Panikklidelse Symptomatisk behandling av angst.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Alprazolam Orion 0,25 mg tablett Alprazolam Orion 0,5 mg tablett Alprazolam Orion 1 mg tablett 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver tablett inneholder 0,25 mg, 0,5 mg eller 1 mg alprazolam. Hjelpestoff med kjent effekt: Alprazolam Orion 0,25 mg: laktose 85,7 mg/tablett. Alprazolam Orion 0,5 mg: laktose 85,5 mg/tablett. Alprazolam Orion 1 mg: laktose 171,0 mg/tablett. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett. 0,25 mg tablett: Hvit, eller nesten hvit, udrasjert, rund, bikonveks tablett med delestrek, diameter 7 mm. 0,5 mg tablett: Hvit, eller nesten hvit, udrasjert, flat, rund tablett med skråkant og delestrek, diameter 7 mm. 1 mg tablett: Hvit, eller nesten hvit, udrasjert, flat, rund tablett med skråkant og delestrek, diameter 9 mm. Delestreken er kun for å lette deling slik at det blir enklere å svelge tabletten, og ikke for å dele den i like doser. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Panikklidelse Symptomatisk behandling av angst. Alprazolam er kun indisert dersom sykdommen er alvorlig, invalidiserende, eller utsetter pasienten for uforholdsmessig stor lidelse. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Symptomatisk behandling av angst Startdosen er 0,25-0,5 mg 3 ganger daglig, individuelt tilpasset. Vedlikeholdsdosen er 0,5-3 mg/dag, fordelt på flere doser. Eldre pasienter; pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon; pasienter som er sensitive for de sedative effektene av preparatet: Start- og vedlikeholdsdosen er 0,25 mg 2-3 ganger daglig. Dosen kan økes gradvis hvis nødvendig. Panikklidelse Startdosen er 0,5-1 mg ved sengetid. Dosen bør tilpasses individuelt og den kan maksimalt økes med 1 mg hver 3. eller 4. dag. Vedlikeholdsdoseringen er 3 mg/dag opptil maksimalt 6 mg/dag, fordelt på 3-4 doser. I noen tilfeller kan dosen økes opp til 10 mg/dag, administrert i flere doser. Eldre pasienter; pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon;pasienter som er sensitive for de sedative effektene av preparatet: Start- og vedlikeholdsdosen er 0,25 mg 2-3 ganger daglig. Dosen kan økes gradvis hvis nødvendig. Den maksimale dosen er 4,5 mg/dag, fordelt på flere doser. Behandlingsvarighet

2 Behandlingsperioden bør være så kort som mulig. Pasientens tilstand bør revurderes jevnlig, og behovet for videre behandling bør evalueres, spesielt hos asymptomatiske pasienter. Den totale varigheten av behandlingen bør ikke overskride 8-12 uker, inkludert nedtrappingsprosessen. Data fra studier støtter en seks måneders behandlingsperiode for angst og opptil åtte måneders behandling for panikklidelse. Seponering av behandling Dosen bør reduseres gradvis. Den daglige alprazolamdosen bør reduseres med en hastighet som ikke overskrider 0,5 mg per tre dagersperiode. Hos noen pasienter kan det være nødvendig å redusere dosen enda mer gradvis. Pediatrisk populasjon Alprazolam bør ikke brukes til pasienter under 18 år. Sikkerhet og effekt av alprazolam hos pasienter som er 18 år eller yngre har ikke blitt fastslått. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1, myasthenia gravis, alvorlig respirasjonssvikt, alvorlig søvnapné, alvorlig leversvikt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Toleranse Den hypnotiske effekten av aloprazolam kan bli nedsatt ved gjentatt bruk over en periode på flere uker. Avhengighet Langvarig bruk av benzodiazepiner kan resultere i utvikling av fysisk og psykisk avhengighet. Risikoen for avhengighet øker med dosen og behandlingstiden. Risikoen er også økt hos pasienter som misbruker eller tidligere har misbrukt legemidler, narkotika og alkohol. Legemiddelavhengighet kan forekomme ved terapeutiske doser og/eller hos pasienter uten andre individuelle risikofaktorer. Det er en økt risiko for legemiddelavhengighet ved kombinasjon av flere benzodiazepiner, uavhengig av den angstdempende eller hypnotiske indikasjonen. Tilfeller av misbruk har også vært rapportert. Ved tilfeller av fysisk avhengighet, vil seponering av behandling bli ledsaget av abstinenssymptomer. Abstinenssymptomer kan inkludere hodepine og muskelsmerter, alvorlig angst og spenning, søvnforstyrrelser, uro, forvirring og irritabilitet. I alvorlige tilfeller kan depersonalisasjon, derealisasjon, hyperakusi, nummenhet og prikkende følelse i armer og ben, overfølsomhet overfor lys, lyd og berøring, hallusinasjoner og anfall oppstå. Abstinenssymptomene kan oppstå flere dager etter avsluttet behandling. Angst ved tilbakefall og spenning Ved seponering av behandling kan symptomene som krevde behandling med et benzodiazepin (eller en benzodiazepinlingnende substans) midlertidig komme tilbake med en høyere intensitet enn før (rebound-symptomer). Mulige rebound-symptomer er humørsvigninger, insomni og uro. Siden risikoen for abstinens/rebound-symptomer øker ved rask dosereduksjon eller brå seponering av behandling, anbefales gradvis dosereduksjon (nedtrapping). Behandlingsvarighet Behandlingsvarigheten bør være så kort som mulig (se pkt. 4.2) avhengig av indikasjonen. Ved behandling av angst og spenninger er maksimal varighet av behandling 8-12 uker, inkludert nedtrappingsperioden. Behandlingsvarigheten kan kun forlenges etter revurdering av pasientens tilstand. Det kan være viktig for legen å informere pasienten allerede ved behandlingsstart om at behandlingen vil være begrenset, samt å forklare tydelig hvordan dosen gradvis vil bli redusert. Det er viktig å forberede pasienten på rebound-symptomer slik at de fører til minst mulig bekymring hvis de oppstår ved seponering. Det er foreslått at korttidsvirkende benzodiazepiner til og med kan gi seponeringssymptomer mellom administrasjon av doser, særlig hvis det brukes en høy dose. Når det brukes en langtidsvirkende benzodiazepin bør det ikke byttes til en korttidsvirkende benzodiazepin siden det er mulig at seponeringssymptomer oppstår.

3 Amnesi Som andre benzodiazepiner, kan alprazolam forårsake anterograd amnesi. Dette opptrer vanligvis flere timer etter inntak av legemidlet (se også pkt. 4.8). Psykiatriske og paradoksale reaksjoner Dersom det oppstår uro, agitasjon, irritabilitet, raserianfall, mareritt, forverret søvnløshet, hallusinasjoner, psykoser, upassende oppførsel, forvirring og andre atferdsforstyrrelser, bør behandlingen med legemidlet avsluttes. Paradoksale reaksjoner opptrer oftere hos barn og eldre pasienter. Pediatrisk populasjon Alprazolam bør ikke brukes hos barn under 18 år da sikkerhet og effekt ikke har blitt fastslått for denne aldersgruppen. Spesielle pasientpopulasjoner Eldre bør fortrinnsvis behandles med lavere dose enn den vanlige (se pkt. 4.2). Alprazolam bør brukes med forsiktighet hos eldre og/eller svekkede pasienter for å forhindre utvikling av ataksi eller oversedasjon, siden den muskelrelakserende effekten av benzodiazepiner kan føre til risiko for fall. Hos pasienter med kronisk respirasjonssvikt bør det brukes en lavere dose enn den vanlige på grunn av risikoen for respirasjonsdepresjon. Benzodiazepiner er kontraindisert hos pasienter med alvorlige leversvikt, fordi benzodiazepiner kan medvirke til utviklingen av encefalopati. Forsiktighet