. Generelt De anbefalte initiale doseringene som er gitt nedenfor er kun ment å være veiledende. Doseringen av Prograf bør hovedsakelig være basert på klinisk vurdering av avstøtningsreaksjonen og toleransen hos hver enkelt pasient ved hjelp av monitorering av blodkonsentrasjonen (se nedenfor for anbefalte bunnkonsentrasjoner i fullblod). Dersom det er kliniske tegn på avstøtning, bør endring i det immunsuppressive regimet vurderes. Prograf kan administreres intravenøst eller oralt. Generelt bør doseringen startes oralt. Dersom det er nødvendig kan kapselinnholdet suspenderes i vann og gis via nasogastrisk sonde. Prograf gis rutinemessig sammen med andre immunsuppressive midler i den initiale postoperative perioden. Prografdosen kan variere avhengig av hvilket immunsuppressivt regime som er valgt. Administrasjonsmåte Konsentratet skal brukes til intravenøs infusjon kun etter fortynning i en egnet bæreroppløsning. Konsentrasjonen på infusjonsvæsken bør være i området 0,004 0,100 mg/ml. Det totale infusjonsvolumet i løpet av en 24 timers periode bør være i området ml. Den fortynnede infusjonsvæsken bør ikke gis som bolus (se pkt. 6.6). Varighet av behandlingen Pasienten bør overføres fra intravenøs til oral behandling så snart tilstanden tillater det. Intravenøs behandling bør ikke vare mer enn 7 dager. Doseringsanbefalinger Levertransplantasjon Profylakse mot avstøting av transplantat voksne 1

2 Oral Prografbehandling bør starte med 0,10 0,20 mg/kg/døgn, gitt som to doser (f.eks. morgen og kveld). Administrering bør starte ca. 12 timer etter avsluttet kirurgi. Dersom dosen ikke kan administreres oralt pga. pasientens kliniske tilstand, bør intravenøs behandling med 0,01 0,05 mg/kg/døgn initieres som en kontinuerlig 24-timers infusjon. Profylakse mot avstøting av transplantat barn En initial oral dose på 0,30 mg/kg/døgn bør administreres som to doser (f.eks. morgen og kveld). Dersom pasientens kliniske tilstand hindrer oral dosering, bør det gis en initial intravenøs dose på 0,05 mg/kg/døgn som en kontinuerlig 24-timers infusjon. Dosejustering i perioden etter transplantasjonen hos voksne og barn Prografdosene reduseres vanligvis i perioden etter transplantasjonen. I noen tilfeller er det mulig å seponere samtidig immunsuppressiv behandling og fortsette med Prograf som monoterapi. Bedring i pasientens tilstand etter transplantasjonen kan endre de farmakokinetiske egenskapene til takrolimus, og ytterligere dosejusteringer kan være nødvendig. Behandling av avstøting voksne og barn Økte Prografdoser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-/polyklonale antistoffer har vært brukt til behandling av avstøtningsepisoder. Ved tegn på toksisitet (f.eks. uttalte bivirkninger, se pkt. 4.8) kan det være nødvendig å redusere dosen av Prograf. Ved overgang til Prograf bør behandlingen starte med initialdosen som er anbefalt for primær immunsuppresjon. For informasjon om overgang fra ciklosporin- til Prografbehandling, se under Dosejusteringer hos spesielle pasientgrupper nedenfor. Doseringsanbefalinger Nyretransplantasjon Profylakse mot avstøting av transplantat voksne Oral Prografbehandling bør starte med 0,20 0,30 mg/kg/døgn, gitt som to doser (f.eks. morgen og kveld). Administrering bør starte innen 24 timer etter avsluttet kirurgi. Dersom dosen ikke kan administreres oralt pga. pasientens kliniske tilstand, bør intravenøs behandling med 0,05 0,10 mg/kg/døgn initieres som en kontinuerlig 24-timers infusjon. Profylakse mot anstøting av transplantat barn En initial oral dose på 0,30 mg/kg/døgn bør administreres som to doser (f.eks. morgen og kveld). Dersom pasientens kliniske tilstand hindrer oral dosering, bør det gis en initial intravenøs dose på 0,075 0,100 mg/kg/døgn som en kontinuerlig 24-timers infusjon. Dosejustering i perioden etter transplantasjonen hos voksne og barn Prografdosene reduseres vanligvis i perioden etter transplantasjonen. I noen tilfeller er det mulig å seponere samtidig immunsuppressiv behandling og fortsette behandlingen med Prografbasert dobbeltterapi. Bedring i pasientens tilstand etter transplantasjonen kan endre de farmakokinetiske egenskapene til takrolimus, og ytterligere dosejusteringer kan være nødvendig. Behandling av avstøting voksne og barn Økte Prografdoser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-/ polyklonale antistoffer har vært brukt til behandling av avstøtningsepisoder. Ved tegn på toksisitet (f.eks. uttalte bivirkninger, se pkt. 4.8) kan det være nødvendig å redusere dosen av Prograf. Ved overgang til Prograf bør behandlingen starte med initialdosen som er anbefalt for primær immunsuppresjon. For informasjon om overgang fra ciklosporin- til Prografbehandling, se under Dosejusteringer hos spesielle pasientgrupper nedenfor. Doseringsanbefalinger Hjertetransplantasjon Profylakse mot avstøting av transplantat voksne 2

3 Prograf kan brukes med antistoffinduksjon (gjør det mulig å utsette start av behandling med Prograf) eller alternativt, hos klinisk stabile pasienter uten antistoffinduksjon. Etter antistoffinduksjon bør oral Prografbehandling starte med en dose på 0,075 mg/kg/døgn, gitt som to doser (f.eks. morgen og kveld). Administrering bør starte innen fem dager etter avsluttet kirurgi, så snart pasientens kliniske tilstand er stabilisert. Dersom dosen ikke kan administreres oralt på grunn av pasientens kliniske tilstand, bør intravenøs behandling med 0,01-0,02 mg/kg/dag startes som en kontinuerlig 24-timers infusjon. Det er publisert en alternativ strategi der takrolimus ble gitt oralt i løpet av 12 timer etter transplantasjon. Denne tilnærmingen ble forbeholdt pasienter uten forstyrrelser i organfunksjon (f.eks. forstyrrelse i nyrefunksjon). Hvis dette var tilfelle ble en initial oral dose av takrolimus på 2-4 mg/dag brukt i kombinasjon med mykofenolatmofetil og kortikosteroider eller i kombinasjon med sirolimus og kortikosteroider. Profylakse mot avstøting av transplantat