PREPARATOMTALE. Hver enterotablett inneholder 40 mg pantoprazol (i form av pantoprazolnatriumsesquihydrat).

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Pantoprazol Sandoz 40 mg enterotabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver enterotablett inneholder 40 mg pantoprazol (i form av pantoprazolnatriumsesquihydrat). Hjelpestoff med kjent effekt: Hver enterotablett inneholder 2 mikrogram av fargestoffet kochenillerød A (E 124). For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Enterotablett Gul, oval og drasjert tablett, ca. 11,7 x 6,0 mm. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Pantoprazol Sandoz er indisert til bruk hos voksneog ungdom fra 12 år ved: Refluksøsofagitt Pantoprazol Sandoz er indisert til bruk hos voksne ved: Eradikering av Helicobacter Pylori (H. pylori) i kombinasjon med egnede antibiotika, hos pasienter med H. pylori-relatert ulcus, Ventrikkel- eller duodenalsår Zollinger-Ellisons syndrom og andre sykdommer forbundet med patologisk hypersekresjon 4.2. Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne og ungdom fra 12 år Refluksøsofagitt 1 tablett Pantoprazol Sandoz 40 mg daglig. I enkelttilfeller kan dosen dobles (økes til 2 tabletter Pantoprazol 40 mg daglig), spesielt når annen behandling ikke har gitt resultater. 4 ukers behandling er vanligvis nødvendig for behandling av refluksøsofagitt. Dersom dette ikke er tilstrekkelig, vil leging vanligvis oppnås innen ytterligere 4 uker. Voksne Eradikeringsbehandling av H. pylori ved kombinasjon med to egnede antibiotika Hos Helicobacter Pylori-positive pasienter med duodenalsår og ventrikkelsår, bør eradikering av bakterien skje i form av kombinasjonsterapi. Det bør tas hensyn til offisielle retningslinjer (f.eks. nasjonale anbefalinger) vedrørende bakterieresistens og korrekt bruk og forskrivning av antibakterielle midler. Avhengig av resistensmønster kan de følgende kombinasjoner anbefales for eradikering av H. pylori:

2 a) 1 tablett Pantoprazol Sandoz 40 mg to ganger daglig + amoxicillin 1000 mg to ganger daglig + klaritromycin 500 mg to ganger daglig b) 1 tablett Pantoprazol Sandoz 40 mg to ganger daglig + metronidazol mg (eller tinidazol 500 mg) to ganger daglig + klaritromycin mg to ganger daglig c) 1 tablett Pantoprazol Sandoz 40 mg to ganger daglig + amoxicillin 1000 mg to ganger daglig + metronidazol mg (eller tinidazol 500 mg) to ganger daglig Ved kombinasjonsbehandling for eradikering av H. pylori-infeksjon, bør den andre tabletten Pantoprazol Sandoz 40 mg tas 1 time før kveldsmåltidet. Kombinasjonsbehandlingen pågår vanligvis i 7 dager og kan forlenges med 7 dager opptil en total varighet på to uker. Dersom ytterlige behandling med pantoprazol er indisert, bør doseanbefalingen for duodenal- og ventrikkelsår vurderes for å sikre leging av sårene. Dersom kombinasjonsterapi ikke er et alternativ, f.eks. dersom pasienten har testet negativt for H. pylori, anbefales følgende doser med pantoprazol 40 gitt som monoterapi: Behandling av ventrikkelsår 1 tablett Pantoprazol Sandoz 40 mg per dag. I enkelttilfeller kan dosen dobles (økes til 2 tabletter Pantoprazol Sandoz 40 mg daglig), særlig dersom andre behandlingsmetoder ikke har gitt resultat. 