anbefales ved behandling av pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller mild til moderat leverinsuffisiens. Benzodiazepiner er ikke effektive som førstelinjebehandling av psykoser. Hos et par pasienter med latent depresjon er det rapportert maniske episoder. Benzodiazepiner er ikke effektive som førstelinjebehandling av alvorlig depresjon. Angst assosiert med alvorlig depresjon bør ikke kun behandles med bezodiazepiner pga. risiko for selvmord hos disse pasientene. Når pasienten som behandles er alvorlig deprimert og suicidal, bør egnede forholdsregler tas og det bør forskrives passende mengder av legemidlet. Panikklidelser har vist seg å være assosiert med primær og sekundær depresjon og økt suicidale tendenser hos ubehandlede pasienter. Det er derfor like viktig å ta forholdsregler ved bruk av høye doser alprazolam ved panikklidelser som ved bruk av andre psykotrope legemidler ved behandling av pasienter med depresjon eller som mistenkes å ha selvmordstanker eller intensjoner. Dette må tas med i vurderingen når alprazolam forskrives. Siden benzodiazepiner kan gi antikolinerge bivirkninger bør det utvises stor forsiktighet ved bruk hos pasienter som har akutt trangvinkelglaukom, eller hos de som potensielt er utsatt for antikolinerge bivirkninger. Ekstrem forsiktighet bør også utvises ved bruk av benzodiazepiner til pasienter som har misbrukt alkohol, narkotika eller legemidler. Tablettene inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Farmakodynamiske interaksjoner Psykotrope legemidler Forsiktighet bør utvises hvis pasienten bruker andre psykotrope legemidler samtidig. Økt hemming av CNS kan forekomme når tablettene brukes samtidig med psykotrope legemidler, som antipsykotika (nevroleptika), hypnotika, sedativa, antidepressiva, narkotiske analgetika, antiepileptika, anestetika og sederende antihistaminer. Bruk av dette legemidlet sammen med narkotiske analgetika kan forsterke eufori, som igjen kan øke psykisk avhengighet enda mer. Forsiktighet bør utvises for legemidler som hemmer respirasjonsfunksjonen, slik som opioider (analgetika, antitussiva, substitusjonsbehandling), spesielt hos eldre.

4 Alkohol Kombinasjonsbruk med alkohol forsterker den sedative effekten av alprazolam. Dette påvirker pasientens evne til å kjøre bil og bruke maskiner. Inntak av alkohol bør unngås under behandling med alprazolam. Klozapin Kombinasjonsbruk med klozapin er forbundet med økt risiko for respirasjons- og/eller hjertestans. Muskelrelakserende midler Dersom pasientene bruker alprazolam under behandling med et muskelrelakserende middel, bør hun/han være forberedt på en økning av den muskelrelakserende effekten (risiko for fall), spesielt i begynnelsen av behandlingen med alprazolam. Farmakokinetiske interaksjoner Alprazolam metaboliseres av visse leverenzymer (spesielt CYP3A4) og derfor blir effekten økt av legemidler som hemmer disse enzymene. Følgelig må det utvises forsiktighet og en reduksjon av alprazolamdosen kan være nødvendig dersom pasienten tar legemidler som hemmer leverenzymer samtidig. CYP3A4 hemmere Antimykotika: Samtidig bruk av itrakonazol, ketokonazol og andre antimykotika av azoltypen (potente CYP3A4-hemmere) anbefales ikke. Det bør utvises særlig forsiktighet ved samtidig bruk av CYP3A4-hemmere som HIV-proteasehemmere, fluoksetin, dekstropropoksifen, orale prevensjonsmidler, sertralin, diltiazem eller makrolidantibiotika (som erytromycin og troleandomycin). Itrakonazol er en potent CYP3A4-hemmer som øker verdien av AUC for alprazolam og forlenger dens halveringstid. I en studie der friske frivillige