barn Prograf har vært brukt med eller uten antistoffinduksjon ved hjertetransplantasjon hos barn. Hos pasienter uten antistoffinduksjon, og hvis Prografbehandling initieres intravenøst, er anbefalt startdose 0,03 0,05 mg/kg/døgn, gitt som en kontinuerlig 24-timers infusjon med formål å oppnå takrolimuskonsentrasjoner i fullblod på ng/ml. Pasienten bør overføres til oral behandling så snart det er klinisk mulig. Den første orale dosen bør være 0,30 mg/kg/døgn og bør gis 8 12 timer etter avsluttet intravenøs behandling. Etter antistoffinduksjon, og hvis Prografbehandling initieres oralt, er anbefalt startdose 0,10 0,30 mg/kg/døgn, gitt som to doser (f.eks. morgen og kveld). Dosejustering i perioden etter transplantasjonen hos voksne og barn Prografdosene reduseres vanligvis i perioden etter transplantasjonen. Bedring i pasientens tilstand etter transplantasjonen kan endre de farmakokinetiske egenskapene til takrolimus, og ytterligere dosejusteringer kan være nødvendig. Behandling av avstøting voksne og barn Økte Prografdoser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-/polyklonale antistoffer har vært brukt til behandling av avstøtningsepisoder. Til voksne pasienter som går over til Prograf, bør det gis en initial oral dose på 0,15 mg/kg/døgn, fordelt på to doser (f.eks. morgen og kveld). Til barn som går over til Prograf, bør det gis en initial oral dose på 0,20 0,30 mg/kg/døgn, fordelt på to doser (f.eks. morgen og kveld). For informasjon om overgang fra ciklosporin- til Prografbehandling, se under Dosejusteringer hos spesielle pasientgrupper nedenfor. Doseringsanbefalinger behandling av avstøting, andre transplanterte organer Doseanbefalinger ved lunge-, pankreas- og tarmtransplantasjon er basert på begrensede data fra prospektive kliniske studier. Hos lungetransplanterte pasienter har Prograf vært brukt med en initial dose på 0,10 0,15 mg/kg/døgn, hos pankreastransplanterte pasienter med en initial dose på 0,2 mg/kg/døgn og ved tarmtransplantasjon med en initial dose på 0,3 mg/kg/døgn. Dosejusteringer hos spesielle pasientgrupper Pasienter med leversvikt Hos pasienter med alvorlig leversvikt kan dosereduksjon være nødvendig for å opprettholde bunnkonsentrasjonene i blodet innenfor det anbefalte området. Pasienter med nyresvikt De farmakokinetiske egenskapene til takrolimus er upåvirket av nyrefunksjonen, og dosejustering er derfor ikke nødvendig. På grunn av det nefrotoksiske potensialet til takrolimus anbefales imidlertid at nyrefunksjonen overvåkes nøye (inkludert gjentatte målinger av serumkreatininkonsentrasjonen, beregning av kreatininclearance og overvåking av urinproduksjonen). Barn 3

4 Til barn kreves det vanligvis doser som er 1½ 2 ganger høyere enn doser til voksne for å oppnå samme blodkonsentrasjon. Eldre Det er ingen holdepunkter for at dosene bør justeres hos eldre pasienter. Overgang fra ciklosporinbehandling Forsiktighet bør utvises når pasienter overføres fra ciklosporinbasert til Prografbasert behandling (se pkt. 4.4 og 4.5). Prografbehandling bør startes etter en vurdering av ciklosporinkonsentrasjonen og pasientens kliniske tilstand. Dersom nivået av ciklosporin i blodet er forhøyet bør administrering av Prograf utsettes. I praksis har Prografbehandling vært igangsatt timer etter seponering av ciklosporin. Overvåking av ciklosporinkonsentrasjonen i blodet bør fortsette etter overgang til Prograf fordi clearance av ciklosporin kan bli påvirket. Anbefalinger vedrørende optimale bunnkonsentrasjoner ( trough ) i fullblod Dosering bør hovedsakelig være basert på klinisk vurdering av avstøtningsreaksjonen og toleransen hos hver enkelt pasient. Som hjelp til å optimalisere doseringen er en rekke immunologiske analyser tilgjengelige for å måle takrolimuskonsentrasjoner i fullblod, inkludert et halvautomatisk mikropartikkel enzym-immunoassay (MEIA). Sammenligning av konsentrasjoner fra publisert litteratur med individuelle verdier målt i klinisk praksis bør gjøres med forsiktighet, og kunnskap om analysemetodene må tas i betraktning. I klinisk praksis monitoreres nå fullblodkonsentrasjoner ved hjelp av immunologiske analysemetoder. Bunnkonsentrasjoner av takrolimus i blodet bør monitoreres i perioden etter transplantasjonen. Ved oral dosering bør bunnkonsentrasjonen i blodet måles ca. 12 timer etter at dosen er gitt, like før neste dose skal gis. Hyppigheten av blodkonsentrasjonsmålinger bør være basert på kliniske behov. Prograf er et legemiddel med lav clearance, og ved dosejusteringer kan det derfor ta flere dager før en ser endringer i blodkonsentrasjonen. Bunnkonsentrasjonen i blodet bør monitoreres ca. to ganger i uken i den første perioden etter transplantasjonen og deretter regelmessig under vedlikeholdsbehandlingen. Bunnkonsentrasjonen av takrolimus i blodet bør også monitoreres etter dosejustering, endringer i det immunsuppressive regimet og etter samtidig administrering av substanser som kan påvirke takrolimuskonsentrasjonen i fullblod (se pkt. 4.5). Data fra kliniske studier indikerer at behandlingen av de fleste pasientene vil kunne være vellykket dersom bunnkonsentrasjonen av takrolimus i blodet holdes under 20 ng/ml. Den kliniske tilstanden må tas i betraktning ved tolkning av fullblodkonsentrasjoner. I klinisk praksis har bunnkonsentrasjonene i fullblod generelt ligget i området 5 20 ng/ml hos levertransplanterte pasienter og ng/ml hos nyre- og hjertetransplanterte pasienter i den første perioden etter transplantasjonen. Deretter, under vedlikeholdsbehandlingen, har blodkonsentrasjonen vanligvis vært i området 5 15 ng/ml hos lever-, nyre-, og hjertetransplanterte pasienter. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor takrolimus eller andre makrolider. Overfølsomhet overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1, spesielt polyoksyetylenhydrogenert ricinusolje eller forbindelser med lignende struktur. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler I den første perioden etter transplantasjonen bør følgende parametre overvåkes rutinemessig: blodtrykk, EKG, nevrologisk og visuell status, fastende blodsukker, elektrolytter (spesielt kalium), lever- og nyrefunksjonstester, hematologiske parametre, koagulasjonsverdier og bestemmelse av plasmaproteiner. Dersom det observeres klinisk relevante endringer, bør justering av det immunsuppressive regimet vurderes. Stoffer med potensial for interaksjon Når midler som kan gi interaksjon (se pkt. 4.5) særlig sterke hemmere av CYP3A4 (f.eks. telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycin eller klaritromycin) eller 4