4 ukers behandling er vanligvis nødvendig for leging av ventrikkelsår. Dersom dette ikke er tilstrekkelig, vil leging vanligvis skje i løpet av ytterligere 4 uker. Behandling av duodenalsår 1 tablett Pantoprazol Sandoz 40 mg per dag. I enkelttilfeller kan dosen dobles (økes til 2 tabletter Pantoprazol Sandoz 40 mg daglig), særlig dersom andre behandlingsmetoder ikke har gitt resultat. Et duodenalsår leges vanligvis i løpet av 2 uker. Dersom 2 uker ikke er tilstrekkelig, vil leging i de fleste tilfeller skje i løpet av ytterligere 2 uker. Zollinger-Ellisons syndrom og andre sykdommer forbundet med patologisk hypersekresjon Ved langtidsbehandling av Zollinger-Ellisons syndrom og andre sykdommer forbundet med patologisk hypersekresjon, bør pasienten starte behandlingen på en daglig dose på 80 mg (2 tabletter Pantoprazol Sandoz 40 mg). Dosen kan deretter justeres opp eller ned ved behov på grunnlag av syremålinger. Doser større enn 80 mg daglig, bør deles opp i to daglige administreringer. Midlertidig doseøkning til over 160 mg pantoprazol er mulig, men ikke for lengre tid enn nødvendig for å oppnå en akseptabel syrekontroll. Behandlingsvarigheten ved Zollinger-Ellisons syndrom og andre tilstander med patologisk hypersekresjon, er ikke begrenset og bør tilpasses de individuelle behov. Nedsatt leverfunksjon En daglig dose på 20 mg pantoprazol (1 tablett Pantoprazol Sandoz 20 mg) bør ikke overskrides hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Pantoprazol Sandoz 40 mg må ikke brukes i kombinasjonsbehandling for eradikering av H. pylori hos pasienter med moderat til kraftig nedsatt leverfunksjon, siden data ikke tilgjengelig vedrørende sikkerhet og effekt av Pantoprazol Sandoz i kombinasjonsbehandling hos disse pasientene (se pkt. 4.4). Nedsatt nyrefunksjon Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Pantoprazol Sandoz 40 mg må ikke brukes i kombinasjonsbehandling for eradikering av H. pylori hos pasienter med nedsatt

3 nyrefunksjon, siden det ikke finnes data vedrørende sikkerhet og effekt av Pantoprazol Sandoz i kombinasjonsbehandling hos disse pasientene (se pkt. 5.2). Eldre Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre pasienter (se pkt. 5.2). Administrasjonsmåte Tablettene må ikke tygges eller knuses. De skal svelges hele med litt vann 1 time før måltid Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet, substituerte benzimidazoler eller ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Nedsatt leverfunksjon Hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, bør leverenzymene måles regelmessig under behandling med pantoprazol, spesielt ved langtidsbehandling. Dersom leverenzymene øker, bør behandlingen avbrytes (se pkt. 4.2). Kombinasjonsbehandling Ved kombinasjonsbehandling bør preparatomtalene for de respektive legemidler leses. Gastrisk malignitet Symptomatisk respons på pantoprazol kan maskere symptomene på gastrisk malignitet og forsinke diagnosen. Ved eventuelle alarmerende symptomer (f.eks. betydelig og utilsiktet vekttap, tilbakevendende oppkast, dysfagi, hematemese, anemi eller melena) og når ventrikkelsår er mistenkt eller foreligger, skal malignitet utelukkes. Ytterligere undersøkelser bør vurderes dersom symptomene vedvarer til tross for adekvat behandling. Samtidig administrering med HIV-proteasehemmere Samtidig administrering av pantoprazol og HIV-proteasehemmere er ikke anbefalt da absorpsjonen av HIV-proteasehemmere som atazanavir er avhengige av lav intragastrisk ph, på grunn av signifikant reduksjon av deres biotilgjengelighet (se pkt. 4.5). Innvirkning på vitamin B12-absorpsjon Pantoprazol kan, som alle syrehemmende legemidler, redusere absorpsjonen av vitamin B12 (cyanokobalamin) på grunn av mangel på eller fravær av saltsyre. Dette bør tas hensyn til hos pasienter med B12-mangel eller risikofaktorer for redusert vitamin B12-absorpsjon ved langtidsbehandling eller hvis kliniske symptomer observeres. Langtidsbehandling