ble gitt itrakonazol 200 mg/dag og 0,8 mg alprazolam, økte verdien for AUC to-tre ganger og halveringstiden ble forlenget til ca. 40 timer. Det er også vist at alprazolam endrer psykomotorisk funksjon. Itrakonazol kan potensiere de CNS-dempende effektene av alprazolam og seponering av itrakonazolbehandling kan svekke den terapeutiske effekten av alprazolam. Nefazodon, fluvoksamin og cimetidin: Forsiktighet er påkrevet når disse virkestoffene (CYP3A4-hemmere) brukes samtidig med alprazolam. En mulig reduksjon av alprazolamdosen bør vurderes. Nefazodon hemmer CYP3A4-mediert oksidasjon av alprazolam, som resulterer i en dobling av plasmakonsentrasjonen av alprazolam og forsterkede CNS-effekter. Ved kombinasjonsbruk er det derfor anbefalt å halvere alprazolamdosen. Fluvoksaminbehandling forlenger halveringstiden til alprazolam fra timer og dobler plasmakonsentrasjonen av alprazolam. Ved kombinasjonsbruk anbefales halvering av alprazolamdosen. Cimetidin reduserer clearance av alprazolam, som kan forsterke effekten av alprazolam. Den kliniske betydningen av disse interaksjonene er ennå ikke klarlagt. CYP3A4-induktorer Effekten av alprazolam kan reduseres hos pasienter som samtidig tar CYP3A4-induktorer, som f.eks. rifampicin, fenytoin, karbamazepin eller johannesurt (Hypericum perforatum). Plasmakonsentrasjonene av alprazolam i eliminasjonsfasen avhenger av visse leverenzymer (spesielt CYP3A4) som er nødvendig for metabolisering og reduseres av induktorer av disse enzymene. Dersom behandling med johannesurt eller andre CYP3A4-induktorer seponeres brått, kan symptomer på alprazolamoverdose forekomme. Effekten av alprazolam på farmakokinetikken til andre legemidler Digoksin Økt plasmakonsentrasjon av digoksin har blitt rapportert ved samtidig bruk av 1 mg alprazolam daglig, spesielt hos eldre pasienter. Pasienter som får samtidig behandling med alprazolam og digoksin bør derfor monitoreres nøye med hensyn på tegn og symptomer på digoksintoksisitet. Imipramin og desipramin Samtidig administrasjon av alprazolam (opptil 4 mg/dag) med imipramin og desipramin økte plasmanivåene ved steady state for disse substansene med henholdsvis 31 % og 20 %. Det er ennå ikke kjent om disse forandringene har klinisk betydning. Warfarin

5 En potensiell effekt på protrombintider og plasmakonsentrasjon for warfarin er ikke fastslått. Det er ikke sett noen interaksjoner med propranolol og disulfiram. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet En stor mengde data (basert på kohortstudier) indikerer at eksponering av benzodiazepin under første trimester ikke er assosiert med økt risiko for alvorlige misdannelser. Det er imidlertid funnet en økt risiko for leppe- og ganespalte i noen tidlige epidemiologiske case-kontrollstudier. Dataene indikerte at risikoen for å få et barn med leppe- og ganespalte etter maternal benzodiazepineksponering er mindre enn 2/1000, sammenlignet med den forventede andelen av slike defekter på omtrent 1/1000 hos den generelle populasjonen. Benzodiazepinbehandling med høye doser under andre og/eller tredje trimester av graviditeten, har vist nedsatt fosterbevegelse og uregelmessig føtal hjerterytme. Dersom behandlingen må gis av medisinske årsaker under siste del av graviditeten, kan det observeres floppy infant syndrome som aksial hypotoni, dieproblemer som medfører lav vektøkning, selv ved lave doser. Disse tegnene er reversible, men kan vedvare fra 1 til 3 uker, avhengig av halveringstiden til preparatet. Ved høye doser kan respirasjonsdepresjon eller apné og hypotermi forekomme hos nyfødte. I tillegg kan neonatalt abstinenssyndrom