5 induktorer av CYP3A4 (f.eks. rifampicin, rifabutin) brukes samtidig med takrolimus, bør takrolimuskonsentrasjonen i blodet kontrolleres slik at takrolimusdosen kan justeres etter behov for å opprettholde takrolimuseksponeringen. Naturmidler som inneholder prikkperikum (Hypericum perforatum) eller andre naturmidler bør unngås ved bruk av Prograf på grunn av risikoen for interaksjoner som fører til enten redusert blodkonsentrasjon av takrolimus og redusert klinisk effekt av takrolimus, eller økt blodkonsentrasjon av takrolimus og risiko for takrolimustoksisitet (se pkt. 4.5). Samtidig administrering av ciklosporin og takrolimus bør unngås, og forsiktighet bør utvises ved administrering av takrolimus til pasienter som tidligere har fått ciklosporin (se pkt. 4.2 og 4.5). Høyt kaliuminntak eller kaliumsparende diuretika bør unngås (se pkt. 4.5). Visse kombinasjoner av takrolimus med legemidler kjent for å ha nefrotoksiske eller nevrotoksiske effekter kan øke risikoen for disse effektene (se pkt. 4.5). Vaksinasjon Immunsuppressiva kan påvirke responsen på vaksinasjon, og vaksinasjon kan ha redusert effekt under behandling med takrolimus. Bruk av levende svekkede vaksiner bør unngås. Gastrointestinale lidelser Gastrointestinal perforasjon har blitt rapportert hos pasienter behandlet med takrolimus. Siden gastrointestinal perforasjon er en medisinsk viktig hendelse som kan føre til en livstruende eller alvorlig tilstand, skal adekvat behandling vurderes umiddelbart etter at det oppstår mistenkte symptomer eller tegn. Fordi konsentrasjonen av takrolimus i blodet kan endres betydelig ved episoder av diaré, anbefales ekstra overvåking av takrolimuskonsentrasjonen ved episoder av diaré. Hjertelidelser Sjeldne tilfeller av ventrikkelhypertrofi eller septumhypertrofi, rapportert som kardiomyopatier, er observert. De fleste tilfellene har vært reversible og har hovedsakelig forekommet hos barn der bunnkonsentrasjonene av takrolimus i blodet var mye høyere enn de anbefalte maksimumsnivåene. Andre faktorer som ser ut til å øke risikoen for disse kliniske tilstandene er allerede eksisterende hjertesykdom, bruk av kortikosteroider, hypertensjon, nedsatt nyre- eller leverfunksjon, infeksjoner, hypervolemi og ødemer. Følgelig bør pasienter med høy risiko, spesielt små barn og pasienter som får kraftig immunsuppressiv behandling, overvåkes ved hjelp av metoder som ekkokardiografi eller EKG, både før og etter transplantasjonen (f.eks. først ved 3 måneder og deretter ved 9 12 måneder). Dersom det utvikles unormale tilstander bør det vurderes en reduksjon av Prografdosen eller bytte til annen immunsuppressiv behandling. Takrolimus kan forlenge QT-intervallet og kan føre til torsades de pointes. Forsiktighet bør utvises hos pasienter med risikofaktorer for QT-forlengelse, iberegnet pasienter med QT-forlengelse, kongestiv hjertesykdom, brydyarrytmier og unormale elektrolyttnivåer i egen eller familiens sykehistorie. Forsiktighet må også utvises hos pasienter ved diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-tid-syndrom (LQTS) eller ervervet QT-forlengelse, eller pasienter som samtidig behandles med legemidler kjent for å forlenge QT-intervallet, indusere unormale elektrolyttnivåer eller som er kjent for å øke eksponeringen for takrolimus (se pkt. 4.5). Lymfoproliferativ sykdom og maligniteter Det er rapportert at pasienter som er behandlet med Prograf har utviklet Epstein-Barr-virus (EBV)- assosiert lymfoproliferativ sykdom (se pkt. 4.8). Pasienter som overføres til Prografbehandling bør ikke få anti-lymfocyttbehandling samtidig. Små barn (< 2 år) som er EBV-VCA-negative, er rapportert å ha økt risiko for å utvikle lymfoproliferativ sykdom. I denne pasientgruppen bør EBV-VCA-serologien derfor fastslås før behandlingen med Prograf igangsettes. Det anbefales nøye monitorering ved hjelp av EBV- PCR under behandlingen. Positiv EBV-PCR kan vedvare i flere måneder og er i seg selv ingen indikasjon på lymfoproliferativ sykdom eller lymfom. 5

6 Som for andre immunsuppressive midler bør eksponering for sollys og UV-stråling begrenses ved å bruke beskyttende klær og solbeskyttelse med høy solfaktor, på grunn av mulig risiko for maligne endringer i huden. Som for andre potente immunhemmende virkestoffer er risikoen for sekundær kreft ikke kjent (se pkt. 4.8). Posterior reversibel leukoencefalopatisyndrom (PRES) Det er rapportert at pasienter som behandles med takrolimus har utviklet posterior reversibel encefalopatisyndrom (PRES). Dersom pasienter bruker takrolimus og samtidig har symptomer som indikerer PRES, slik som hodepine, endret mental status, kramper og synsforstyrrelser, bør det gjennomføres en radiologisk undersøkelse (f.eks. MRI). Ved diagnosen PRES anbefales adekvat kontroll av blodtrykk og kramper og umiddelbar seponering av systemisk takrolimus. De fleste pasientene tilfriskner fullstendig etter gjennomføring av passende tiltak. Opportunistiske infeksjoner Pasienter som får behandling med immunsuppressive midler, inkludert Prograf, har økt risiko for å få opportunistiske infeksjoner (bakterie-, sopp-, virus- og protozoinfeksjon). Blant disse tilstandene er BKV-assosiert nefropati og JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Disse infeksjonene er ofte forbundet med en høy total immunsuppressiv belastning og kan føre til alvorlige