Ved langtidsbehandling, spesielt ved behandling i mer enn 1 år, bør pasienten kontrolleres jevnlig. Gastrointestinale infeksjoner forårsaket av bakterier Behandling med Pantoprazol Sandoz kan føre til svakt økt risiko for gastrointestinale infeksjoner forårsaket av bakterier som Salmonella og Campylobacter og C. difficile. Som alle protonpumpehemmere, kan pantoprazol øke antall bakterier i øvre del av mage-/tarmkanalen. Hypomagnesemi Alvorlig hypomagnesemi er blitt rapportert hos pasienter behandlet med protonpumpehemmere som pantoprazol i minst 3 måneder, og i de fleste tilfeller 1 år. Alvorlige manifestasjoner på

4 hypomagnesemi som f.eks. tretthet, tetani, delirium, konvulsjoner, svimmelhet og ventrikulær arytmi kan forekomme, men de kan begynne snikende og derfor bli oversett. Hos de fleste pasientene som er rammet, forbedret hypomagnesemien seg etter magnesiumtilskudd og seponering av protonpumpehemmeren. For pasienter som forventes å stå på langtidsbehandling eller som tar protonpumpehemmere sammen med digoksin eller legemidler som kan forårsake hypomagnesemi (f.eks. diuretika), bør helsepersonellet vurdere å måle magnesiumnivået før innledning av behandling med protonpumpehemmer og regelmessig under behandlingen. Benbrudd Protonpumpehemmere, særlig brukt i høye doser og over lang tid (>1 år), kan i beskjeden grad øke risikoen for fraktur i hofte, håndledd og ryggrad, i hovedsak hos eldre eller ved tilstedeværelse av andre kjente risikofaktorer. Observasjonsstudier antyder at protonpumpehemmere kan øke samlet risiko for fraktur med %. En del av denne risikoen kan skyldes andre risikofaktorer. Pasienter med risiko for osteoporose bør behandles i henhold til gjeldende kliniske retningslinjer, og bør ha et tilstrekkelig inntak av vitamin D og kalsium. Subakutt kutan lupus erythematosus (SCLE) Protonpumpehemmere er forbundet med svært sjeldne tilfeller av SCLE. Hvis lesjoner oppstår, spesielt på soleksponerte overflater av huden, og hvis lesjonene er forbundet med artralgi, bør pasienten raskt oppsøke lege og seponering av Pantoprazol Sandoz bør vurderes. SCLE etter tidligere behandling med en protonpumpehemmer kan øke risikoen for SCLE ved bruk av andre protonpumpehemmere. Forstyrrelse av laboratorietester Forhøyede nivåer av Kromogranin A (CgA) kan forstyrre undersøkelser av nevroendokrine svulster. For å unngå slike forstyrrelser, bør behandling med Pantoprazol Sandoz stoppes minst fem dager før måling av CgA (se punkt 5.1). Dersom CgA- og gastrinnivået ikke er normalisert etter første måling, bør målingene gjentas 14 dager etter seponering av behandling med protonpumpehemmere. Dette legemidlet inneholder fargestoffet kochenillerød A (E 124), som kan forårsake allergireaksjoner Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Legemidler med ph-avhengig absorpsjonsfarmakokinetikk På grunn av uttalt og langvarig hemming av magesyresekresjonen, kan pantoprazol påvirkeabsorpsjonen av andre legemidler der oral biotilgjengelighet er avhengig av gastrisk ph, f.eks. noen antifungale azolforbindelser som ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, og andre legemidler som erlotinib. HIV-proteasehemmere Samtidig administrering av pantoprazol og HIV-proteasehemmere er ikke anbefalt da absorpsjonen av HIV-proteasehemmere som atazanavir er avhengige av lav intragastrisk ph, på grunn av signifikant reduksjon av deres biotilgjengelighet (se pkt. 4.4). Hvis kombinasjonen av HIV-proteasehemmere og en protonpumpehemmer ikke kan unngås, anbefales tett klinisk overvåkning (f.eks. av virusmengde). En daglig dose på 20 mg pantoprazol skal ikke overskrides. Det kan være nødvendig å justere dosen av HIV-proteasehemmeren. Kumarin-antikoagulanter (fenprokumon eller warfarin) Samtidig administrering av pantoprazol med med fenprokumon eller warfarin påvirket ikke farmakokinetikken til warfarin, fenprokumon eller INR. Det er imidlertid rapportert økt INR og protrombintid hos pasienter som behandles med PPI og warfarin eller fenprokumon samtidig. Økning av INR og protrombintid kan føre til unormal blødning og også død. Pasienter som behandles med