med hypereksitabilitet, agitasjon og tremor observeres noen dager etter fødselen, selv om ikke floppy infant syndrome har vært observert. Varigheten av abstinenssymptomene etter fødsel avhenger av halveringstiden til substansen. Med disse data tatt i betraktning, kan bruk av alprazolam vurderes dersom terapeutiske indikasjoner og dosering overholdes strengt. Dersom alprazolambehandling er nødvendig under den siste delen av graviditeten, skal høye doser unngås og abstinenssymptomer og/eller floppy infant syndrome monitoreres hos den nyfødte. Hvis Alprazolam Orion foreskrives til kvinner i fertil alder, bør de rådes til å ta kontakt med legen for seponering av behandlingen dersom de planlegger å bli gravid eller mistenker graviditet. Amming Siden alprazolam skilles ut i morsmelk hos mennesker, bør det ikke gis til kvinner som ammer. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Alprazolam har en stor påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter som trenger å være skjerpede og kontinuerlig observant, årvåken for å ta riktige beslutninger og full kroppskontroll i sitt arbeide, bør advares om at disse evnene vil bli nedsatt av sedasjon, amnesi, nedsatt konsentrasjon og muskelsvakhet. Hvis pasienten ikke får nok søvn øker risikoen for redusert årvåkenhet. Pasientene bør advares mot denne risikoen og rådes til ikke å kjøre bil eller bruke maskiner under behandling. Alkohol forsterker disse effektene (se pkt. 4.5). 4.8 Bivirkninger Den vanligste bivirkningen forårsaket av benzodiazepiner er deres sedative effekt som kan være forbundet med ataksi, koordinasjonsproblemer og forvirring. Følsomhet for disse effektene er individuell. Effektene er doseavhengige, og svekkes når dosen reduseres. Eldre er spesielt følsomme for den sedative effekten. Sedasjon og koordinasjonsproblemer inkludert effekter av benzodiazepiner er mest intense i begynnelsen av behandlingen og toleranse for disse effektene øker ved fortsatt bruk. Frekvensen av bivirkningene er definert som følgende: Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til < 1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100) Sjeldne ( 1/ til < 1/1000) Svært sjeldne (< 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data)

6 Svært vanlige Endokrine sykdommer Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Ikke kjent Hyperprolaktinemi Nedsatt appetitt Anoreksi Økt apetitt Depresjon (se avsnitt nedenfor), forvirring, akatisi Psykiatriske og paradoksale lidelser (se avsnitt nedenfor), søvnløshet, unormale tanker, nervøsitet, stimulering, endringer i libido Amnesi (se avsnitt Sedasjon, Ataksi, søvnighet, koordinasjonsforstyrrelser, nedenfor), dystoni, tremor nedsatt hukommelse, utydelig tale, konsentrasjonsproblemer, svimmelhet, hodepine, ørhet Avhengighet (se avsnitt nedenfor) Øyesykdommer Tåkesyn Synsforstyrrelser, dobbeltsyn, økt intraokulært trykk Hjerte-sykdommer Takykardi, hjertebank Karsykdommer Hypotensjon Sykdommer i Nesetetthet respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastro-intestinale sykdommer Gastrointestinale problemer (forstoppelse, diaré, kvalme, munntørrhet, økt spyttsekresjon, dysfagi) Oppkast Følelse av Autonome nummenhet, manifestasjoner redusert oppmerksomhet Sykdommer i lever Gulsott, unormal Hepatitt og galleveier leverfunksjon Hud- og Allergisk dermatitt Kløe Hudreaksjoner Angioødem underhudssykdommer Sykdommer i Muskel/skjelettsvakhet muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre Inkontinens, urinretensjon og urinveier Lidelser i kjønnsorganer og Menstruasjonsforstyrrelser, seksuell dysfunksjon brystsykdommer Generelle lidelser Fatigue, asteni, irritabilitet Perifert ødem og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Vektforandringer Amnesi

7 Anterograd amnesi kan forekomme selv ved terapeutiske doser og risikoen øker ved høyere doser. Amnesi kan bli ledsaget av upassende oppførsel (se også pkt. 4.4). Depresjon: Tidligere skjult depresjon kan bli tydelige hos sensitive individer ved bruk av benzodiazepiner. Psykiatriske og paradoksale reaksjoner: Reaksjoner som uro, agitasjon, irritabilitet, aggresjon, vrangforestillinger, raserianfall, mareritt, hallusinasjoner, psykoser, upassende oppførsel og andre adferdsforandringer. Slike paradoksale reaksjoner opptrer mer sannsynlig hos barn og eldre pasienter. Ved paradoksale reaksjoner skal behandlingen stoppes. Avhengighet: Bruken av dette virkestoffet (selv ved terapeutiske doser) kan føre til utvikling av fysisk avhengighet. Seponering av behandling kan derfor gi abstinenssymptomer og tilbakefallssymptomer (se også pkt. 4.4). Psykisk avhengighet kan også forekomme. Tilfeller av misbruk har vært rapportert. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Generell informasjon om toksisitet Som for andre benzodiazepiner burde ikke alprazolamoverdose være livstruende med mindre ved bruk i kombinasjon med andre CNS-depressiva (inkludert alkohol). Ved behandling av overdose av ethvert legemiddel bør det tas i betraktning at pasienten kan ha tatt flere legemidler. Behandlingen bør tilpasses etter dette. Symptomer Ved overdose er CNS-aktiviteten vanligvis hemmet og dette viser seg som symptomer som varierende fra døsighet til koma. De milde symptomene på overdose er tretthet, forvirring og letargi. I mer alvorlige tilfeller oppstår ataksi, hypotoni, hypotensjon og respirasjonsdepresjon. I sjeldne tilfeller oppstår koma og i svært sjeldne tilfeller kan overdose fører til død. Behandling Rask stimulering av brekninger anbefales etter peroralt inntak av dette legemidlet, dersom pasienten er ved bevissthet. Dersom bevissthetsnivået er redusert skal magetømming utføres mens frie luftveier er sikret ved hjelp av intubering. Dersom magetømming ikke forbedrer pasientens tilstand bør aktivt kull administreres og, dersom det er nødvendig, la det bli igjen i magen med et avføringsmiddel. Når det er kjent at dosen er høy kan effekten av legemidlet vedvare i lang tid. Forsert diurese eller hemodialyse er ikke av verdi. Flumazenil kan være nyttig som et antidot når det administreres i henhold til instruksjoner, vær særlig oppmerksom på kontraindikasjoner og forsiktighetsregler. For individer i koma er behandlingen stort sett symptomatisk. Forholdsregler bør tas for å unngå mulige komplikasjoner som kvelning fordi pasienter svelger tungen sin, eller aspirasjon av mageinnhold. Intravenøs hydrering kan være nyttig for å forebygge dehydrering. Det er særlig viktig å opprettholde vitale funksjoner, spesielt respirasjonen, når andre sedativa er en del av overdosen. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Benzodiazepinderivater, ATC-kode: N05BA12 Virkningsmekanisme

8 Som andre benzodiazepiner, har alprazolam en høy affinitet til bindingssetene for benzodiazepin i hjernen. Farmakodynamiske effekter Høy affinitet fasiliterer både pre- og postsynaptisk hemming av aktiviteten til transmitteren gammaaminosmørsyre (GABA) i sentralnervesystemet. Klinisk effekt og sikkerhet Alprazolam er et angstdempende virkestoff. Som andre benzodiazepiner har alprazolam, i tillegg til sine angstdempende egenskaper, sedative, hypnotiske, muskelavslappende og antikonvulsive egenskaper. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorbsjon Alprazolam absorberes raskt etter oral administrering. Biotilgjengeligheten av peroralt administrert alprazolam er 80 % eller mer. Den maksimale plasmakonsentrasjonen oppnås 1-2 timer etter oral administrering. Distribusjon Etter en enkel administrering, er plasmakonsentrasjonen til alprazolam direkte proporsjonale med den administrert dosen. Når den administrerte dosen er på 0,5-3 mg er den maksimale plasmakonsentrasjonen 8-37 ng/ml. Ved gjentatt administrering på 1,5-10 mg daglig, var gjennomsnittlig steady state konsentrasjon på 18,3 til 100 ng/ml. 70 % av alprazolam er bundet til serumproteiner in vitro. Biotransformasjon De viktigste metabolittene av alprazolam i urin er alfahydroksyalprazolam og benzofenonderivat. Hovedmetabolittene i plasma er alfahydroksyalprazolam og 4-hydroksyalprazolam. Alprazolam metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4. Benzodiazepinderivatet er praktisk talt inaktivt. Den biologiske aktiviteten til alfahydroksyalprazolam er sammenlignbar med alprazolam, mens 4-hydroksyalprazolam er ca. 10 ganger mindre aktiv. Plasmakonsentrasjonen av disse metabolittene er lave. Deres halveringstider er lik den for alprazolam. Bidraget til metabolittene til den biologiske aktiviteten av alprazolam er derfor lav. Eliminasjon Den gjennomsnittlige halveringstiden av alprazolam er timer. Alprazolam og dets metabolitter skilles hovedsakelig ut i urinen. Eldre Hos eldre kan gjennomsnittlig halveringstid være forlenget (ca. 16 timer). Nedsatt leverfunksjon Nedsatt leverfunksjon forlenger den gjennomsnittlige halveringstiden av alprazolam (ca. 19 timer) 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Administrering av alprazolam i 24 måneder til rotter økte tydelig og doserelatert antall tilfeller av katarakt og korneal vaskulering både hos hunner og hanner. I en toksisitetsstudie med gjentatt dosering (12 måneder) hvor høye perorale doser ble gitt til hunder, ble det sett krampeanfall, enkelte av disse var dødelige. Relevansen av dette funnet for menneske er ikke klarlagt. Karsinogenitetsstudier hos rotter i doser opptil 30 mg/kg/døgn (150 ganger den maksimale humane døgndosen på 10 mg/kg/døgn) og mus i doser opptil 10 mg/kg/døgn (50 ganger den maksimale humane døgndosen på 10 mg/kg/døgn) viste ingen tegn på karsinogent potensiale. Høye doser av alprazolam administrert til rotter og kaniner økte antallet fødselsskader og fosterdød. Alprazolam var ikke mutagent i mikronukleustest hos rotte i testdoser opptil 100 mg/kg, som er 500 ganger den maksimale anbefalte humane døgndosen på 10 mg/døgn. Alprazolam var heller ikke mutagent in vitro.

9 Alprazolam førte ikke til reduksjon i fertilitet hos rotter ved doser opptil 5 mg/kg/døgn, som er 25 ganger den anbefalte humane døgndosen. Eksponering av benzodiazepiner til mus- og rottefostre, inkludert alprazolam, har vært assosiert med postnatal adferdsforandringer. Den mulige betydningen av disse forandringene for menneske er ikke klarlagt. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Maisstivelse Gelatin Laktosemonohydrat Magnesiumstearat 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 0,25 mg: 2 år 0,5 og 1 mg: 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 30 C 6.5 Emballasje (type og innhold) High density polyetylen (HDPE)-boks, High density polyetylen (HDPE)-skrukork: 20, 30, 50 og 100 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Orion Corporation Orionintie 1 FI Espoo Finland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 0,25 mg: ,5 mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: OPPDATERINGSDATO

10