eller livstruende tilstander som legene bør vurdere i differensialdiagnosen hos immunsupprimerte pasienter med forverret nyrefunksjon eller nevrologiske symptomer. Erytroaplasi Tilfeller med erytroaplasi (PRCA) har blitt rapportert hos pasienter som ble behandlet med takrolimus. Samtlige pasienter rapporterte risikofaktorer for PRCA, som parvovirus B19-infeksjon, underliggende sykdom eller samtidig behandling med legemidler forbundet med PRCA. Hjelpestoffer Dersom rekonstituert Prograf 5 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske ved et uhell administreres arterielt eller perivasalt, kan dette forårsake irritasjon på injeksjonsstedet. Prograf 5 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske inneholder polyoksyetylenhydrogenert ricinusolje, som er rapportert å forårsake anafylaktiske reaksjoner. Forsiktighet må derfor utvises hos pasienter som tidligere har fått preparater som inneholder derivater av polyoksyetylenhydrogenert ricinusolje, enten som intravenøs injeksjon eller infusjon, og hos pasienter som er disponerte for allergi. Risikoen for anafylaksi kan reduseres ved langsom infusjon av rekonstituert Prograf 5 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske eller ved å gi behandling med antihistamin på forhånd. Pasientene skal observeres tett i de første 30 minuttene av infusjonen med tanke på mulig anafylaktoid reaksjon. Det bør tas hensyn til etanolinnholdet (638 mg/ml) i Prograf 5 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Metabolske interaksjoner Systemisk tilgjengelig takrolimus metaboliseres via CYP3A4. Det er også holdepunkter for gastrointestinal metabolisme via CYP3A4 i tarmveggen. Samtidig bruk av legemidler eller naturmidler som er kjent å hemme eller indusere CYP3A4 kan påvirke metabolismen av takrolimus og dermed øke eller redusere takrolimuskonsentrasjonen i blodet. Det anbefales derfor på det sterkeste å nøye kontrollere takrolimuskonsentrasjonen i blodet, samt QT-forlengelse (med EKG), nyrefunksjon og andre bivirkninger, hver gang det samtidig brukes midler som kan påvirke CYP3A4-metabolismen, og å avbryte eller justere dosen av takrolimus etter behov for å opprettholde takrolimuseksponeringen (se pkt. 4.2 og 4.4). Virkestoffer som hemmer metabolismen Følgende virkestoffer er klinisk vist å øke konsentrasjonen av takrolimus i blodet: 6

7 Sterke interaksjoner er observert med antimykotiske midler som ketokonazol, flukonazol, itrakonazol og vorikonazol, makrolidantibiotikumet erytromycin, HIV-proteasehemmere (f.eks. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir) eller HCV-proteasehemmere (f.eks. telaprevir, boceprevir). Samtidig bruk av disse midlene krever reduksjon i takrolimusdosen hos nesten alle pasienter. Svakere interaksjoner er observert med klotrimazol, klaritromycin, josamycin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinyløstradiol, omeprazol, nefazodon og (kinesiske) urtepreparater som inneholder ekstrakter av Schisandra sphenanthera. Følgende forbindelser er vist å være potensielle hemmere av takrolimusmetabolismen in vitro: bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoksifen, troleandomycin. Grapefruktjuice er rapportert å øke blodkonsentrasjonen av takrolimus og bør derfor unngås. Lansoprazol og ciklosporin kan potensielt hemme CYP3A4-mediert metabolisme av takrolimus og dermed øke konsentrasjonen av takrolimus i fullblod. Andre interaksjoner som potensielt fører til økte takrolimusnivåer i blodet Takrolimus bindes i høy grad til plasmaproteiner. Mulige interaksjoner med andre legemidler med høy affinitet til plasmaproteiner bør vurderes (f.eks. NSAIDs, orale antikoagulantia eller orale antidiabetika). Andre potensielle interaksjoner som kan øke den systemiske eksponeringen for takrolimus omfatter det prokinetiske middelet metoklopramid, cimetidin og magnesium-aluminium-hydroksid. Virkestoffer som induserer metabolismen Følgende virkestoffer er klinisk vist å redusere konsentrasjonen av takrolimus i blodet: Sterke interaksjoner er observert med rifampicin, fenytoin, prikkperikum (Hypericum perforatum), og samtidig bruk krever en doseøkning av takrolimus hos nesten alle pasienter. Klinisk signifikante interaksjoner er også rapportert med fenobarbital. Vedlikeholdsdoser av kortikosteroider er vist å redusere takrolimuskonsentrasjonen i blodet. Høye doser prednisolon eller metylprednisolon til behandling av akutte avstøtningsreaksjoner har potensiale til å øke eller redusere takrolimuskonsentrasjonen i blodet. Karbamazepin, metamizol og isoniazid har potensiale til å redusere takrolimuskonsentrasjonen. Effekt av takrolimus på metabolismen av andre legemidler Takrolimus er en kjent CYP3A4-hemmer. Samtidig bruk av takrolimus og legemidler som metaboliseres via CYP3A4 kan derfor påvirke metabolismen til slike legemidler. Halveringstiden for ciklosporin forlenges når takrolimus gis samtidig. I tillegg kan synergistiske/additive nefrotoksiske effekter forekomme. På grunn av dette er samtidig administrering av ciklosporin og takrolimus ikke anbefalt, og det bør utvises forsiktighet ved administrering av takrolimus til pasienter som tidligere har fått ciklosporin (se pkt. 4.2 og 4.4). Takrolimus er vist å øke blodkonsentrasjonen av fenytoin. Ettersom takrolimus kan redusere clearance av steroidbaserte prevensjonsmidler og føre til økt hormoneksponering, bør spesiell forsiktighet utvises ved valg av prevensjonsmetode. Det er begrenset erfaring fra interaksjoner mellom takrolimus og statiner. Data som foreligger tyder på at farmakokinetikken til statiner i stor grad er uendret ved samtidig administrering av takrolimus. Data fra dyrestudier har vist at takrolimus potensielt kan redusere clearance og øke halveringstiden for pentobarbital og fenazon. Andre interaksjoner som har ført til klinisk skadelige effekter Samtidig bruk av takrolimus og legemidler med kjente nefrotoksiske eller nevrotoksiske effekter kan øke disse effektene (f.eks. aminoglykosider, gyrasehemmere, vankomycin, sulfametoksazol+trimetoprim, NSAIDs, ganciklovir eller aciklovir). Økt nefrotoksisitet er observert etter administrering av amfotericin B og ibuprofen i forbindelse med takrolimusbehandling. Ettersom takrolimus kan være forbundet med hyperkalemi eller kan forsterke allerede eksisterende hyperkalemi, bør høyt kaliuminntak eller kaliumsparende diuretika (f.eks. amilorid, triamteren eller spironolakton) unngås (se pkt. 4.4). 7