5 pantoprazol og warfarin eller fenprokumon må muligens overvåkes med tanke på økning av INR og protrombintid. Metotreksat Samtidig bruk av høy dose metotreksat (f.eks 300 mg) og protonpumpehemmere er rapportert å øke metotreksatnivåer hos noen pasienter. I tilfeller hvor høy dose metotreksat brukes, for eksempel kreft og psoriasis, kan det derfor være nødvendig å vurdere midlertidig seponering av pantoprazol. Andre interaksjonsstudier Pantoprazol metaboliseres i stor grad i leveren via cytokrom P450-enzymene. Den viktigste metabolismeveien er demetylering via CYP2C19. Andre metabolismeveier omfatter oksidering via CYP3A4. Under interaksjonsstudier med legemidler som metaboliseres via de samme enzymer, som karbamazepin, diazepam, glibenklamid, nifedipin og orale prevensjonsmidler som innholder levonorgestrel og etinyløstradiol, ble det ikke påvist noen klinisk signifikante interaksjoner. En interaksjon med andre legemidler eller forbindelser som metaboliseres av det samme enzymsystemet kan ikke utelukkes. Resultater fra en rekke interaksjonsstudier viser at pantoprazol ikke påvirker metaboliseringen av virkestoffer som metaboliseres via CYP1A2 (som koffein, teofyllin), CYP2C9 (som piroksikam, diklofenak, naproksen), CYP2D6 (som metoprolol), CYP2E1 (som etanol), og viser at pantoprazol ikke interagerer med p-glykoprotein-relatert absorpsjon av digoksin. Det var ingen interaksjoner med samtidig administrerte antacida. Det er også utført interaksjonsstudier med samtidig administrering av pantoprazol og forskjellige antibiotika (klaritromycin, metronidazol, amoxicillin). Ingen klinisk relevante interaksjoner ble funnet. Legemidler som hemmer eller induserer CYP2C19 Hemmere av CYP2C19 som f.eks. fluvoksamin kan øke systemisk eksponering av pantoprazol. Det kan vurderes en dosereduksjon hos pasienter på langtidsbehandling med høye doser pantoprazol og pasienter med nedsatt leverfunksjon. Enzyminduktorer som påvirker CYP2C19 og CYP3A4 som f.eks. rifampicin og johannesurt (Hypericum perforatum) kan redusere plasmakonsentrasjonene av PPI som blir metabolisert gjennom disse enzymsystemene Fertilitet, graviditet og amming Graviditet En moderat datamengde om gravide kvinner (mellom 300 til 1000 graviditeter) indikerer ikke misdannelser eller føto-/neonatal toksisitet av Pantoprazol Sandoz. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Som et forsiktighetstiltak er det anbefalt å unngå bruk av Pantoprazol Sandoz under graviditet. Amming Dyrestudier har vist at pantoprazol utskilles i morsmelk. Det er utilstrekkelig informasjon om utskillelsen av pantoprazol i morsmelk hos mennesker, men utskillelse i morsmelk hos mennesker er rapportert. En risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Tatt i betraktning fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren, må det tas en beslutning om ammingen skal fortsettes/avbrytes eller behandlingen med Pantoprazol Sandoz skal fortsettes/avbrytes. Fertilitet Dyrestudier viste ingen tegn på nedsatt fertilitet etter bruk av pantoprazol (se pkt. 5.3).

6 4.7. Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Pantoprazol Sandoz har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. Bivirkninger som svimmelhet og synsforstyrrelser kan opptre (se pkt. 4.8). Dersom slike bivirkninger opptrer, skal ikke pasienten kjøre eller betjene maskiner Bivirkninger Omtrent 5 % av pasientene forventes å oppleve bivirkninger. De vanligst rapporterte bivirkningene er diaré og hodepine, og disse opptrer hos omtrent 1 % av pasientene. I tabellen nedenfor er bivirkninger som er rapportert ved bruk av pantoprazol, oppgitt i henhold til følgende frekvensklassifisering: Svært vanlige ( 1/10); vanlige ( 1/100 til 1/10); mindre vanlige ( 1/1 000 til 1/100); sjeldne ( 1/ til 1/1 000); svært sjeldne ( 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). For bivirkninger rapportert etter markedsføring, er det ikke mulig å angi noen frekvens, og de er derfor angitt under hyppigheten ikke kjent. Innenfor hver frekvensgruppe er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Tabell1. Bivirkninger av pantoprazol i kliniske forsøk og etter markedsføring Organklassesystem Frekvens Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Svært sjeldne Ikke kjent Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Søvnforstyrrelser Hodepine; Svimmelhet Agranulocytose Overfølsomhet (inkludert anafylaktiske reaksjoner og anafylaktisk sjokk) Hyperlipidemier og lipidøkninger (triglyserider, kolesterol); Vektendring Depresjon (og alle forverringer) Smaksforstyrrelse Trombocytopeni; Leukopeni; Pancytopeni Desorientering (og alle forverringer) Hyponatremi Hypomagnesemi (se pkt. 4.4) Hypokalsemi i tilknytning til hypomagnesemi Hypokalemi Hallusinasjoner; Konfusjon (spesielt hos predisponerte pasienter, samt forverring av disse symptomene dersom de allerede foreligger) Parestesi Øyesykdommer Synsforstyrrelser / tåkesyn Gastrointestinale sykdommer Kjertelpolypper i ventrikkelen (benigne) Diaré; Kvalme/oppkast; Abdominal utspiling og oppblåsthet; Konstipasjon; Munntørrhet; Abdominal smerte og ubehag Sykdommer i Forhøyede Forhøyet bilirubin Hepatocellulær skade; gulsott,

7 lever og galleveier leverenzymer (transaminaser, γ-gt), hepatocellulær svikt Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Utslett/eksantem/ erupsjon; Pruritt Fraktur i hofte, håndledd eller ryggrad (se pkt. 4.4) Urticaria; Angioødem Artralgi; Myalgi Stevens-Johnsons syndrom; Lyells syndrom; Erythema multiforme; Fotosensitivitet; Subakutt kutan lupus erythematosus (se pkt. 4.4). Muskelkramper som følge av elektrolyttforstyrrelser Interstitiell nefritt (med mulig progresjon til nyresvikt) Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Gynekomasti Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Asteni, fatigue og malaise Økt kroppstemperatur; Perifert ødem Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Det finnes ingen kjente symptomer på overdosering hos mennesker. Systemisk eksponering for doser opp til 240 mg, administrert intravenøst i løpet av to minutter, ble godt tolerert. Siden pantoprazol har høy grad av proteinbinding, er forbindelsen vanskelig å fjerne ved dialyse. Ved overdosering med kliniske tegn på forgiftning, kan ingen spesifikke terapeutiske anbefalinger gis, bortsett fra symptomatisk og understøttende behandling. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1. Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Midler mot syrerelaterte lidelser, Protonpumpehemmere, ATC-kode: A02B C02 Virkningsmekanisme Pantoprazol er et substituert benzimidazol som hemmer sekresjon av saltsyre i magesekken gjennom spesifikk blokade av protonpumpene i parietalcellene. Pantoprazol omdannes til aktiv form i det sure miljøet i parietalcellene, der det hemmer H +, K + -ATPasen, dvs. siste trinn i produksjonen av magesaftens saltsyre. Hemmingen er doseavhengig og påvirker både basal og stimulert sekresjon av magesyre. De fleste pasienter blir symptomfrie i løpet av 2 uker. I likhet med andre protonpumpehemmere og H2-reseptorblokkere fører behandlingen med pantoprazol til lavere surhetsgrad i magesekken, og dermed en forholdsmessig økning av