8 Immunhemmende midler kan påvirke responsen på vaksinering, og vaksinering under takrolimusbehandling kan være mindre effektivt. Bruk av levende svekkede vaksiner bør unngås (se pkt. 4.4). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Humane data viser at takrolimus kan krysse placenta. Begrensede data fra mottakere av organtransplantat viser ingen holdepunkter for økt risiko for uønskede effekter på forløpet og utfallet av graviditeten ved takrolimusbehandling sammenlignet med andre immunsuppressive legemidler. Imidlertid har det blitt rapportert tilfeller av spontane aborter. Per i dag foreligger det ingen andre relevante epidemiologiske data. På grunn av behovet for behandling kan takrolimus overveies hos gravide kvinner når det ikke finnes noe sikrere alternativ og hvis fordelen oppveier risikoen for fosteret. Ved in utero-eksponering anbefales overvåking av det nyfødte barnet med hensyn på eventuelle bivirkninger av takrolimus (særlig effekter på nyrene). Det er risiko for for tidlig fødsel (37 uker). Det er også risiko for hyperkalemi hos den nyfødte, men dette normaliseres imidlertid spontant. Hos rotter og kaniner har takrolimus forårsaket embryoføtal toksisitet ved doser som viste maternal toksisitet (se pkt. 5.3). Amming Humane data viser at takrolimus skilles ut i morsmelk. Skadelige effekter på barn som ammes kan ikke utelukkes, og kvinner bør derfor ikke amme mens de får behandling med Prograf. Fertilitet Det ble observert en negativ effekt av takrolimus på mannlig fertilitet i form av redusert spermietall og -bevegelighet hos rotter (se pkt. 5.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Ikke relevant. 4.8 Bivirkninger Bivirkningsprofilen forbundet med immunsuppressive legemidler kan ofte være vanskelig å fastlegge på grunn av den underliggende sykdommen og samtidig bruk av flere legemidler. Mange av bivirkningene som er angitt nedenfor er reversible og/eller responderer på dosereduksjon. Peroral administrering synes å være forbundet med lavere insidens av bivirkninger enn intravenøs bruk. Bivirkningene er listet nedenfor etter frekvens: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000); ukjente (kan ikke beregnes ut fra tilgjengelige data). Infeksiøse og parasittære sykdommer Som velkjent for andre potente immunsuppressive midler har pasienter som får takrolimus ofte en økt risiko for å få infeksjoner (virus-, bakterie-, sopp- og/eller protozo-). Forløpet av allerede pågående infeksjoner kan forverres. Både generelle og lokale infeksjoner kan forekomme. Tilfeller av BKV-assosiert nefropati og tilfeller av JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er rapportert hos pasienter som har fått behandling med immunsuppressive midler, inkludert Prograf. Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Pasienter som får immunsuppressiv behandling har økt risiko for å utvikle maligniteter. Både benigne og maligne neoplasmer, inkludert EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom og hudmaligniteter er rapportert i forbindelse med takrolimusbehandling. Sykdommer i blod og lymfatiske organer 8

9 Vanlige: Mindre vanlige: Sjeldne: Ikke kjent: anemi, levkopeni, trombocytopeni, levkocytose, unormalt antall røde blodceller koagulopatier, avvik i koagulasjons- og blødningstester, pancytopeni, nøytropeni trombotisk trombocytopenisk purpura, hypoprotrombinemi erytroaplasi, agranulocytose, hemolytisk anemi Forstyrrelser i immunsystemet Allergiske og anafylaktiske reaksjoner er observert hos pasienter som får takrolimus (se pkt. 4.4). Endokrine sykdommer Sjeldne: hirsutisme Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Svært vanlige: hyperglykemiske tilstander, diabetes mellitus, hyperkalemi Vanlige: hypomagnesemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hyponatremi, væskeoverbelastning, hyperurikemi, nedsatt appetitt, metabolske acidoser, hyperlipidemi, hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, andre elektrolyttforstyrrelser Mindre vanlige: dehydrering, hypoproteinemi, hyperfosfatemi, hypoglykemi Psykiatriske lidelser Svært vanlige: insomnia Vanlige: angstsymptomer, forvirring og desorientering, depresjon, nedstemthet, endringer i sinnsstemning, mareritt, hallusinasjon, psykiske lidelser Mindre vanlige: psykotisk lidelse Nevrologiske sykdommer Svært vanlige: tremor, hodepine Vanlige: anfall, forstyrret bevissthet, parestesier og dysestesier, perifere nevropatier, svimmelhet, svekket skriveevne, lidelser i nervesystemet Mindre vanlige: koma, blødninger i sentralnervesystemet og cerebrovaskulære hendelser, paralyse og parese, encefalopati, tale- og språkforstyrrelser, amnesi Sjeldne: hypertoni Svært sjeldne: myasteni Øyesykdommer Vanlige: tåkesyn, fotofobi, øyesykdommer Mindre vanlige: katarakt Sjeldne: blindhet Sykdommer i øre og labyrint Vanlige: tinnitus Mindre vanlige: hypakusis Sjeldne: nevrosensorisk døvhet Svært sjeldne: nedsatt hørsel Hjertesykdommer Vanlige: Mindre vanlige: Sjeldne: Svært sjeldne: iskemisk hjerte-/karsykdom, takykardi ventrikkelarytmi og hjertestans, hjertesvikt, kardiomyopati, ventrikkelhypertrofi, supraventrikulær arytmi, palpitasjoner perikardial effusjon Torsades de Pointes Karsykdommer Svært vanlige: hypertensjon 9

10 Vanlige: Mindre vanlige: blødning, tilfeller av tromboemboli og iskemi, perifer vaskulær sykdom, vaskulær hypotensjonssykdom infarkt, dyp venetrombose i ekstremiteter, sjokk Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Vanlige: dyspné, parenkymatøs lungesykdom, pleural effusjon, faryngitt, hoste, nasal tiltetting og inflammasjon Mindre vanlige: respirasjonssvikt, sykdom i luftveiene, astma Sjeldne: akutt lungesviktsyndrom (ARDS) Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige: diaré, kvalme Vanlige: gastrointestinale inflammasjonstilstander, gastrointestinal ulcerasjon og perforasjon, gastrointenstinale blødninger, stomatitt og ulcerasjon, ascites, oppkast, gastrointestinale og abdominale smerter, tegn og symptomer på dyspepsi, obstipasjon, flatulens, metthetsfølelse og oppblåsthet, løs avføring, gastrointestinale tegn og symptomer Mindre vanlige: paralytisk ileus, akutt og kronisk pankreatitt, gastroøsofageal reflukssykdom, redusert ventrikkeltømming Sjeldne: subileus, pankreatisk pseudocyste Sykdommer i lever og galleveier Vanlige: kolestase og ikterus, hepatocellulær skade og hepatitt, kolangitt Sjeldne: trombose i leverarterier, venookklusiv leversykdom Svært sjeldne: leversvikt, stenose i galleveiene Hud- og underhudssykdommer Vanlige: pruritus, utslett, alopesi, akne, økt svetting Mindre vanlige: dermatitt, fotosensitivitet Sjeldne: toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) Svært sjeldne: Stevens-Johnsons syndrom Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Vanlige: artralgi, muskelspasmer, smerte i ekstremiteter, ryggsmerte Mindre vanlige: leddsykdommer Sjeldne: nedsatt bevegelighet Sykdommer i nyre og urinveier Svært vanlige: nedsatt nyrefunksjon Vanlige: nyresvikt, akutt nyresvikt, oliguri, nekrose i nyretubuli, toksisk nefropati, vannlatingsforstyrrelser, symptomer i blære og uretra Mindre vanlige: anuri, hemolytisk-uremisk syndrom Svært sjeldne: nefropati, hemoragisk cystitt Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Mindre vanlige: dysmenoré og livmorsblødninger Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige: astenitilstander, febersykdommer, ødem, smerte og ubehag, forstyrrelser i oppfatning av kroppstemperatur Mindre vanlige: multiorgansvikt, influensalignende sykdom, temperaturintoleranse, trykkende følelse i brystet, følelse av å være anspent, følelse av at noe er annerledes Sjeldne: tørste, fall, sammensnøring i brystet, ulcus Svært sjeldne: økt mengde fettvev Undersøkelser 10

11 Vanlige: Mindre vanlige: Svært sjeldne: forstyrrelser i leverenzymer og -funksjon, økt alkalisk fosfatase i blodet, vektøkning økt amylase, unormale EKG-verdier, unormal hjerterytme og puls, vektreduksjon, økt laktatdehydrogenase i blodet avvik i ekkokardiogram, QT-forlengelse ved EKG Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer Vanlige: forstyrrelser i funksjon av primært transplantat Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Det er begrenset erfaring med overdosering. Flere tilfeller av utilsiktet overdosering er rapportert, og symptomene var tremor, hodepine, kvalme og brekninger, infeksjoner, urtikaria, letargi, økt konsentrasjon av ureanitrogen i blodet og forhøyet kreatininkonsentrasjon i serum, og økte konsentrasjoner av alaninaminotransferase (ALAT). Det finnes ingen spesifikk motgift mot Prograf. Ved overdosering bør generelle understøttende tiltak og symptomatisk behandling gjennomføres. Basert på den høye molekylvekten, den lave vannløseligheten og den sterke bindingen til røde blodceller og plasmaproteiner, antas det at takrolimus ikke kan fjernes ved dialyse. Hos enkeltpasienter med svært høye plasmakonsentrasjoner har hemofiltrering eller hemodiafiltrering vært effektivt for å redusere toksiske konsentrasjoner. Ved oral forgiftning kan mageskylling og/eller bruk av adsorpsjonsmidler (som aktivt kull) være til nytte hvis det brukes like etter inntak. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Immunsuppressivt middel av makrolidtypen, ATC-kode: L04A A05 Virkningsmekanisme og farmakodynamiske effekter På molekylærnivå synes effekten av takrolimus å være mediert av binding til et cytosolprotein (FKBP12) som er ansvarlig for den intracellulære akkumuleringen av forbindelsen. FKBP12-takrolimus-komplekset bindes spesifikt og kompetitivt til og hemmer kalsineurin, og fører til en kalsiumavhengig inhibering av signaltransduksjonsveiene i T-cellene, og hindrer dermed transkripsjon av et avgrenset sett av lymfokingener. Takrolimus er et svært potent immunsuppressivt middel som har vist aktivitet både i in vitro- og in vivoforsøk. Takrolimus hemmer spesielt dannelsen av cytotoksiske lymfocytter som er hovedansvarlig for avstøtning av transplantat. Takrolimus hemmer aktiveringen av T-celler og T-hjelpercelle-avhengig B- celleproliferasjon, samt dannelsen av lymfokiner (som interleukin-2, -3 og -interferon) og ekspresjon av interleukin-2-reseptoren. Resultater fra publiserte data fra andre primære organtransplantasjoner Prograf har blitt en akseptert behandling som primært immunsuppressivt middel etter transplantasjon av pankreas, lunge og tarm. I prospektive publiserte studier ble takrolimus undersøkt som primært immunsuppressivt middel etter transplantasjon av lunge, pankreas og tarm hos henholdsvis ca. 175, 475 og 630 pasienter. Alt i alt ble det vist at sikkerhetsprofilen for takrolimus var lik den som er 11

12 rapportert i de store studiene der takrolimus ble brukt som primærbehandling ved lever-, nyre- og hjertetransplantasjon. Effektresultater fra de største studiene for hver indikasjon er oppsummert nedenfor. Lungetransplantasjon Interimanalysene fra en nylig gjennomført multisenterstudie tok for seg 110 pasienter som ble randomisert til enten takrolimus eller ciklosporin i forholdet 1:1. Takrolimusbehandling ble startet som kontinuerlig intravenøs infusjon med en dose på 0,01 0,03 mg/kg/døgn, og oral takrolimus ble gitt med en dose på 0,05 0,3 mg/kg/døgn. En lavere insidens av akutte avstøtningsepisoder ble rapportert hos takrolimus- versus ciklosporinbehandlede pasienter (11,5 % versus 22,6 %), og en lavere insidens av kronisk avstøtning, bronchiolitis obliterans syndrom, ble rapportert i løpet av det første året etter transplantasjonen (2,86 % versus 8,57 %). 1-års overlevelsesrate var 80,8 % i takrolimusgruppen og 83 % i ciklosporingruppen (Treede et al., 3 rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22). En annen randomisert studie omfattet 66 pasienter på takrolimus versus 67 pasienter på ciklosporin. Takrolimusbehandling ble startet som en kontinuerlig intravenøs infusjon med en dose på 0,025 mg/kg/døgn, og oral takrolimus ble gitt med en dose på 0,15 mg/kg/døgn med påfølgende dosejusteringer til ønsket bunnkonsentrasjon i blodet på ng/ml. 1-års overlevelsesrate var 83 % i takrolimus- og 71 % i ciklosporingruppen. 2-års overlevelsesrate var henholdsvis 76 % og 66 %. Antall akutte avstøtningsepisoder per 100 pasientdøgn var lavere i takrolimusgruppen (0,85 episoder) enn i ciklosporingruppen (1,09 episoder). Bronchiolitis obliterans ble utviklet hos 21,7 % av pasientene i takrolimusgruppen sammenlignet med 38,0 % av pasientene i ciklosporingruppen (p=0,025). Signifikant flere ciklosporinbehandlede pasienter (n=13) hadde behov for et bytte til takrolimus enn takrolimusbehandlede pasienter til ciklosporin (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580). I en tilleggsstudie med to sentre ble 26 pasienter randomisert til takrolimus- og 24 pasienter til ciklosporingruppen. Takrolimusbehandling ble startet som kontinuerlig intravenøs infusjon med en dose på 0,05 mg/kg/døgn, og oral takrolimus ble gitt med en dose på 0,1 0,3 mg/kg/døgn med påfølgende dosejusteringer til ønsket bunnkonsentrasjon på ng/ml. 1-års overlevelsesrate var 73,1 % i takrolimus- mot 79,2 % i ciklosporingruppen. Fravær av akutt avstøtning var høyere i takrolimusgruppen ved 6 måneder (57,7 % versus 45,8 %) og ved 1 år etter lungetransplantasjon (50 % versus 33,3 %) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511). De tre studiene viste like overlevelsesrater. Insidensen av akutt avstøtning var lavere med takrolimus i alle tre studiene, og i en av studiene ble det rapportert en signifikant lavere insidens av bronchiolitis obliterans syndrom med takrolimus. Pankreastransplantasjon En multisenterstudie med 205 pasienter som gjennomgikk samtidig transplantasjon av pankreas og nyre ble randomisert til takrolimus- (n=103) eller ciklosporinbehandling (n=102). Initial oral dose av takrolimus var per protokoll 0,2 mg/kg/døgn med påfølgende dosejusteringer til ønsket bunnkonsentrasjon på 8 15 ng/ml innen dag 5 og 5 10 ng/ml etter måned 6. Pankreasoverlevelse etter 1 år var signifikant bedre med takrolimus: 91,3 % versus 74,5 % med ciklosporin (p 0,0005), mens overlevelse av nyretransplantatet var lik i begge grupper. Totalt 34 pasienter byttet behandling fra ciklosporin til takrolimus, mens bare 6 takrolimuspasienter hadde behov for annen behandling (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221). Tarmtransplantasjon Publisert klinisk erfaring fra ett enkelt senter vedrørende bruk av takrolimus til primærbehandling etter tarmtransplantasjon viste at beregnet overlevelsesrate for 155 pasienter (65 med kun tarm, 75 med lever og tarm og 25 med flere organer) som fikk takrolimus og prednison var 75 % etter 1 år, 54 % etter 5 år og 42 % etter 10 år. I de første årene var initial oral dose av takrolimus 0,3 mg/kg/døgn. Resultatene ble kontinuerlig bedre med økt erfaring i løpet av 11 år. En rekke nyskapninger, som f.eks. teknikker for tidlig deteksjon av Epstein-Barr-virus (EBV)- og CMV-infeksjoner, understøttende beinmargstransplantasjon, tilleggsbehandling med interleukin-2-antagonisten daclizumab, lavere initiale doser av takrolimus med ønskede bunnkonsentrasjoner på ng/ml, og helt nylig bestråling av allogene transplantat, anses å ha bidratt til forbedrede resultater over tid for denne indikasjonen (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404). 12

13 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Det vist at takrolimus kan absorberes gjennom hele mage-tarmkanalen hos mennesker. Etter oral administrering av Prograf kapsler oppnås maksimumskonsentrasjoner (Cmax) av takrolimus i blodet etter ca. 1-3 timer. Hos noen pasienter synes takrolimus å ha en kontinuerlig absorpsjon i en forlenget periode, noe som resulterer i en relativt flat absorpsjonsprofil. Gjennomsnittlig biotilgjengelighet av oralt administrert takrolimus er i området %. Etter oral administrering (0,30 mg/kg/døgn) til levertransplanterte pasienter ble steady state - konsentrasjonen av Prograf nådd i løpet av 3 dager hos de fleste pasientene. Hos friske personer er det vist at Prograf 0,5 mg, 1 mg og 5 mg kapsler er bioekvivalente når de administreres i like doser. Absorpsjonshastigheten og -graden av takrolimus er størst ved faste. Med mat tilstede reduseres både absorpsjonshastigheten og -graden av takrolimus, med mest uttalt effekt etter et fettrikt måltid. Effekten av et karbohydratrikt måltid er mindre uttalt. Hos stabile levertransplanterte pasienter ble biotilgjengeligheten av oralt administrert Prograf redusert når det ble gitt etter et måltid med moderat fettinnhold (34 % av energiinnholdet). Det ble vist en reduksjon i AUC (27 %) og Cmax (50 %) og en økning i tmax (173 %) i fullblod. I en studie med stabile nyretransplanterte pasienter som fikk Prograf umiddelbart etter en standard kontinental frokost, var effekten på oral biotilgjengelighet mindre uttalt. Det ble vist en reduksjon i AUC (2-12 %) og Cmax (15-38 %), og en økning i tmax (38-80 %) i fullblod. Absorpsjonen av Prograf er ikke avhengig av gallen. Det er en sterk korrelasjon mellom AUC og bunnkonsentrasjoner i fullblod ved steady state. Monitorering av bunnkonsentrasjoner i fullblod kan derfor gi et godt estimat på systemisk eksponering. Distribusjon og eliminasjon Hos mennesker kan fordelingen etter en intravenøs infusjon beskrives som bifasisk. I systemisk sirkulasjon bindes takrolimus sterkt til erytrocytter, noe som resulterer i et distribusjonsforhold mellom fullblods- og plasmakonsentrasjoner på ca. 20:1. I plasma bindes takrolimus sterkt til plasmaproteiner (> 98,8 %), hovedsakelig serumalbumin og orosomukoid. Takrolimus har en utstrakt distribusjon i kroppen. Distribusjonsvolumet ved steady state basert på plasmakonsentrasjoner er ca liter (friske individer). Tilsvarende verdi basert på fullblodsdata er ca. 47,6 liter. Takrolimus har lav clearance. Hos friske individer var gjennomsnittlig total body clearance (TBC) estimert fra fullblodkonsentrasjoner 2,25 liter/time. Hos voksne lever-, nyre- og hjertetransplanterte pasienter var verdiene henholdsvis 4,1 liter/time, 6,7 l/time og 3,9 l/time. Levertransplanterte barn har en TBC som er ca. det dobbelte av det levertransplanterte voksne har. Faktorer som lav hematokrit og lave proteinnivåer, som fører til en økning i den ubundne fraksjonen av takrolimus, eller kortikosteroidindusert økt metabolisme, er trolig årsaken til de høyere clearanceverdiene som er observert etter en transplantasjon. Halveringstiden til takrolimus er lang og variabel. Hos friske personer var gjennomsnittlig halveringstid i fullblod ca. 43 timer. Hos levertransplanterte voksne og barn var gjennomsnittlig halveringstid henholdsvis 11,7 timer og 12,4 timer, sammenlignet med 15,6 timer hos nyretransplanterte voksne. Økte clearanceverdier medvirker til den kortere halveringstiden som er observert hos transplantasjonspasienter. Metabolisme og biotransformasjon Takrolimus metaboliseres i stor grad i leveren, hovedsakelig via cytokrom P4503A4. Takrolimus metaboliseres også i betydelig grad i tarmveggen. Det er funnet flere metabolitter. Bare én av disse har vist immunsuppressiv aktivitet in vitro som ligner den for takrolimus. De andre metabolittene har bare svak eller ingen immunsuppressiv aktivitet. I systemisk sirkulasjon er bare én av de inaktive metabolittene tilstede i lave konsentrasjoner. Metabolittene bidrar derfor ikke til den farmakologiske aktiviteten av takrolimus. Ekskresjon Etter intravenøs eller peroral administrering av 14 C-merket takrolimus, ble det meste av radioaktiviteten eliminert i fæces. Ca. 2 % av radioaktiviteten ble eliminert via urinen. Mindre enn 1 % av uforandret 13

14 takrolimus ble påvist i urin og fæces. Dette indikerer at takrolimus er nesten fullstendig metabolisert før eliminasjon, med gallen som hovedvei for eliminasjon. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Nyrer og pankreas var hovedorganene som ble påvirket i toksisitetsstudier utført i rotter og bavianer. Hos rotter forårsaket takrolimus toksiske effekter i nervesystemet og øynene. Reversible kardiotoksiske effekter ble observert hos kaniner etter intravenøs administrering av takrolimus. Ved intravenøs administrasjon av takrolimus som rask infusjon/bolusinjeksjon i en dose på 0,1 til 1,0 mg/kg, er det observert QT-forlengelse hos noen dyrearter. Høyeste blodkonsentrasjon nådd med disse dosene var over 150 ng/ml, noe som er mer enn 6 ganger høyere enn høyeste middelkonsentrasjon observert med Prograf ved klinisk transplantasjon. Embryo-/fostertoksisitet ble observert hos rotter og kaniner, og var begrenset til doser som viste signifikant toksisitet hos mordyrene. Hos rotter ble reproduksjonsfunksjonen hos hunndyrene, inkludert fødsel, svekket ved toksiske doser, og avkommet hadde redusert fødselsvekt, levedyktighet og vekst. Hos rotter ble det observert en negativ effekt av takrolimus på fertilitet hos hanndyrene, i form av redusert spermietall og -bevegelighet. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Polyoksyetylenhydrogenert ricinusolje Vannfri etanol. 6.2 Uforlikeligheter Ved fortynning må ikke dette medisinske produktet blandes med andre medisinske produkter unntatt de som er nevnt i seksjon 6.6. Takrolimus absorberes av PVC-plast. Slanger, sprøyter og annet utstyr som brukes ved tilberedning og administrering av Prograf 5 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske må ikke inneholde PVC. Takrolimus er ustabil ved alkaliske forhold. Blanding av rekonstituert Prograf 5 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske med andre legemidler som gir klare alkaliske oppløsninger (f.eks. aciklovir og ganciklovir) bør unngås. 6.3 Holdbarhet 2 år Kjemisk og fysisk stabilitet har blitt vist i 24 timer ved 25 ºC. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet brukes umiddelbart. Hvis ikke, er lagringstid og andre forhold brukers ansvar og er normalt ikke lenger enn 24 timer ved 2-8 ºC, med mindre fortynning er foretatt under kontrollerte og aseptiske forhold. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevar ampullen i originalpakningen for å beskytte mot lys. Oppbevares ved høyst 25 ºC. Oppbevaringsbetingelser etter fortynning av legemidlet, se pkt

15 6.5 Emballasje (type og innhold) 1 ml konsentrat for infusjonsvæske i 2ml, type I Ph. Eur. klar farveløs glassampulle. Hver kartong inneholder 10 ampuller. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Prograf 5 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske må ikke injiseres ufortynnet. Prograf 5 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske skal fortynnes i glukose 50 mg/ml infusjonsvæske eller natriumklorid 9 mg/ml infusjonsvæske i polyetylen-, polypropylen- eller glassflasker, men ikke i PVCbeholdere (se pkt. 6.2). Kun oppløsninger som er klare og fargeløse skal brukes. Konsentrasjonen i infusjonsvæsken skal ligge i området 0,004-0,100 mg/ml. Det totale infusjonsvolumet i en 24-timersperiode skal være ml. Oppløsningen skal ikke gis som en bolusinjeksjon. Ikke anvendt konsentrat til infusjonsvæske i en åpnet ampulle eller ikke anvendt rekonstituert oppløsning bør destrueres umiddelbart i overensstemmelse med lokale krav for å unngå kontaminering. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Astellas Pharma a/s Kajakvej Kastrup Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 04 juli 1997 Dato for siste fornyelse: 27 november OPPDATERINGSDATO