8 gastrinnivået. Gastrinøkningen er reversibel. Siden pantoprazol bindes til enzymet distalt for reseptornivået, kan det hemme saltsyresekresjonen uavhengig av stimulus fra andre substanser (acetylkolin, histamin, gastrin). Effekten er den samme uavhengig av om produktet gis oralt eller intravenøst. Farmakodynamiske effekter Fastende gastrinverdier øker ved bruk av pantoprazol. Ved kortvarig bruk overskrides i de fleste tilfeller ikke øvre normalgrense. Ved langvarig behandling dobles gastrinnivået i de fleste tilfeller. Svært høy økning opptrer imidlertid kun i isolerte tilfeller. Som et resultat av dette er det i noen tilfeller observert en lett til moderat økning av antallet spesifikke endokrine celler (ECL) i magen under langtidsbehandling (enkel til adenomatoid hyperplasi). I henhold til hittil utførte studier er dannelsen av carcinoide prekursorer (atypisk hyperplasi) eller gastriske carcinoider, som er funnet i dyreforsøk (se pkt. 5.5), ikke observert hos mennesker. På bakgrunn av resultater fra dyrestudier kan det ikke fullstendig utelukkes at langtidsbehandling med pantoprazol ut over ett år, kan påvirke endokrine parametre for thyreoidea. Ved behandling med antisekretoriske legemidler øker serumgastrin som respons på redusert syresekresjon. CgA øker også på grunn av reduksjon i syrenivået i magen. Det økte nivået av CgA kan forstyrre undersøkelser av nevroendokrine svulster. Publiserte litteraturrapporter tyder på at behandling med protonpumpehemmere bør stoppes mellom fem dager og to uker før måling av CgA. Dette for at CgA-nivåene som feilaktig kan være forhøyet som følge av behandling med PPI, skal få normalisert seg Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Pantoprazol absorberes raskt, og maksimal plasmakonsentrasjon oppnås selv etter en oral enkeltdose på 40 mg. De maksimale serumkonsentrasjonene på omtrent 2-3 mikrog/ml oppnås i gjennomsnitt ca. 2,5 timer etter administrering, og nivåene er de samme etter gjentatt administrering. Legemidlets farmakokinetikk er den samme etter enkel og gjentatt administrering. I doseområdet 10 til 80 mg er pantoprazols plasmakinetikk lineær etter både oral og intravenøs administrering. Tablettens absolutte biotilgjengelighet ble fastslått til ca. 77 %. Samtidig inntak av mat hadde ingen påvirkning på AUC eller maksimal serumkonsentrasjon, og dermed ikke på biotilgjengeligheten. Bare variabilitet i tiden til absorpsjon ( lag time ) vil økes ved samtidig matinntak. Distribusjon Pantoprazols serumproteinbinding er omtrent 98 %. Distribusjonsvolumet er ca. 0,15 l/kg. Biotransformasjon Pantoprazol metaboliseres nesten utelukkende i leveren. Den viktigste metabolismeveien er demetylering via CYP2C19 med påfølgende sulfatkonjugering. Annen metabolismevei omfatter oksidering via CYP3A4. Eliminasjon Halveringstiden er ca. én time, og clearance er ca. 0,1 l/t/kg. Enkelte tilfeller av forsinket eliminasjon er observert. På grunn av den spesifikke bindingen av pantoprazol til protonpumpene i parietalcellene, korrelerer ikke halveringstiden med virkningstiden, som er adskillig lengre (hemming av saltsyresekresjonen). Utskillelsen av pantoprazols metabolitter skjer hovedsakelig via urinen (ca. 80 %), resten utskilles i feces. Hovedmetabolitten i både serum og urin er desmetylpantoprazol, som konjugeres med sulfat. Halveringstiden for hovedmetabolitten (ca. 1,5 time) er ikke nevneverdig lengre enn halveringstiden for pantoprazol.

9 Spesielle populasjoner Langsomme omsettere (poor metabolisers) Omtrent 3 % av den europeiske populasjon har ikke et fungerende CYP2C19-enzym og kalles langsomme omsettere. Hos disse individene er sannsynligvis metaboliseringen av pantoprazol katalysert hovedsakelig av CYP3A4. Etter en enkeltdose med 40 mg pantoprazol var gjennomsnittlig areal under tid/konsentrajon-kurven omtrent 6 ganger større hos trege omsettere enn hos pasienter med et fungerende CYP2C19-enzym (raske omsettere). Gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon økte med omtrent 60 %. Disse funnene har ingen betydning for doseringen av pantoprazol. Nedsatt nyrefunksjon Det er ikke behov for dosereduksjon når pantoprazol administreres til pasienter med redusert nyrefunksjon (inkludert dialysepasienter). Som hos friske personer, er halveringstiden til pantoprazol kort hos disse pasientene. Pantoprazol dialyseres kun i svært liten grad. Selv om halveringstiden til hovedmetabolitten blir moderat nedsatt (2 3 timer), skjer utskillelsen raskt, og det er ingen akkumulering. Nedsatt leverfunksjon Selv om halveringstiden blir forlenget (7 9 timer) hos pasienter med levercirrhose (klasse A og B etter Child), og AUC-verdiene øker med en faktor på 5 7, blir maksimal serumkonsentrasjon kun økt med en faktor på 1,5 sammenliknet med friske personer. Eldre En svak økning i AUC- og Cmax-verdiene hos eldre pasienter sammenliknet med yngre personer, er ikke klinisk relevant. Pediatrisk populasjonetter administrering av perorale enkeltdoser på 20 eller 40 mg pantoprazol hos barn mellom 5 og 16 år, var AUC og Cmax tilsvarende som for voksne. Etter administrering av intravenøse enkeltdoser på 0,8 eller 1,6 mg/kg hos barn mellom 2 og 16 år, var det ingen signifikant sammenheng mellom pantoprazolclearance og alder eller vekt. AUC og distribusjonsvolum tilsvarte data for voksne Prekliniske sikkerhetsdata Ikke-kliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering eller gentoksisitet. I en toårig karsinogenitetsstudie på rotte, fant man neuroendokrine neoplasmer. I tillegg fant man plateepitelpapillomer i rotte-formager. Mekanismen som fører til ventrikkelcarcinoider ved bruk av substituerte benzimidazoler, antas, etter nøye undersøkelser, å være en sekundær reaksjon på den massive økningen av serumgastrinnivåene som oppstår hos rotten i løpet av kronisk høydosebehandling. I den toårige studien kunne man observere et økt antall levertumorer i rotter og hunnmus, og dette skyldes trolig at pantoprazol metaboliseres raskt i leveren. En svak økning i neoplastiske forandringer i thyreoidea ble observert i den gruppen rotter som mottok den høyeste dosen (200 mg/kg). At disse neoplasmene opptrer, skyldes pantoprazol-induserte endringer i nedbrytningen av tyroksin i rotteleveren. Siden den terapeutiske dosen hos menneske er lav, forventes ikke skadelige effekter på skjoldbruskkjertelen. I dyrestudier av reproduksjon ble det observert svake tegn på føtotoksisitet i doser over 5 mg/kg. Undersøkelser har ikke gitt noen resultater som tyder på nedsatt fertilitet eller teratogene effekter. Hos rotter er det observert placentapermeabilitet, som ble funnet å øke mot slutten av svangerskapet. Dette ga økte pantoprazol-konsentrasjoner hos fostrene like før fødselen. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

10 6.1. Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne Kalsiumstearat Cellulose, mikrokrystallinsk Krysspovidon (type A) Hyprolose (type EXF) Natriumkarbonat, vannfritt Silika, kolloidal, vannfri Drasjering Hypromellose Gult jernoksid (E 172) Makrogol 400 Metakrylsyre etylakrylatkopolymer (1:1) Polysorbat 80 kochenillerød A (E 124) Kinolingul aluminiumlake (E 104) Natriumlaurylsulfat Titandioksid (E 171) Trietylsitrat 6.2. Uforlikeligheter Ikke relevant Holdbarhet 3 år HDPE tablettboks: 6 måneder etter anbrud Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser Emballasje (type og innhold) Al/OPA/Al/PVC blisterpakning: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 56 x 1, 60, 84, 90, 98, 100, 100 x 1, 140, 168 HDPE tablettboks med skrukork av polypropylen og tørkemiddel: 14, 28, 56, 98, 100, 250, 500 Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej København S Danmark

11 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO