VEDLEGG I PREPARATOMTALE

Transkript

1 VEDLEGG I PREPARATOMTALE 1

2 1. LEGEMIDLETS NAVN Lucentis 10 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Én ml inneholder 10 mg ranibizumab*. Hvert hetteglass inneholder 2,3 mg ranibizumab i 0,23 ml oppløsning. *Ranibizumab er et humanisert, monoklonalt antistoffragment produsert i Escherichia coli-celler ved rekombinant DNA-teknologi. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning. Gjennomsiktig, fargeløs til svakt gul oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Lucentis er indisert til voksne ved: Behandling av neovaskulær (våt) aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) Behandling av nedsatt syn som skyldes diabetisk makulaødem (DME) Behandling av nedsatt syn som skyldes makulaødem sekundært til retinal veneokklusjon (grenvene RVO eller sentralvene RVO) Behandling av nedsatt syn som skyldes koroidal neovaskularisering (CNV) sekundært til patologisk myopi (PM) 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Lucentis må gis av en øyelege som har erfaring med intravitreale injeksjoner. Den anbefalte dosen av Lucentis er 0,5 mg gitt som én enkelt intravitreal injeksjon. Dette tilsvarer et injeksjonsvolum på 0,05 ml. Intervallet mellom to doser injisert i samme øye skal være minst fire uker. Behandling startes med én injeksjon pr. måned til maksimal synsskarphet er oppnådd og/eller det ikke finnes tegn på sykdomsaktivitet, dvs. ingen endring av synsskarphet og andre tegn og symptomer på sykdommen under fortsatt behandling. Hos pasienter med våt AMD, DME og RVO kan det initielt være nødvendig å gi tre eller flere påfølgende månedlige injeksjoner. Overvåkning og behandlingsintervaller skal deretter bestemmes av legen, og skal baseres på sykdomsaktivitet, som evaluert av synsskarphet og/eller anatomiske parametre. Dersom legen vurderer at visuelle og anatomiske parametere indikerer at pasienten ikke vil ha nytte av fortsatt behandling, bør behandlingen med Lucentis avbrytes. 2

3 Overvåkning av sykdomsaktivitet kan inkludere kliniske undersøkelser, funksjonstesting eller avbildningsteknikker (f.eks. optisk koherenstomografi eller fluoresceinangiografi). Hvis pasienter behandles i samsvar med et treat-and-extend-regime, kan behandlingsintervallene forlenges trinnvis når maksimal synsskarphet er oppnådd og/eller det ikke finnes tegn på sykdomsaktivitet, inntil tegn på sykdomsaktivitet eller nedsatt syn vender tilbake. Behandlingsintervallet skal forlenges med høyst to uker om gangen for våt AMD og kan forlenges med opptil én måned om gangen for DME. For RVO kan behandlingsintervallene også gradvis forlenges, men det er ikke tilstrekkelige data til å konkludere med hensyn til lengden av disse intervallene. Hvis sykdomsaktivitet vender tilbake, skal behandlingsintervallet forkortes deretter. Ved behandling av nedsatt syn grunnet CNV sekundært til PM, kan mange pasienter kun trenge én eller to injeksjoner i løpet av det første året, mens noen pasienter kan trenge hyppigere behandling (se pkt. 5.1). Lucentis og fotokoagulasjon med laser ved DME og i makulaødem sekundært til BRVO Det foreligger noe erfaring med administrasjon av Lucentis samtidig med fotokoagulasjon med laser (se pkt. 5.1). Når behandlingene gis på samme dag, skal Lucentis administreres minst 30 minutter etter laserbehandlingen. Lucentis kan administreres hos pasienter som tidligere har fått fotokoagulasjon med laser. Behandling med Lucentis og fotodynamisk behandling med Visudyne ved CNV sekundært til PM Det er ingen erfaringer med samtidig administrering av Lucentis og Visudyne. Spesielle populasjoner Nedsatt leverfunksjon Lucentis er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Det er imidlertid ikke nødvendig med spesielle hensyn hos denne populasjonen. Nedsatt nyrefunksjon Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2). Eldre Det er ikke nødvendig med dosejustering hos eldre. Det er begrenset erfaring med bruk hos pasienter over 75 år med DME. Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av Lucentis hos barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. Administrasjonsmåte Engangshetteglass kun til intravitreal bruk. Lucentis må undersøkes visuelt for partikler og misfarging før bruk. Injeksjonsprosedyren må utføres under aseptiske forhold, noe som inkluderer bruk av kirurgisk hånddesinfeksjon, sterile hansker, steril tildekking og sterilt øyelokkspekulum (eller tilsvarende) og tilgang for steril parasentese (hvis nødvendig). Pasientens anamnese for overfølsomhetsreaksjoner må vurderes grundig før gjennomføring av den intravitreale prosedyren (se pkt. 4.4). Adekvat anestesi og et bredspektret topisk antibiotikum til desinfisering av periokulær hud, øyelokk og okulær overflate må administreres før injeksjonen i samsvar med lokal praksis. For informasjon om tilberedning av Lucentis, se pkt

4 Injeksjonsnålen føres inn 3,5-4,0 mm posterior til limbus i glasslegemekaviteten. Unngå den horisontale meridianen og sikt mot midten av øyeeplet. Injeksjonsvolumet på 0,05 ml injiseres; og et annet skleralt injeksjonssted anvendes ved påfølgende injeksjoner. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Pasienter med aktive eller mistenkte okulære eller periokulære infeksjoner. Pasienter med aktiv alvorlig intraokulær inflammasjon. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Intreavitreale injeksjons-relaterte hendelser Intravitreale injeksjoner, inkludert injeksjoner med Lucentis, er blitt assosiert med endoftalmitt, intraokulær inflammasjon, rhegmatogen netthinneavløsning, netthinnerift og iatrogent traumatisk katarakt (se pkt. 4.8). Korrekte aseptiske injeksjonsteknikker må alltid anvendes ved administrering av Lucentis. I tillegg må pasientene overvåkes i uken etter injeksjonen for å kunne sette i gang rask behandling ved en eventuell infeksjon. Pasienter må instrueres om straks å melde fra om eventuelle symptomer på endoftalmitt eller noen av hendelsene nevnt ovenfor. Økt intraokulært trykk Det er registrert midlertidig økt intraokulært trykk (IOP) i løpet av 60 minutter etter injeksjon av Lucentis. Det er også sett vedvarende IOP økning (se pkt. 4.8). Både intraokulært trykk og perfusjon av synsnervepapillen må overvåkes og håndteres korrekt. Bilateral behandling Begrensede data om bilateral bruk av Lucentis (inkludert administrasjon samme dag) tyder ikke på økt risiko for systemiske bivirkninger sammenlignet med unilateral behandling. Immunogenisitet Det er en risiko for immunogenisitet med Lucentis. Siden det finnes en potensiell risiko for økt systemisk eksponering hos pasienter med DME, kan man ikke utelukke en økt risiko for utvikling av hypersensitivitet i denne pasientpopulasjonen. Pasientene må også instrueres om å melde fra dersom en intraokulær inflammasjon øker i alvorlighetsgrad, noe som kan være et klinisk tegn som kan tilskrives intraokulær antistoffdannelse. Samtidig bruk av andre anti-vegf (vaskulær endotelial vekstfaktor) Lucentis må ikke administreres samtidig med andre anti-vegf-legemidler (systemiske eller okulære). Tilbakeholdelse av Lucentis Dosen må holdes tilbake og behandlingen må ikke gjenopptas tidligere enn neste planlagte behandling ved eventuell: reduksjon i optimalt korrigert synsskarphet (BCVA) på 30 bokstaver sammenlignet med seneste vurdering av synsskarphet, intraokulært trykk på 30 mmhg, retinal rift, subretinal blødning sentralt i fovea, eller hvis størrelsen på blødningen er 50 % av det totale lesjonsområdet, utført eller planlagt intraokulær kirurgi i løpet av foregående eller neste 28 dager. 4

5 Rifter i retinalt pigmentepitel Risikofaktorer som er assosiert med utvikling av rifter i retinalt pigmentepitel etter anti-vegf behandling ved våt AMD, inkluderer en stor og/eller høy avløsning av retinalt pigmentepitel. Ved oppstart av behandling med Lucentis, må forsiktighet utvises hos pasienter med disse risikofaktorene for rifter i retinalt pigmentepitel. Rhegmatogen netthinneavløsning eller makulære hull Behandling må seponeres hos pasienter med rhegmatogen netthinneavløsning eller makulære hull i stadium 3 eller 4. Populasjoner med begrænset data Det foreligger kun begrenset erfaring med behandling av pasienter med DME grunnet type I diabetes. Lucentis er ikke undersøkt hos pasienter som tidligere har fått intravitreale injeksjoner, pasienter med aktive systemiske infeksjoner, pasienter med proliferativ diabetisk retinopati eller pasienter med samtidige øyesykdommer, slik som for eksempel netthinneavløsning eller makulært hull. Det foreligger heller ingen erfaring med behandling med Lucentis hos diabetiske pasienter med HbA1 på over 12 % og ukontrollert hypertensjon. Denne mangelen på bevis bør vurderes av legen ved behandling av slike pasienter. Blant pasienter med PM finnes det begrensede mengder data om effekten av Lucentis hos pasienter som tidligere har mottatt fotodynamisk behandling med verteporfin (vpdt) uten hell. I tillegg, selv om det ble observert en konsistent effekt på pasienter med subfoveale og juxtafoveale lesjoner, finnes det ikke tilstrekkelig med data til å trekke en konklusjon om effekten av Lucentis hos PM-pasienter med ekstrafoveale lesjoner. Systemiske bivirkninger som følge av intravitreal bruk Systemiske bivirkninger, inkludert ikke-okulære blødninger og arterielle tromboemboliske hendelser har blitt rapportert etter intravitreal injeksjon av VEGF-hemmere. Det foreligger begrensede data på sikkerhet ved behandling av pasienter med henholdsvis DME, makulaødem sekundært til RVO og CNV sekundært til PM som tidligere har hatt slag eller transiente iskemiske anfall. Forsiktighet bør utvises ved behandling av slike pasienter (se pkt. 4.8). Tidligere tilfelle av RVO, iskemisk grenveneokklusjon og sentralveneokklusion Det foreligger begrenset erfaring med behandling hos pasienter som har hatt tidligere episoder med retinale veneokklusjoner og hos pasienter med iskemisk grenveneokklusjon (BRVO) og sentralveneokklusjon (CRVO). Behandling kan ikke anbefales hos pasienter med RVO, som viser tegn på irreversibel iskæmisk synstap. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ingen formelle interaksjonsstudier er blitt utført. For adjunktiv bruk av fotodynamisk behandling (PDT) med verteporfin samt Lucentis ved våt AMD og PM, se pkt For samtidig bruk av fotokoagulasjon med laser og Lucentis ved DME og BRVO, se pkt. 4.2 og 5.1. I kliniske studier for behandling av nedsatt syn grunnet DME, ble utfallet med hensyn til synsskarphet eller sentral netthinnetykkelse i underfelt (CSFT) hos pasienter behandlet med Lucentis ikke påvirket av samtidig behandling med tiazolidindioner. 5

6 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Fertile kvinner/prevensjon hos kvinner Kvinner i fertil alder bør bruke sikker prevensjon under behandlingen. Graviditet For ranibizumab foreligger ingen kliniske data på bruk under graviditet. Studier av cynomolgus-aper indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn på svangerskapsforløp eller embryo-/fosterutvikling (se pkt. 5.3). Systemisk eksponering for ranibizumab er svært lav etter okulær administrering, men på grunn av virkningsmekanismen må ranibizumab betraktes som potenielt teratogent og embryo-/fostertoksisk. Ranibizumab bør derfor ikke brukes under graviditet med mindre fordelene anses å overskride eventuell risiko for fosteret. For kvinner som har blitt behandlet med ranibizumab og ønsker å bli gravide anbefales det å vente minst 3 måneder etter siste dose med ranibizumab før man blir gravid. Amming Det er ukjent om Lucentis blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Amming anbefales ikke ved bruk av Lucentis. Fertilitet Det finnes ingen tilgjengelige data på fertilitet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Behandlingsprosedyren med Lucentis kan forårsake forbigående synsforstyrrelser, noe som kan påvirke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner (se pkt. 4.8). Pasienter som merker disse tegnene, må ikke kjøre bil eller bruke maskiner før de forbigående synsforstyrrelsene avtar. 4.8 Bivirkninger Sammendrag av sikkerhetsprofilen Hovedparten av bivirkningene rapportert etter administrasjon av Lucentis er relatert til den intravitreale injeksjonsprosedyren. De mest hyppige rapporterte okulære bivikninger etter injeksjon av Lucentis er: øyesmerter, okulær hyperemi, økt intraokulært trykk, vitritt, glasslegemeavløsning, retinal blødning, synsforstyrrelse, vitreous floaters, konjunktival blødning, øyeirritation, følelse av fremmedlegemer i øynene, økt lakrimasjon, blefaritt, tørt øye og øyekløe. De mest hyppige rapporterte ikke okulære bivirkninger er: hodepine, nasofaryngitt og artralgi. Mindre hyppige rapporterte, men mere alvorlige, bivirkninger inkluderer endoftalmitt, blindhet, netthinneavløsning, netthinnerift og iatrogent traumatisk katarakt (se pkt. 4.4). Pasienter bør informeres om symptomer på disse potensielle bivirkninger og få beskjed om å informere legen sin dersom de får symptomer som øyesmerte eller økt ubehag, forverret rødhet i øyet, tåkesyn eller nedsatt syn, økt antall av små partikler i synet eller økt lysfølsomhet. 6

7 Bivirkninger som forekom etter administrasjon av Lucentis i kliniske studier er oppsummert i tabellen nedenfor. Bivirkninger i tabellform # Bivirkningene er oppført etter organklasse og frekvens ved hjelp av følgende konvensjon: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Infeksiøse og parasittære sykdommer Svært vanlige Nasofaryngitt Vanlige Urinveisinfeksjon* Sykdommer i blod og lymfatiske organer Vanlige Anemi Forstyrrelser i immunsystemet Vanlige Psykiatriske lidelser Vanlige Nevrologiske sykdommer Svært vanlige Øyesykdommer Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Overfølsomhet Angst Hodepine Vitritt, glasslegemeavløsning, retinal blødning, synsforstyrrelse, øyesmerte, glasslegemefordunklinger, konjunktival blødning, øyeirritasjon, følelse av fremmedlegemer i øynene, økt lakrimasjon, blefaritt, tørt øye, okulær hyperemi, øyekløe. Retinal degenerasjon, retinal sykdom, netthinneavløsning, retinalt eksudat, avløsning av retinalt pigmentepitel, eksudat i det retinale pigmentepitel, redusert synsskarphet, glasslegemeblødning, glasslegemesykdom, uveitt, iritt, iridocyklitt, katarakt, subkapsulær katarakt, opasifisering av bakre kapsel, punktkeratitt, korneal abrasjon, lysblinkreaksjoner i fremre kammer, tåkesyn, blødning på injeksjonsstedet, øyeblødning, konjunktivitt, allergisk konjunktivitt, puss i øyet, fotopsi, fotofobi, okulært ubehag, øyelokkødem, øyelokksmerter, konjunktival hyperemi. Blindhet, endoftalmitt, hypopyon, hyfemi, keratopati, syneki, avleiringer på hornhinnen, hornhinneødem, cornea striae, smerter på injeksjonsstedet, irritasjon på injeksjonsstedet, unormal følelse i øyet, øyelokkirritasjon. Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Vanlige Hoste Gastrointestinale sykdommer Vanlige Kvalme 7

8 Hud- og underhudssykdommer Vanlige Allergiske reaksjoner (utslett, elveblest, pruritus, eksem) Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Svært vanlige Artralgi Undersøkelser Svært vanlige Økt intraokulært trykk # Bivirkninger ble definert som bivirkningshendelser ( i minst 0,5 prosent poeng av pasientene) som forekom ved en højere rate (minst 2 prosent poeng) hos pasienter som mottok behandling med Lucentis 0,5 mg enn hos dem som mottok kontroll behandling (simulert injeksjon eller verteporfin PDT). *kun observert i DME-populasjonen Produkt-klasse-relatert bivirkninger I fase III-studiene av våt AMD var den samlet frekvens av ikke-okulære blødninger, en bivirkning som potensielt er relatert til systemisk VEGF (vaskulær endotelial vekstfaktor) hemning, svakt stigende hos ranibizumab-behandlede pasienter. Det var imidlertid ingen konsistente mønstre blandt de forskjellige former for blødninger. Intravitreal bruk av VEGF-hemmere er forbundet med en teoretisk risiko for arterielle tromboemboliske hendelser, inkludert slag og hjerteinfarkt. Det ble observert en lav forekomst av arterielle tromboemboliske hendelser i de kliniske studiene med Lucentis hos pasienter med AMD, DME, RVO og PM, og det var ingen vesentlige forskjeller mellom gruppene behandlet med ranibizumab sammenlignet med kontrollgruppene. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. 4.9 Overdosering Tilfeller av utilsiktet overdosering er rapportert i de kliniske studiene av våt AMD og i data fra perioden etter markedsføring. De vanligste bivirkningene forbundet med de rapporterte tilfellene var økt intraokulært trykk, forbigående synstab, nedsatt synsstyrke, cornea ødem, smerte i cornea og øyesmerter. Ved en eventuell overdosering må det intraokulære trykket overvåkes og behandles hvis det anses nødvendig av behandlende lege. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Oftalmologiske midler, antineovaskulariserende midler til bruk i øyne, ATC-kode: S01LA04 Ranibizumab er et humanisert, rekombinant monoklonalt antistoffragment som rettes mot human vaskulær endotelial vekstfaktor A (VEGF-A). Det binder seg med høy affinitet til VEGF-A-isoformer (f.eks. VEGF 110, VEGF 121 og VEGF 165 ). Dermed hindres VEGF-A i å binde seg til sine reseptorer VEGFR-1 og VEGFR-2. Dersom VEGF-A binder seg til sine reseptorer, resulterer det i endotelcelleproliferasjon og neovaskularisering, samt vaskulær lekkasje. Samtlige anses å bidra til progresjon av den neovaskulære formen for aldersrelatert makuladegenerasjon, patologisk myopi eller til nedsatt syn forårsaket av enten diabetisk makulaødem eller makulaødem sekundært til RVO. 8

9 Behandling av våt AMD Ved våt AMD, er klinisk sikkerhet og effekt for Lucentis blitt vurdert i tre randomiserte, dobbeltblinde, simulert injeksjon- eller aktivkontrollerte studier på 24 måneder hos pasienter med neovaskulær AMD. I alt pasienter (879 aktive og 444 i kontrollgruppe) ble innrullert i disse studiene. I studie FVF2598g (MARINA) fikk 716 pasienter med minimal klassisk eller okkult uten klassisk koroidal neovaskularisasjon (CNV), månedlige intravitreale injeksjoner med Lucentis 0,3 mg (n=238) eller 0,5 mg (n=240) eller simulert (n=238) injeksjoner. I studien FVF2587g (ANCHOR) fikk 423 pasienter med overveiende klassiske CNV-lesjoner enten: 1) månedlige intravitreale injeksjoner med Lucentis 0,3 mg og simulert injeksjon PDT (n=140), 2) månedlige intravitreale injeksjoner med Lucentis 0,5 mg og simulert injeksjon PDT (n=140) eller 3) simulert intravitreale injeksjoner og aktiv PDT med verteporfin (n=143). Simulert injeksjon eller aktiv PDT med verteporfin ble gitt med den innledende Lucentis-injeksjonen og deretter hver 3. måned hvis fluoresceinangiografi viste vedvarende eller tilbakefallende vaskulær lekkasje. De viktigste resultatene er oppsummert i tabell 1 og figur 1. Tabell 1 Resultater etter måned 12 og måned 24 i studie FVF2598g (MARINA) og FVF2587g (ANCHOR) FVF2598g (MARINA) Resultat Måned Simulert Lucentis (n=238) 0,5 mg (n=240) Tap av <15 bokstaver i synsskarphet (%) a (opprettholdelse av syn, primære endepunkt) Bedring med 15 bokstaver i synsskarphet (%) a Gjennomsnittlig endring i synsskarphet (bokstaver) (SD) a a p<0,01 FVF2587g (ANCHOR) Verteporfin Lucentis PDT (n=143) 0,5 mg (n=140) Måned % 95 % 64 % 96 % Måned % 90 % 66 % 90 % Måned 12 5 % 34 % 6 % 40 % Måned 24 4 % 33 % 6 % 41 % Måned 12-10,5 (16,6) +7,2 (14,4) -9,5 (16,4) +11,3 (14,6) Måned 24-14,9 (18,7) +6,6 (16,5) -9,8 (17,6) +10,7 (16,5) 9

10 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet ±SE (bokstaver) Gjennomsnittlig endring i synsskarphet ±SE (bokstaver) Figur 1 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline til måned 24 i studie FVF2598g (MARINA) og studie FVF2587g (ANCHOR) 15 Studie FVF2598g (MARINA) , , , Måned Studie FVF2587g (ANCHOR) +10, , , Måned MARINA LUCENTIS 0,5 mg (n=240) Simulert injeksjon (n=238) ANCHOR LUCENTIS 0,5 mg (n=140) Verteporfin PDT (n=143) 10

11 Resultatene fra begge studiene indikerte at fortsatt behandling med ranibizumab også kan være nyttig for pasienter som tapte 15 bokstaver i optimalt korrigert synsskarphet (BCVA) det første året av behandlingen. Studie FVF3192g (PIER) var en randomisert, dobbeltblind, simulert injeksjonskontrollert studie utformet for å evaluere sikkerheten og effekten for Lucentis hos 184 pasienter med alle former for neovaskulær AMD. Pasientene fikk intravitreale injeksjoner med Lucentis 0,3 mg (n=60) eller 0,5 mg (n=61) eller simulert (n=63) injeksjoner med månedlige doser i 3 sammenhengende måneder, etterfulgt av en dose administrert én gang hver 3. måned. Fra måned 14 av studien, fikk de simulert injeksjonspasienter mulighet for å få ranibizumab og fra måned 19, var hyppigere behandlinger mulige. Pasienter behandlet med Lucentis i PIER fikk gjennomsnittlig 10 fullstendige behandlinger. Det primære effektendepunktet var gjennomsnittlig endring i synsskarphet etter 12 måneder sammenlignet med baseline. Etter en innledende økning i synsskarphet (etter månedlige doseringer), ble synsskarpheten redusert ved kvartalsvis dosering, og gikk tilbake til baseline etter 12 måneder. Denne effekten var opprettholdt hos de fleste ranibizumab-behandlede pasienter (82 %) etter 24 måneder. Data fra et begrenset antall individer, som skiftet over til å bli behandlet med ranibizumab etter mer enn et års behandling med simulert injeksjonsbehandling viste at tidlig oppstart av behandling kan være forbundet med bedre bevaring av synet. I både MARINA- og ANCHOR-studien, så man en forbedring av synsskarpheten med Lucentis 0,5 mg etter 12 måneder ledsaget av pasientrapporterte fordeler som målt av resultater fra National Eye Institutes VFQ-25 (Visual Function Questionnaire). Forskjellene mellom Lucentis 0,5 mg og de to kontrollgruppene ble vurdert med p-verdier fra 0,009 til <0,0001. Effekten til Lucentis i behandlingen av våt AMD ble ytterligere bekreftet i AMD studier avsluttet etter markedsføringstillatelsen. Data fra to studier (MONT BLANC, BPD952A2308 og DENALI, BPD952A2309) viste ikke ekstra effekt ved kombinert administrasjon av verteporfin (Visudyne PDT) og Lucentis sammenlignet med Lucentis monoterapi. Behandling av nedsatt syn som skyldes DME Effekten og sikkerheten til Lucentis er vurdert i to randomiserte, dobbeltmaskerte, simulert injeksjoneller aktiv-kontrollerte studier på 12 måneder hos pasienter med nedsatt syn grunnet diabetisk makulaødem. I alt 496 pasienter (336 aktive og 160 kontroll) ble inkludert i disse studiene. De fleste hadde type II diabetes, 28 ranibizumab-behandlede pasienter hadde type I diabetes. I fase II-studien D2201 (RESOLVE) ble 151 pasienter behandlet med ranibizumab (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) eller simulert (n=49) via månedlige intravitreale injeksjoner til forhåndsdefinerte stopp-kriterier for behandling ble oppfylt. Den innledende dosen med ranibizumab (0,3 mg eller 0,5 mg) kunne fordobles når som helst under studien etter den første injeksjonen. Fotokoagulasjon med laser var tillatt som tilleggsbehandling ( rescue treatment ) fra måned 3 i begge behandlingsgrupper. Studien hadde to deler: en utforskende del (de første 42 pasienter som ble analysert ved 6 måneder) og en bekreftende del (de resterende 109 pasienter som ble analysert ved 12 måneder). Gjennomsnittlig endring i BCVA fra måned 1 til måned 12 sammenlignet med baseline var +7,8 (±7,72) bokstaver hos sammenslåtte ranibizumab-behandlede pasienter (n=102) fra begge deler av studien, sammenlignet med -0,1 (±9,77) bokstaver for pasienter på simulert behandling (p<0,0001 for behandlingsforskjellen). 11

12 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline +/- SE (bokstaver) I fase-iii-studien D2301 (RESTORE) ble 345 pasienter med nedsatt syn grunnet makulaødem randomisert til å få enten intravitreal injeksjon av ranibizumab 0,5 mg som monoterapi og simulert laserfotokoagulasjon (n=116), kombinert ranibizumab 0,5 mg og laserfotokoagulasjon (n=118) eller simulert injeksjon og laserfotokoagulasjon (n=111). Behandling med ranibizumab ble startet med månedlige intravitreale injeksjoner og fortsatt til synsskarpheten var stabil i minst tre etterfølgende månedlige evalueringer. Behandlingen ble startet på nytt når en reduksjon i BCVA grunnet DMEprogresjon ble observert. Laserfotokoagulasjon ble administrert ved baseline på samme dag, minst 30 minutter før injeksjon av ranibizumab, og deretter ved behov basert på ETDRS-kriterier. 240 pasienter som tidligere hadde fullført den 12-måneders lange RESTORE-studien ble innmeldt i den åpne, multisenterbaserte, 24-måneders lange forlengelsesstudien (RESTORE Extension). Pasienter ble behandlet med ranibizumab 0,5 mg pro re nata (PRN) i samme øye som det som ble valgt som studieøyet i studien D2301 (RESTORE). Behandling ble startet på nytt ved månedlige intervaller ved en reduksjon av BCVA grunnet DME, og fortsatt til BCVA var stabil. I tillegg ble laserbehandling administrert hvis det ble ansett som nødvendig av forskeren og basert på ETDRSkriterier. De viktigste resultatene er oppsummert i tabell 2 (RESTORE og Extension) og figur 2 (RESTORE). Figur 2 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline over tid i studien D2301 (RESTORE) ,8/+ 6, ,2/+ 5,4* , Måned 0 Behandlingsgruppe 6 Ranibizumab 0,5 mg (n=115) Ranibizumab 0,5 mg + Laser (n=118) Laser (n=110) BL=baseline: SE=standard gjennomsnittsfeil * Forskjell i minste kvadratgjennomsnitt, p 0,0001/0,0004 basert på tosig stratifisert Cochran-Mantel- Haenszel-test 12

13 Effekten ved 12 måneder var konsekvent i de fleste undergrupper. Forsøkspersoner med relativt god baseline-bcva (>73 bokstaver) sammen med makulaødem med sentral netthinnetykkelse på <300 µm så ikke ut til å dra fordel av behandling med ranibizumab sammenlignet med laserfotokoagulasjon. Tabell 2 Resultat ved måned 12 i studien D2301 (RESTORE) og ved måned 36 i studien D2301-E1 (RESTORE Extension) Resultat ved måned 12 sammenlignet med baseline i studien D2301 (RESTORE) Gjennomsnittlig endring i BCVA fra måned 1 til måned 12 a ( SD) Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 12 ( SD) Forbedring på 10 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 12 (%) Forbedring på 15 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 12 (%) Ranibizumab 0,5 mg n=115 Ranibizumab 0,5 mg + laser n=118 Laser n=110 6,1 (6,4) a 5,9 (7,9) a 0,8 (8,6) 6,8 (8,3) a 6,4 (11,8) a 0,9 (11,4) 37,4 a 43,2 a 15,5 22,6 22,9 8,2 Resultat ved måned 36 sammenlignet med D2301 (RESTORE) baseline i studien D2301-E1 (RESTORE Extension) Tidligere ranibizumab 0,5 mg n=83 13 Tidligere ranibizumab 0,5 mg + laser n=83 Tidligere laser n=74* Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 24 (SD) 7,9 (9,0) 6,7 (7,9) 5,4 (9,0) Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 36 (SD) 8,0 (10,1) 6,7 (9,6) 6,0 (9,4) Forbedring på 10 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 36 (%) 47,0 44,6 41,9 Forbedring på 15 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 36 (%) 27,7 30,1 21,6 a p<0,0001 for sammenligninger av ranibizumab-gruppene kontra lasergruppen. n i D2301-E1 (RESTORE Extension) er antallet pasienter med en verdi både ved besøkene ved D2301 (RESTORE) baseline (måned 0) og måned 36. *av de 74 pasientene med tidligere laserbehandling fikk 59 (79 %) ranibizumab i forlengelsesstudien. Forbedringen i synsskarphet observert med Lucentis 0,5 mg ved 12 måneder var ledsaget av pasientrapportert opplevet behandlingsgevinst i forhold til de fleste synsrelaterte funksjoner vurdert ved National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25) skalaen. For andre underkatategorier av dette questionnaire kunne ingen behandlings forskjeller påvises. Forskjellen mellom Lucentis 0,5 mg og kontrollgruppen ble vurdert med p-verdier på 0,0137 (ranibizumab monoterapi) og 0,0041 (ranibizumab og laser) for samlet VFQ-25. Det gjennomsnittlige antallet injeksjoner administrert i den 12-måneders lange RESTORE-studien var 7,0 i gruppen med ranibizumab 0,5 mg, 6,8 i gruppen med ranibizumab + laser og 7,3 simulerte injeksjoner i gruppen med lasermonoterapi. I gjennomsnitt ble 6,4 injeksjoner av ranibizumab administrert pr. pasient i den 24-måneders lange forlengelsesperioden hos pasienter som ble behandlet med ranibizumab i studien D2301 (RESTORE). Av de 74 pasientene fra laserbehandlingsgruppen i studien D2301 (RESTORE) fikk 59 (79 %) ranibizumab på ett eller annet punkt i løpet av forlengelsesfasen. I gjennomsnitt fikk disse 59 pasientene 8,1 injeksjoner av ranibizumab i den 24-måneders forlengelsen. Andelen pasienter som ikke krevde noen ranibizumab-behandling i forlengelsesfasen var 19 %, 25 % og 20 % i henholdsvis gruppene med tidligere ranibizumab, tidligere ranibizumab + laser og tidligere laser.

14 Den langsiktige sikkerhetsprofilen til ranibizumab observert i den 24-måneders lange forlengelsesstudien stemmer overens med den kjente Lucentis-sikkerhetsprofilen. I fase-iiib-studien D2304 (RETAIN) ble 372 pasienter med nedsatt syn grunnet DME randomisert for å motta intravitreale injeksjoner med enten: ranibizumab 0,5 mg med samtidig laserfotokoagulasjon på et treat-and-extend (TE)-regime (n=121), ranibizumab 0,5 mg monoterapi på et TE-regime (n=128), ranibizumab 0,5 mg monoterapi på et PRN-regime (n=123). I alle grupper ble behandling med ranibizumab startet med månedlige intravitreale injeksjoner og fortsatt til BCVA var stabil i minst tre etterfølgende månedlige evalueringer. Laserfotokoagulasjon ble administrert ved baseline på samme dag som den første injeksjonen med ranibizumab og deretter ved behov basert på ETDRS-kriterier. På TE ble ranibizumab deretter administrert ved planlagt behandling med intervaller på 2 3 måneder. På PRN ble BCVA evaluert månedlig og ranibizumab ble deretter administrert under samme besøk, ved behov. I alle grupper ble månedlig behandling startet på nytt ved en reduksjon av BCVA grunnet DME-progresjon, og fortsatt til stabil BCVA ble gjenopprettet. Studiens varighet var 24 måneder. Etter 3 innledende månedlige behandlingsbesøk i RETAIN-studien var antallet planlagte behandlingsbesøk påkrevd av TE-regimet 13 sammenlignet med de 20 månedlige besøk påkrevd av PRN-regimet. Med begge regimer opprettholdte over 70 % av pasienter deres BCVA med en besøksfrekvens på 2 måneder. Over 24 måneder var gjennomsnittlig (median) antall infeksjoner 12,4 (12,0) i behandlingsgruppen med TE ranibizumab + laser, 12,8 (12,0) i behandlingsgruppen med kun TE ranibizumab og 10,7 (10,0) for behandlingsgruppen med PRN ranibizumab. Tillegget av laser ble ikke forbundet med et redusert gjennomsnittlig antall injeksjoner med ranibizumab i TE-regimet. De viktigste resultatene er oppsummert i tabell 3. Tabell 3 Resultater i studie D2304 (RETAIN) Resultat sammenlignet med baseline Gjennomsnittlig endring i BCVA fra måned 1 til måned 12 (SD) Gjennomsnittlig ending i BCVA fra måned 1 til måned 24 (SD) Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 24 (SD) Forbedring på 10 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 24 (%) Forbedring på 15 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 24 (%) TE ranibizumab 0,5 mg + laser n=117 a p<0,0001 for evaluering av ikke-inferioritet til PRN Kun TE ranibizumab 0,5 mg n=125 PRN ranibizumab 0,5 mg n=117 5,9 (5,5) a 6,1 (5,7) a 6,2 (6,0) 6,8 (6,0) 6,6 (7,1) 7,0 (6,4) 8,3 (8,1) 6,5 (10,9) 8,1 (8,5) 43,6 40,8 45,3 25,6 28,0 30,8 14

15 I DME-studier var forbedring innen BCVA ledsaget av en reduksjon over tid i gjennomsnittlig CSFT i alle behandlingsgrupper. Behandling av nedsatt syn som skyldes makulaødem sekundært til retinal veneokklusjon (RVO) Den kliniske sikkerhet og effekt av Lucentis hos pasienter med nedsatt syn som skyldes makulaødem sekundært til retinale veneokklusjoner er blitt undersøkt i de to randomiserte, dobbeltblinde, kontrollerte studiene BRAVO og CRUISE hvor det ble rekrutert pasienter med BRVO (n=397) og CRVO (n=392). Pasientene fikk i begge studiene enten 0,3 mg eller 0,5 mg intravitreal ranibizumab eller simulerte injeksjoner. Etter 6 måneder ble pasientene i kontroll-armen med simulerte injeksjoner krysset over til 0,5 mg ranibizumab. I BRAVO ble fotokoagulasjon med laser tillatt som rescuebehandling i alle tre armer fra måned 3. De viktigste resultatene fra BRAVO og CRUISE er oppsummert i tabell 4 og 5 og figurene 3 og 4. Tabell 4 Resultater ved måned 6 og 12 (BRAVO) Gjennomsnittlig endring i synsskarphet ved måned 6 a (bokstaver) (SD) (primært endepunkt) Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 12 (bokstaver) (SD) Forbedring i synsstyrke på 15 bokstaver ved måned 6 a (%) Forbedring i synsstyrke på 15 bokstaver ved måned 12 (%) Andel (%) som fikk laser rescue i løpet av 12 måneder a p<0,0001 Simulert/Lucentis 0,5 mg (n=132) Lucentis 0,5 mg (n=131) 7,3 (13,0) 18,3 (13,2) 12,1 (14,4) 18,3 (14,6) 28,8 61,1 43,9 60,3 61,4 34,4 15

16 Gjennomsnittlig endring i VA fra BL +- SE (bokstaver) Figur 3 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline-bcva over tid til måned 6 og måned 12 (BRAVO) ,3 + 18, ,3 + 12,1 2 0 Simulert-kontrollert Simulert -kontrollert arm krysset over til ranibizumab Behandlingsgruppe Måned Simulert injeksjon/ranibizumab 20,5 mg (n=132) Ranibizumab 0,5 mg (n=131) BL=baseline; SE=standard avgivelse på gjennomsnittet 16

17 Gjennomsnittlig endring i VA fra BL +- SE (bokstaver) Tabell 5 Resultater ved måned 6 og 12 (CRUISE) Gjennomsnittlig endring i synsskarphet ved måned 6 a (bokstaver) (SD) (primært endepunkt) Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 12 (bokstaver) (SD) Forbedring i synsstyrke på 15 bokstaver ved måned 6 a (%) Forbedring i synsstyrke på 15 bokstaver ved måned 12 (%) a p<0,0001 Simulert/Lucentis 0,5 mg (n=130) Lucentis 0,5 mg (n=130) 0,8 (16,2) 14,9 (13,2) 7,3 (15,9) 13,9 (14,2) 16,9 47,7 33,1 50,8 Figur 4 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline-bcva over tid til måned 6 og måned 12 (CRUISE) Simulert-kontrollert + 14,9 Simulert -kontrollert arm krysset over til ranibizumab , , , Behandlingsgruppe Måned Simulert injeksjon /Ranibizumab 0,5 mg (n=130) Ranibizumab 0,5 mg (n=130) BL=baseline; SE=standard avgivelse på gjennomsnittet 17

18 I begge studiene ble synsforbedringen fulgt av en signifikant reduksjon i makulaødem som målt i sentral netthinnetykkelse (CRT). Hos pasienter med BRVO (BRAVO og forlengelse forsøket HORIZON): Etter 2 år hadde de pasientene som ble behandlet med simulerte injeksjoner de første 6 måneder og etterfølgende krysset over til ranibizumab-behandling oppnådd sammenlignelige forbedringer i VA (~15 bokstaver) sammmenlignet med pasienter som ble behandlet med ranibizumab fra start (~16 bokstaver). Imidlertid var antallet av pasienter som fullførte 2 år begrenset og i HORIZON var det kun planlagt kvartalsvise besøk. Det er derfor på nåværende tidspunkt ikke tilstrekkelig bevis til å kunne konkludere på anbefalingene om når ranibizumab-behandling bør startes hos pasienter med BRVO. Hos pasienter med CRVO (CRUISE og forlengelse forsøket HORIZON): Etter 2 år hadde de pasientene som ble behandlet med simulerte injeksjoner de første 6 måneder og etterfølgende krysset over til ranibizumab-behandling ikke oppnådd sammenlignelige forbedringer i VA (~6 bokstaver) sammenlignet med pasienter som ble behandlet med ranibizumab fra start (~12 bokstaver). Forbedringen i synsskarphet som ble observert med ranibizumab-behandlingen ved 6 og 12 måneder ble fulgt av pasientrapporterte fordeler. Dette ble målt ved delmål fra the National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25), relatert til lesesyn og avstandssyn. Forskjellen mellom Lucentis 0,5 mg og kontrollgruppen ble vurdert ved måned 6 med p-verdier på 0,02 til 0,0002. Behandling av nedsatt syn på grunn av CNV sekundært til PM Den kliniske sikkerheten og effektiviteten av Lucentis hos pasienter med nedsatt syn på grunn av CNV sekundært til PM er blitt vurdert basert på dataene fra den 12-måneders randomiserte, dobbeltblinde og kontrollerte nøkkelstudien F2301 (RADIANCE). Denne studien ble utformet for å evaluere to ulike doseringsregimer på 0,5 mg ranibizumab gitt som en intravitreal injeksjon, sammenlignet med verteporfin PDT (vpdt, Visudyne fotodynamisk behandling). 277 pasienter ble randomisert til én av følgende grupper: Gruppe I (ranibizumab 0,5 mg, doseringsregime drevet av kriterier for»stabilitet«definert som ingen endring i BCVA sammenlignet med de to foregående månedlige evalueringene) Gruppe II (ranibizumab 0,5 mg, doseringsregime drevet av kriterier for»sykdomsaktivitet«definert som synshemming som skyldes intra- eller subretinal væske eller aktiv lekkasje på grunn av CNV-lesjonen som vurdert av OCT og/eller FA) Gruppe III (vpdt-pasienter fikk ta i mot behandling med ranibizumab fra måned 3). I løpet av studiens 12 måneder mottok pasientene i Gruppe I gjennomsnittlig 4,6 injeksjoner (i området 1 11), mens pasientene i Gruppe II mottok gjennomsnittlig 3,5 injeksjoner (i området 1 12). I Gruppe II, som er den anbefalte posologien (se pkt. 4.2) hadde 50,9 % av pasientene behov for 1 eller 2 injeksjoner, 34,5 % hadde behov for 3 til 5 injeksjoner og 14,7 % hadde behov for 6 til 12 injeksjoner i løpet av tolvmåneders studien. 62,9 % av pasientene i Gruppe II hadde ikke behov for injeksjoner i de siste seks månedene av studien. 18

19 Sammendraget av nøkkelresultatene fra RADIANCE er oppført i tabell 6 og i figur 5. Tabell 6 Resultater ved måned 3 og 12 (RADIANCE) Måned 3 Middelendring i gjennomsnittlig BCVA fra måned 1 til måned 3 sammenlignet med grunnlinje a (bokstaver) Andel av pasienter som vant: 10 bokstaver, eller oppnådde 84 bokstaver i BCVA 15 bokstaver, eller oppnådde 84 bokstaver i BCVA Måned 12 Antall injeksjoner opp til måned 12: Middels Median Middelendring i gjennomsnittlig BCVA fra måned 1 til måned 12 sammenlignet med grunnlinje (bokstaver) Andel av pasienter som vant: 10 bokstaver, eller oppnådde 84 bokstaver i BCVA 15 bokstaver, eller oppnådde 84 bokstaver i BCVA Gruppe I Ranibizumab 0,5 mg»syns-stabilitet«(n=105) Gruppe II Ranibizumab 0,5 mg»sykdomsaktivitet«(n=116) Gruppe III vpdt b (n=55) +10,5 +10,6 +2,2 61,9 % 38,1 % 4,6 4 65,5 % 43,1 % 3,5 2,0 27,3 % 14,5 % N/A N/A +12,8 +12,5 N/A 69,5 % 53,3 % 69,0 % 51,7 % a p<0,00001 sammenligning med vpdt-kontroll b Sammenlignende kontroll opp til måned 3. Pasienter som var randomisert til vpdt fikk lov å ta i mot behandling med ranibizumab fra måned 3 (i Gruppe III mottok 38 pasienter ranibizumab fra måned 3) N/A N/A 19

20 Gjennomsnittlig endring I VA fra BL + - SE (bokstaver) Figur 5 Middelendring fra grunnlinje-bcva over tid til måned 12 (RADIANCE) ,5 +14, ,1 +13,8 5 +9,3 0 +1,4-5 Ranibizumab tillatt Ranibizumab 0,5 mg Gruppe I ved stabilisering (n=105) Verteporfin PDT Gruppe III (n=55) Måned Forbedringen av syn var fulgt av en reduksjon i sentral retinatykkelse. Ranibizumab 0,5 mg Gruppe II ved sjukdomsaktivitet (n=116) Ranibizumab 0,5 mg/verteporfin PDT Gruppe III fra måned 3 og frem (n=55) Pasientrapporterte fordeler ble observert i grupper som mottok behandling med ranibizumab i forhold til grupper som mottok behandling med vpdt (p-verdi <0,05) i form av sammenlagt poengsum og i flere underskalaer (generelt syn, nærsyns-aktiviteter, mental helse og avhengighet) i NEI VFQ-25. Pediatrisk populasjon Sikkerheten og effekten av ranibizumab har ikke blitt studert hos pediatriske pasienter. Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Lucentis i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved neovaskulær AMD, nedsatt syn som følge av DME, nedsatt syn som skyldes makulaødem sekundært til RVO og nedsatt syn som skyldes CNV sekundært til PM (se punkt 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk). 20

21 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Etter månedlig intravitreal bruk av Lucentis hos pasienter med neovaskulær AMD, var serumkonsentrasjonene av ranibizumab generelt lave, med maksimumsnivåer (C max ) generelt under ranibizumab-konsentrasjonen som er nødvendig for å hemme den biologiske aktiviteten til VEGF med 50 % (11-27 ng/ml, som målt i en in vitro celleproliferasjonstest). C max var doseproporsjonal i doseområdet 0,05 til 1,0 mg/øye. Serumkonsentrasjoner hos et begrenset antall DME-pasienter indikerer at en noe høyere systemisk eksponering ikke kan utelukkes sammenliknet med det som er observert hos pasienter med neovaskulær AMD. Serumkonsentrasjoner av ranibizumab hos RVOpasienter var lik eller noe høyere, sammenliknet med konsentrasjoner observert hos pasienter med våt AMD. Basert på analyse av populasjonsfarmakokinetikk og eliminasjon av ranibizumab fra serum for pasienter med neovaskulær AMD behandlet med 0,5 mg-dosen, er gjennomsnittlig halveringstid for eliminasjon av ranibizumab fra glasslegemet ca. 9 dager. Ved månedlig intravitreal administrering av Lucentis 0,5 mg/øye, forventes serum ranibizumab C max, som oppnås ca. 1 dag etter dosering, generelt å ligge i området 0,79 og 2,90 ng/ml, og C min forventes generelt å ligge i området 0,07 og 0,49 ng/ml. Konsentrasjoner av ranibizumab i serum forventes å være ca ganger lavere enn i glasslegemet. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Det er ikke utført formelle studier for å undersøke farmakokinetikken til Lucentis hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. I en farmakokinetisk populasjonsanalyse av pasienter med våt AMD, hadde 68 % (136 av 200) av pasientene nedsatt nyrefunksjon (46,5 % mild [50-80 ml/min], 20 % moderat [30-50 ml/min] og 1,5 % alvorlig [<30 ml/min]). Hos pasienter med RVO hadde 48,2 % (253 av 252) nedsatt nyrefunksjon (36,4 % mild, 9,5 % moderat og 2,3 % alvorlig). Systemisk clearance var noe lavere, men dette var ikke klinisk signifikant. Nedsatt leverfunksjon: Det er ikke utført formelle studier for å undersøke farmakokinetikken til Lucentis hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Bilateral intravitreal administrering av ranibizumab til cynomolgus-aper med doser på mellom 0,25 mg/øye og 2,0 mg/øye en gang annenhver uke i opp til 26 uker resulterte i doseavhengig okulær effekt. Intraokulært var det doseavhengige økninger i lysblinkreaksjoner i fremre kammer og celler med en topp 2 dager etter injeksjon. Alvorlighetsgraden av den inflammatoriske responsen avtok generelt med påfølgende injeksjoner eller under rekonvalesens. I det bakre segmentet var det fordunklinger og celleinfiltrasjon i glasslegemet, noe som også hadde en tendens til å være doseavhengig og varte generelt ut behandlingsperioden. I 26-ukersstudien økte alvorlighetsgraden av glasslegemeinflammasjon med antall injeksjoner. Det ble imidlertid observert tegn på reversibilitet etter rekonvalesens. Formen og tidspunktet for inflammasjonen i bakre segment tyder på en immunmediert antistoffrespons, som kan være klinisk irrelevant. Kataraktdannelse ble observert hos noen dyr etter en relativt lang periode med intens inflammasjon, noe som tyder på at linseforandringene var sekundære til alvorlig inflammasjon. En forbigående økning i intraokulært trykk etter dosering ble observert etter intravitreale injeksjoner, uavhengig av dose. Mikroskopiske okulære forandinger hadde sammenheng med inflammasjon og indikerte ikke degenerative prosesser. Granulomatøse inflammatoriske forandringer ble registrert i papillen i noen øyne. Disse endringene i bakre segment avtok, og i noen tilfeller forsvant, i løpet av rekonvalesensperioden. 21

22 Etter intravitreal administrering ble det ikke registrert tegn på systemisk toksisitet. Antistoffer mot ranibizumab i serum og glasslegeme ble funnet i en undergruppe av behandlede dyr. Ingen data om karsinogenisitet eller mutagenisitet er tilgjengelige. Intravitreal ranibizumab-behandling hos gravide aper som ga maksimal systemisk eksponering på 0,9-7 ganger største tenkelige kliniske eksponering framkalte ikke utviklingstoksisitet eller - teratogenisitet, og hadde ingen effekt på placentavekt eller -struktur, selv om ranibizumabs farmakologiske effekt tilsier at det bør anses som potensielt teratogent og embryo/fostertoksisk. Fraværet av ranibizumab-medierte effekter på embryo-/fosterutvikling har trolig primært tilknytning til Fab-fragmentets manglende evne til å passere placenta. Likevel ble det beskrevet ett tilfelle med høye maternale serumnivåer av ranibizumab og funn av ranibizumab i fosterserum, hvilket antyder at anti- ranibizumab antistoff (med sin Fc-komponent) fungerte som bærerprotein for ranibizumab og dermed reduserte maternal serumclearance og muliggjorde placental overføring. Siden undersøkelsene av embryo-/fosterutvikling ble utført hos friske svangre dyr, og sykdom (slik som diabetes) kan endre permeabiliteten til placenta for et Fab-fragment, bør resultatene av studien tolkes med forsiktighet. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer alfa,alfa-trehalosedihydrat Histidinhydrokloridmonohydrat Histidin Polysorbat 20 Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i kjøleskap (2 C - 8 C). Skal ikke fryses. Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. Før bruk kan det uåpnede hetteglasset oppbevares ved romtemperatur (25 C) i opptil 24 timer. 6.5 Emballasje (type og innhold) 0,23 ml steril oppløsning i et hetteglass (type I-glass) med kork (klorbutylgummi), 1 butt filterkanyle (18G x 1½, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm), 1 kanyle (30G x ½, 0,3 mm x 13 mm) og 1 sprøyte (polypropylen) (1 ml). En pakning inneholder 1 hetteglass. 22

23 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Hetteglasset, kanylen, filterkanylen og sprøyten er kun til engangsbruk. Gjenbruk kan føre til infeksjon eller andre sykdommer/skader. Alle komponenter er sterile. Hvis det er tegn som tyder på at pakningen for en eller flere av komponentene er skadet eller klusset med, skal komponentene ikke brukes. Sterilitet kan ikke garanteres med mindre forseglingen av hver komponent er intakt. Vennligst følg disse retningslinjene ved forberedelse og administrasjon av Lucentis til intravitereal injeksjon: 1. Før uttrekking må den ytre delen av gummikorken på hetteglasset desinfiseres. 2. En 5 mikrom-filterkanyle (18G x 1½, 1,2 mm x 40 mm, vedlagt) festes på en 1 ml-sprøyte (vedlagt) ved bruk av aseptisk teknikk. Press filterkanylen midt ned i hetteglassets gummikork inntil filterkanylen når hetteglassets bunn. 3. Innholdet i hetteglasset med Lucentis trekkes ut fra hetteglasset i loddrett stilling. For å få opp hele innholdet, holdes hetteglasset svakt hellende til slutt. 4. Sørg for at stempelet trekkes tilstrekkelig tilbake når hetteglasset tømmes, for å være sikker på at filterkanylen tømmes helt. 5. La filterkanylen bli sittende i hetteglasset og fjern sprøyten fra filterkanylen. Filterkanylen må kastes etter uttrekking av innholdet fra hetteglasset og ikke brukes til den intravitreale injeksjonen. 6. Den sterile kanylen (30G x ½, 0,3 mm x 13 mm, vedlagt) monteres aseptisk på sprøyten. 7. Fjern forsiktig hetten fra den sterile kanylen uten å fjerne kanylen fra sprøyten. Merk: Hold på den gule delen på den sterile kanylen mens hetten fjernes. 8. Fjern forsiktig luften fra sprøyten og juster dosen slik at innholdet skyves ut til sprøytestempelet står overfor streken som angir 0,05 ml på sprøyten. Sprøyten er nå klar til injeksjon. Merk: Sprøyten skal ikke tørkes av, og stempelet må ikke trekkes tilbake. Etter injeksjon skal du ikke sette hetten på kanylen igjen eller fjerne den fra sprøyten. Kast den brukte sprøyten sammen med kanylen i en sprøyteboks eller i samsvar med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Storbritannia 23

24 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/06/374/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstilladelse: 22. januar 2007 Dato for siste fornyelse: 24. januar OPPDATERINGSDATO Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) 24

25 1. LEGEMIDLETS NAVN Lucentis 10 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Én ml inneholder 10 mg ranibizumab*. Hvert hetteglass inneholder 2,3 mg ranibizumab i 0,23 ml oppløsning. *Ranibizumab er et humanisert, monoklonalt antistoffragment produsert i Escherichia coli-celler ved rekombinant DNA-teknologi. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning. Gjennomsiktig, fargeløs til svakt gul oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Lucentis er indisert til voksne ved: Behandling av neovaskulær (våt) aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) Behandling av nedsatt syn som skyldes diabetisk makulaødem (DME) Behandling av nedsatt syn som skyldes makulaødem sekundært til retinal veneokklusjon (grenvene RVO eller sentralvene RVO) Behandling av nedsatt syn som skyldes koroidal neovaskularisering (CNV) sekundært til patologisk myopi (PM) 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Lucentis må gis av en øyelege som har erfaring med intravitreale injeksjoner. Den anbefalte dosen av Lucentis er 0,5 mg gitt som én enkelt intravitreal injeksjon. Dette tilsvarer et injeksjonsvolum på 0,05 ml. Intervallet mellom to doser injisert i samme øye skal være minst fire uker. Behandling startes med én injeksjon pr. måned til maksimal synsskarphet er oppnådd og/eller det ikke finnes tegn på sykdomsaktivitet, dvs. ingen endring av synsskarphet og andre tegn og symptomer på sykdommen under fortsatt behandling. Hos pasienter med våt AMD, DME og RVO kan det initielt være nødvendig å gi tre eller flere påfølgende månedlige injeksjoner. Overvåkning og behandlingsintervaller skal deretter bestemmes av legen, og skal baseres på sykdomsaktivitet, som evaluert av synsskarphet og/eller anatomiske parametre. Dersom legen vurderer at visuelle og anatomiske parametere indikerer at pasienten ikke vil ha nytte av fortsatt behandling, bør behandlingen med Lucentis avbrytes. 25

26 Overvåkning av sykdomsaktivitet kan inkludere kliniske undersøkelser, funksjonstesting eller avbildningsteknikker (f.eks. optisk koherenstomografi eller fluoresceinangiografi). Hvis pasienter behandles i samsvar med et treat-and-extend-regime, kan behandlingsintervallene forlenges trinnvis når maksimal synsskarphet er oppnådd og/eller det ikke finnes tegn på sykdomsaktivitet, inntil tegn på sykdomsaktivitet eller nedsatt syn vender tilbake. Behandlingsintervallet skal forlenges med høyst to uker om gangen for våt AMD og kan forlenges med opptil én måned om gangen for DME. For RVO kan behandlingsintervallene også gradvis forlenges, men det er ikke tilstrekkelige data til å konkludere med hensyn til lengden av disse intervallene. Hvis sykdomsaktivitet vender tilbake, skal behandlingsintervallet forkortes deretter. Ved behandling av nedsatt syn grunnet CNV sekundært til PM, kan mange pasienter kun trenge én eller to injeksjoner i løpet av det første året, mens noen pasienter kan trenge hyppigere behandling (se pkt. 5.1). Lucentis og fotokoagulasjon med laser ved DME og i makulaødem sekundært til BRVO Det foreligger noe erfaring med administrasjon av Lucentis samtidig med fotokoagulasjon med laser (se pkt. 5.1). Når behandlingene gis på samme dag, skal Lucentis administreres minst 30 minutter etter laserbehandlingen. Lucentis kan administreres hos pasienter som tidligere har fått fotokoagulasjon med laser. Behandling med Lucentis og fotodynamisk behandling med Visudyne ved CNV sekundært til PM Det er ingen erfaringer med samtidig administrering av Lucentis og Visudyne. Spesielle populasjoner Nedsatt leverfunksjon Lucentis er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Det er imidlertid ikke nødvendig med spesielle hensyn hos denne populasjonen. Nedsatt nyrefunksjon Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2). Eldre Det er ikke nødvendig med dosejustering hos eldre. Det er begrenset erfaring med bruk hos pasienter over 75 år med DME. Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av Lucentis hos barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. Administrasjonsmåte Engangshetteglass kun til intravitreal bruk. Lucentis må undersøkes visuelt for partikler og misfarging før bruk. Injeksjonsprosedyren må utføres under aseptiske forhold, noe som inkluderer bruk av kirurgisk hånddesinfeksjon, sterile hansker, steril tildekking og sterilt øyelokkspekulum (eller tilsvarende) og tilgang for steril parasentese (hvis nødvendig). Pasientens anamnese for overfølsomhetsreaksjoner må vurderes grundig før gjennomføring av den intravitreale prosedyren (se pkt. 4.4). Adekvat anestesi og et bredspektret topisk antibiotikum til desinfisering av periokulær hud, øyelokk og okulær overflate må administreres før injeksjonen i samsvar med lokal praksis. For informasjon om tilberedning av Lucentis, se pkt

27 Injeksjonsnålen føres inn 3,5-4,0 mm posterior til limbus i glasslegemekaviteten. Unngå den horisontale meridianen og sikt mot midten av øyeeplet. Injeksjonsvolumet på 0,05 ml injiseres; og et annet skleralt injeksjonssted anvendes ved påfølgende injeksjoner. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Pasienter med aktive eller mistenkte okulære eller periokulære infeksjoner. Pasienter med aktiv alvorlig intraokulær inflammasjon. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Intreavitreale injeksjons-relaterte hendelser Intravitreale injeksjoner, inkludert injeksjoner med Lucentis, er blitt assosiert med endoftalmitt, intraokulær inflammasjon, rhegmatogen netthinneavløsning, netthinnerift og iatrogent traumatisk katarakt (se pkt. 4.8). Korrekte aseptiske injeksjonsteknikker må alltid anvendes ved administrering av Lucentis. I tillegg må pasientene overvåkes i uken etter injeksjonen for å kunne sette i gang rask behandling ved en eventuell infeksjon. Pasienter må instrueres om straks å melde fra om eventuelle symptomer på endoftalmitt eller noen av hendelsene nevnt ovenfor. Økt intraokulært trykk Det er registrert midlertidig økt intraokulært trykk (IOP) i løpet av 60 minutter etter injeksjon av Lucentis. Det er også sett vedvarende IOP økning (se pkt. 4.8). Både intraokulært trykk og perfusjon av synsnervepapillen må overvåkes og håndteres korrekt. Bilateral behandling Begrensede data om bilateral bruk av Lucentis (inkludert administrasjon samme dag) tyder ikke på økt risiko for systemiske bivirkninger sammenlignet med unilateral behandling. Immunogenisitet Det er en risiko for immunogenisitet med Lucentis. Siden det finnes en potensiell risiko for økt systemisk eksponering hos pasienter med DME, kan man ikke utelukke en økt risiko for utvikling av hypersensitivitet i denne pasientpopulasjonen. Pasientene må også instrueres om å melde fra dersom en intraokulær inflammasjon øker i alvorlighetsgrad, noe som kan være et klinisk tegn som kan tilskrives intraokulær antistoffdannelse. Samtidig bruk av andre anti-vegf (vaskulær endotelial vekstfaktor) Lucentis må ikke administreres samtidig med andre anti-vegf-legemidler (systemiske eller okulære). Tilbakeholdelse av Lucentis Dosen må holdes tilbake og behandlingen må ikke gjenopptas tidligere enn neste planlagte behandling ved eventuell: reduksjon i optimalt korrigert synsskarphet (BCVA) på 30 bokstaver sammenlignet med seneste vurdering av synsskarphet, intraokulært trykk på 30 mmhg, retinal rift, subretinal blødning sentralt i fovea, eller hvis størrelsen på blødningen er 50 % av det totale lesjonsområdet, utført eller planlagt intraokulær kirurgi i løpet av foregående eller neste 28 dager. 27

28 Rifter i retinalt pigmentepitel Risikofaktorer som er assosiert med utvikling av rifter i retinalt pigmentepitel etter anti-vegf behandling ved våt AMD, inkluderer en stor og/eller høy avløsning av retinalt pigmentepitel. Ved oppstart av behandling med Lucentis, må forsiktighet utvises hos pasienter med disse risikofaktorene for rifter i retinalt pigmentepitel. Rhegmatogen netthinneavløsning eller makulære hull Behandling må seponeres hos pasienter med rhegmatogen netthinneavløsning eller makulære hull i stadium 3 eller 4. Populasjoner med begrænset data Det foreligger kun begrenset erfaring med behandling av pasienter med DME grunnet type I diabetes. Lucentis er ikke undersøkt hos pasienter som tidligere har fått intravitreale injeksjoner, pasienter med aktive systemiske infeksjoner, pasienter med proliferativ diabetisk retinopati eller pasienter med samtidige øyesykdommer, slik som for eksempel netthinneavløsning eller makulært hull. Det foreligger heller ingen erfaring med behandling med Lucentis hos diabetiske pasienter med HbA1 på over 12 % og ukontrollert hypertensjon. Denne mangelen på bevis bør vurderes av legen ved behandling av slike pasienter. Blant pasienter med PM finnes det begrensede mengder data om effekten av Lucentis hos pasienter som tidligere har mottatt fotodynamisk behandling med verteporfin (vpdt) uten hell. I tillegg, selv om det ble observert en konsistent effekt på pasienter med subfoveale og juxtafoveale lesjoner, finnes det ikke tilstrekkelig med data til å trekke en konklusjon om effekten av Lucentis hos PM-pasienter med ekstrafoveale lesjoner. Systemiske bivirkninger som følge av intravitreal bruk Systemiske bivirkninger, inkludert ikke-okulære blødninger og arterielle tromboemboliske hendelser har blitt rapportert etter intravitreal injeksjon av VEGF-hemmere. Det foreligger begrensede data på sikkerhet ved behandling av pasienter med henholdsvis DME, makulaødem sekundært til RVO og CNV sekundært til PM som tidligere har hatt slag eller transiente iskemiske anfall. Forsiktighet bør utvises ved behandling av slike pasienter (se pkt. 4.8). Tidligere tilfelle av RVO, iskemisk grenveneokklusjon og sentralveneokklusion Det foreligger begrenset erfaring med behandling hos pasienter som har hatt tidligere episoder med retinale veneokklusjoner og hos pasienter med iskemisk grenveneokklusjon (BRVO) og sentralveneokklusjon (CRVO). Behandling kan ikke anbefales hos pasienter med RVO, som viser tegn på irreversibel iskæmisk synstap. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ingen formelle interaksjonsstudier er blitt utført. For adjunktiv bruk av fotodynamisk behandling (PDT) med verteporfin samt Lucentis ved våt AMD og PM, se pkt For samtidig bruk av fotokoagulasjon med laser og Lucentis ved DME og BRVO, se pkt. 4.2 og 5.1. I kliniske studier for behandling av nedsatt syn grunnet DME, ble utfallet med hensyn til synsskarphet eller sentral netthinnetykkelse i underfelt (CSFT) hos pasienter behandlet med Lucentis ikke påvirket av samtidig behandling med tiazolidindioner. 28

29 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Fertile kvinner/prevensjon hos kvinner Kvinner i fertil alder bør bruke sikker prevensjon under behandlingen. Graviditet For ranibizumab foreligger ingen kliniske data på bruk under graviditet. Studier av cynomolgus-aper indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn på svangerskapsforløp eller embryo-/fosterutvikling (se pkt. 5.3). Systemisk eksponering for ranibizumab er svært lav etter okulær administrering, men på grunn av virkningsmekanismen må ranibizumab betraktes som potenielt teratogent og embryo-/fostertoksisk. Ranibizumab bør derfor ikke brukes under graviditet med mindre fordelene anses å overskride eventuell risiko for fosteret. For kvinner som har blitt behandlet med ranibizumab og ønsker å bli gravide anbefales det å vente minst 3 måneder etter siste dose med ranibizumab før man blir gravid. Amming Det er ukjent om Lucentis blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Amming anbefales ikke ved bruk av Lucentis. Fertilitet Det finnes ingen tilgjengelige data på fertilitet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Behandlingsprosedyren med Lucentis kan forårsake forbigående synsforstyrrelser, noe som kan påvirke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner (se pkt. 4.8). Pasienter som merker disse tegnene, må ikke kjøre bil eller bruke maskiner før de forbigående synsforstyrrelsene avtar. 4.8 Bivirkninger Sammendrag av sikkerhetsprofilen Hovedparten av bivirkningene rapportert etter administrasjon av Lucentis er relatert til den intravitreale injeksjonsprosedyren. De mest hyppige rapporterte okulære bivikninger etter injeksjon av Lucentis er: øyesmerter, okulær hyperemi, økt intraokulært trykk, vitritt, glasslegemeavløsning, retinal blødning, synsforstyrrelse, vitreous floaters, konjunktival blødning, øyeirritation, følelse av fremmedlegemer i øynene, økt lakrimasjon, blefaritt, tørt øye og øyekløe. De mest hyppige rapporterte ikke okulære bivirkninger er: hodepine, nasofaryngitt og artralgi. Mindre hyppige rapporterte, men mere alvorlige, bivirkninger inkluderer endoftalmitt, blindhet, netthinneavløsning, netthinnerift og iatrogent traumatisk katarakt (se pkt. 4.4). Pasienter bør informeres om symptomer på disse potensielle bivirkninger og få beskjed om å informere legen sin dersom de får symptomer som øyesmerte eller økt ubehag, forverret rødhet i øyet, tåkesyn eller nedsatt syn, økt antall av små partikler i synet eller økt lysfølsomhet. 29

30 Bivirkninger som forekom etter administrasjon av Lucentis i kliniske studier er oppsummert i tabellen nedenfor. Bivirkninger i tabellform # Bivirkningene er oppført etter organklasse og frekvens ved hjelp av følgende konvensjon: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Infeksiøse og parasittære sykdommer Svært vanlige Nasofaryngitt Vanlige Urinveisinfeksjon* Sykdommer i blod og lymfatiske organer Vanlige Anemi Forstyrrelser i immunsystemet Vanlige Psykiatriske lidelser Vanlige Nevrologiske sykdommer Svært vanlige Øyesykdommer Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Overfølsomhet Angst Hodepine Vitritt, glasslegemeavløsning, retinal blødning, synsforstyrrelse, øyesmerte, glasslegemefordunklinger, konjunktival blødning, øyeirritasjon, følelse av fremmedlegemer i øynene, økt lakrimasjon, blefaritt, tørt øye, okulær hyperemi, øyekløe. Retinal degenerasjon, retinal sykdom, netthinneavløsning, retinalt eksudat, avløsning av retinalt pigmentepitel, eksudat i det retinale pigmentepitel, redusert synsskarphet, glasslegemeblødning, glasslegemesykdom, uveitt, iritt, iridocyklitt, katarakt, subkapsulær katarakt, opasifisering av bakre kapsel, punktkeratitt, korneal abrasjon, lysblinkreaksjoner i fremre kammer, tåkesyn, blødning på injeksjonsstedet, øyeblødning, konjunktivitt, allergisk konjunktivitt, puss i øyet, fotopsi, fotofobi, okulært ubehag, øyelokkødem, øyelokksmerter, konjunktival hyperemi. Blindhet, endoftalmitt, hypopyon, hyfemi, keratopati, syneki, avleiringer på hornhinnen, hornhinneødem, cornea striae, smerter på injeksjonsstedet, irritasjon på injeksjonsstedet, unormal følelse i øyet, øyelokkirritasjon. Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Vanlige Hoste Gastrointestinale sykdommer Vanlige Kvalme 30

31 Hud- og underhudssykdommer Vanlige Allergiske reaksjoner (utslett, elveblest, pruritus, eksem) Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Svært vanlige Artralgi Undersøkelser Svært vanlige Økt intraokulært trykk # Bivirkninger ble definert som bivirkningshendelser ( i minst 0,5 prosent poeng av pasientene) som forekom ved en højere rate (minst 2 prosent poeng) hos pasienter som mottok behandling med Lucentis 0,5 mg enn hos dem som mottok kontroll behandling (simulert injeksjon eller verteporfin PDT). *kun observert i DME-populasjonen Produkt-klasse-relatert bivirkninger I fase III-studiene av våt AMD var den samlet frekvens av ikke-okulære blødninger, en bivirkning som potensielt er relatert til systemisk VEGF (vaskulær endotelial vekstfaktor) hemning, svakt stigende hos ranibizumab-behandlede pasienter. Det var imidlertid ingen konsistente mønstre blandt de forskjellige former for blødninger. Intravitreal bruk av VEGF-hemmere er forbundet med en teoretisk risiko for arterielle tromboemboliske hendelser, inkludert slag og hjerteinfarkt. Det ble observert en lav forekomst av arterielle tromboemboliske hendelser i de kliniske studiene med Lucentis hos pasienter med AMD, DME, RVO og PM, og det var ingen vesentlige forskjeller mellom gruppene behandlet med ranibizumab sammenlignet med kontrollgruppene. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. 4.9 Overdosering Tilfeller av utilsiktet overdosering er rapportert i de kliniske studiene av våt AMD og i data fra perioden etter markedsføring. De vanligste bivirkningene forbundet med de rapporterte tilfellene var økt intraokulært trykk, forbigående synstab, nedsatt synsstyrke, cornea ødem, smerte i cornea og øyesmerter. Ved en eventuell overdosering må det intraokulære trykket overvåkes og behandles hvis det anses nødvendig av behandlende lege. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Oftalmologiske midler, antineovaskulariserende midler til bruk i øyne, ATC-kode: S01LA04 Ranibizumab er et humanisert, rekombinant monoklonalt antistoffragment som rettes mot human vaskulær endotelial vekstfaktor A (VEGF-A). Det binder seg med høy affinitet til VEGF-A-isoformer (f.eks. VEGF 110, VEGF 121 og VEGF 165 ). Dermed hindres VEGF-A i å binde seg til sine reseptorer VEGFR-1 og VEGFR-2. Dersom VEGF-A binder seg til sine reseptorer, resulterer det i endotelcelleproliferasjon og neovaskularisering, samt vaskulær lekkasje. Samtlige anses å bidra til progresjon av den neovaskulære formen for aldersrelatert makuladegenerasjon, patologisk myopi eller til nedsatt syn forårsaket av enten diabetisk makulaødem eller makulaødem sekundært til RVO. 31

32 Behandling av våt AMD Ved våt AMD, er klinisk sikkerhet og effekt for Lucentis blitt vurdert i tre randomiserte, dobbeltblinde, simulert injeksjon- eller aktivkontrollerte studier på 24 måneder hos pasienter med neovaskulær AMD. I alt pasienter (879 aktive og 444 i kontrollgruppe) ble innrullert i disse studiene. I studie FVF2598g (MARINA) fikk 716 pasienter med minimal klassisk eller okkult uten klassisk koroidal neovaskularisasjon (CNV), månedlige intravitreale injeksjoner med Lucentis 0,3 mg (n=238) eller 0,5 mg (n=240) eller simulert (n=238) injeksjoner. I studien FVF2587g (ANCHOR) fikk 423 pasienter med overveiende klassiske CNV-lesjoner enten: 1) månedlige intravitreale injeksjoner med Lucentis 0,3 mg og simulert injeksjon PDT (n=140), 2) månedlige intravitreale injeksjoner med Lucentis 0,5 mg og simulert injeksjon PDT (n=140) eller 3) simulert intravitreale injeksjoner og aktiv PDT med verteporfin (n=143). Simulert injeksjon eller aktiv PDT med verteporfin ble gitt med den innledende Lucentis-injeksjonen og deretter hver 3. måned hvis fluoresceinangiografi viste vedvarende eller tilbakefallende vaskulær lekkasje. De viktigste resultatene er oppsummert i tabell 1 og figur 1. Tabell 1 Resultater etter måned 12 og måned 24 i studie FVF2598g (MARINA) og FVF2587g (ANCHOR) FVF2598g (MARINA) Resultat Måned Simulert Lucentis (n=238) 0,5 mg (n=240) Tap av <15 bokstaver i synsskarphet (%) a (opprettholdelse av syn, primære endepunkt) Bedring med 15 bokstaver i synsskarphet (%) a Gjennomsnittlig endring i synsskarphet (bokstaver) (SD) a a p<0,01 FVF2587g (ANCHOR) Verteporfin Lucentis PDT (n=143) 0,5 mg (n=140) Måned % 95 % 64 % 96 % Måned % 90 % 66 % 90 % Måned 12 5 % 34 % 6 % 40 % Måned 24 4 % 33 % 6 % 41 % Måned 12-10,5 (16,6) +7,2 (14,4) -9,5 (16,4) +11,3 (14,6) Måned 24-14,9 (18,7) +6,6 (16,5) -9,8 (17,6) +10,7 (16,5) 32

33 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet ±SE (bokstaver) Gjennomsnittlig endring i synsskarphet ±SE (bokstaver) Figur 1 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline til måned 24 i studie FVF2598g (MARINA) og studie FVF2587g (ANCHOR) 15 Studie FVF2598g (MARINA) , , , Måned Studie FVF2587g (ANCHOR) +10, , , Måned MARINA LUCENTIS 0,5 mg (n=240) Simulert injeksjon (n=238) ANCHOR LUCENTIS 0,5 mg (n=140) Verteporfin PDT (n=143) 33

34 Resultatene fra begge studiene indikerte at fortsatt behandling med ranibizumab også kan være nyttig for pasienter som tapte 15 bokstaver i optimalt korrigert synsskarphet (BCVA) det første året av behandlingen. Studie FVF3192g (PIER) var en randomisert, dobbeltblind, simulert injeksjonskontrollert studie utformet for å evaluere sikkerheten og effekten for Lucentis hos 184 pasienter med alle former for neovaskulær AMD. Pasientene fikk intravitreale injeksjoner med Lucentis 0,3 mg (n=60) eller 0,5 mg (n=61) eller simulert (n=63) injeksjoner med månedlige doser i 3 sammenhengende måneder, etterfulgt av en dose administrert én gang hver 3. måned. Fra måned 14 av studien, fikk de simulert injeksjonspasienter mulighet for å få ranibizumab og fra måned 19, var hyppigere behandlinger mulige. Pasienter behandlet med Lucentis i PIER fikk gjennomsnittlig 10 fullstendige behandlinger. Det primære effektendepunktet var gjennomsnittlig endring i synsskarphet etter 12 måneder sammenlignet med baseline. Etter en innledende økning i synsskarphet (etter månedlige doseringer), ble synsskarpheten redusert ved kvartalsvis dosering, og gikk tilbake til baseline etter 12 måneder. Denne effekten var opprettholdt hos de fleste ranibizumab-behandlede pasienter (82 %) etter 24 måneder. Data fra et begrenset antall individer, som skiftet over til å bli behandlet med ranibizumab etter mer enn et års behandling med simulert injeksjonsbehandling viste at tidlig oppstart av behandling kan være forbundet med bedre bevaring av synet. I både MARINA- og ANCHOR-studien, så man en forbedring av synsskarpheten med Lucentis 0,5 mg etter 12 måneder ledsaget av pasientrapporterte fordeler som målt av resultater fra National Eye Institutes VFQ-25 (Visual Function Questionnaire). Forskjellene mellom Lucentis 0,5 mg og de to kontrollgruppene ble vurdert med p-verdier fra 0,009 til <0,0001. Effekten til Lucentis i behandlingen av våt AMD ble ytterligere bekreftet i AMD studier avsluttet etter markedsføringstillatelsen. Data fra to studier (MONT BLANC, BPD952A2308 og DENALI, BPD952A2309) viste ikke ekstra effekt ved kombinert administrasjon av verteporfin (Visudyne PDT) og Lucentis sammenlignet med Lucentis monoterapi. Behandling av nedsatt syn som skyldes DME Effekten og sikkerheten til Lucentis er vurdert i to randomiserte, dobbeltmaskerte, simulert injeksjoneller aktiv-kontrollerte studier på 12 måneder hos pasienter med nedsatt syn grunnet diabetisk makulaødem. I alt 496 pasienter (336 aktive og 160 kontroll) ble inkludert i disse studiene. De fleste hadde type II diabetes, 28 ranibizumab-behandlede pasienter hadde type I diabetes. I fase II-studien D2201 (RESOLVE) ble 151 pasienter behandlet med ranibizumab (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) eller simulert (n=49) via månedlige intravitreale injeksjoner til forhåndsdefinerte stopp-kriterier for behandling ble oppfylt. Den innledende dosen med ranibizumab (0,3 mg eller 0,5 mg) kunne fordobles når som helst under studien etter den første injeksjonen. Fotokoagulasjon med laser var tillatt som tilleggsbehandling ( rescue treatment ) fra måned 3 i begge behandlingsgrupper. Studien hadde to deler: en utforskende del (de første 42 pasienter som ble analysert ved 6 måneder) og en bekreftende del (de resterende 109 pasienter som ble analysert ved 12 måneder). Gjennomsnittlig endring i BCVA fra måned 1 til måned 12 sammenlignet med baseline var +7,8 (±7,72) bokstaver hos sammenslåtte ranibizumab-behandlede pasienter (n=102) fra begge deler av studien, sammenlignet med -0,1 (±9,77) bokstaver for pasienter på simulert behandling (p<0,0001 for behandlingsforskjellen). 34

35 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline +/- SE (bokstaver) I fase-iii-studien D2301 (RESTORE) ble 345 pasienter med nedsatt syn grunnet makulaødem randomisert til å få enten intravitreal injeksjon av ranibizumab 0,5 mg som monoterapi og simulert laserfotokoagulasjon (n=116), kombinert ranibizumab 0,5 mg og laserfotokoagulasjon (n=118) eller simulert injeksjon og laserfotokoagulasjon (n=111). Behandling med ranibizumab ble startet med månedlige intravitreale injeksjoner og fortsatt til synsskarpheten var stabil i minst tre etterfølgende månedlige evalueringer. Behandlingen ble startet på nytt når en reduksjon i BCVA grunnet DMEprogresjon ble observert. Laserfotokoagulasjon ble administrert ved baseline på samme dag, minst 30 minutter før injeksjon av ranibizumab, og deretter ved behov basert på ETDRS-kriterier. 240 pasienter som tidligere hadde fullført den 12-måneders lange RESTORE-studien ble innmeldt i den åpne, multisenterbaserte, 24-måneders lange forlengelsesstudien (RESTORE Extension). Pasienter ble behandlet med ranibizumab 0,5 mg pro re nata (PRN) i samme øye som det som ble valgt som studieøyet i studien D2301 (RESTORE). Behandling ble startet på nytt ved månedlige intervaller ved en reduksjon av BCVA grunnet DME, og fortsatt til BCVA var stabil. I tillegg ble laserbehandling administrert hvis det ble ansett som nødvendig av forskeren og basert på ETDRSkriterier. De viktigste resultatene er oppsummert i tabell 2 (RESTORE og Extension) og figur 2 (RESTORE). Figur 2 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline over tid i studien D2301 (RESTORE) ,8/+ 6, ,2/+ 5,4* , Måned 0 Behandlingsgruppe 6 Ranibizumab 0,5 mg (n=115) Ranibizumab 0,5 mg + Laser (n=118) Laser (n=110) BL=baseline: SE=standard gjennomsnittsfeil * Forskjell i minste kvadratgjennomsnitt, p 0,0001/0,0004 basert på tosig stratifisert Cochran-Mantel- Haenszel-test 35

36 Effekten ved 12 måneder var konsekvent i de fleste undergrupper. Forsøkspersoner med relativt god baseline-bcva (>73 bokstaver) sammen med makulaødem med sentral netthinnetykkelse på <300 µm så ikke ut til å dra fordel av behandling med ranibizumab sammenlignet med laserfotokoagulasjon. Tabell 2 Resultat ved måned 12 i studien D2301 (RESTORE) og ved måned 36 i studien D2301-E1 (RESTORE Extension) Resultat ved måned 12 sammenlignet med baseline i studien D2301 (RESTORE) Gjennomsnittlig endring i BCVA fra måned 1 til måned 12 a ( SD) Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 12 ( SD) Forbedring på 10 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 12 (%) Forbedring på 15 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 12 (%) Ranibizumab 0,5 mg n=115 Ranibizumab 0,5 mg + laser n=118 Laser n=110 6,1 (6,4) a 5,9 (7,9) a 0,8 (8,6) 6,8 (8,3) a 6,4 (11,8) a 0,9 (11,4) 37,4 a 43,2 a 15,5 22,6 22,9 8,2 Resultat ved måned 36 sammenlignet med D2301 (RESTORE) baseline i studien D2301-E1 (RESTORE Extension) Tidligere ranibizumab 0,5 mg n=83 36 Tidligere ranibizumab 0,5 mg + laser n=83 Tidligere laser n=74* Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 24 (SD) 7,9 (9,0) 6,7 (7,9) 5,4 (9,0) Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 36 (SD) 8,0 (10,1) 6,7 (9,6) 6,0 (9,4) Forbedring på 10 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 36 (%) 47,0 44,6 41,9 Forbedring på 15 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 36 (%) 27,7 30,1 21,6 a p<0,0001 for sammenligninger av ranibizumab-gruppene kontra lasergruppen. n i D2301-E1 (RESTORE Extension) er antallet pasienter med en verdi både ved besøkene ved D2301 (RESTORE) baseline (måned 0) og måned 36. *av de 74 pasientene med tidligere laserbehandling fikk 59 (79 %) ranibizumab i forlengelsesstudien. Forbedringen i synsskarphet observert med Lucentis 0,5 mg ved 12 måneder var ledsaget av pasientrapportert opplevet behandlingsgevinst i forhold til de fleste synsrelaterte funksjoner vurdert ved National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25) skalaen. For andre underkatategorier av dette questionnaire kunne ingen behandlings forskjeller påvises. Forskjellen mellom Lucentis 0,5 mg og kontrollgruppen ble vurdert med p-verdier på 0,0137 (ranibizumab monoterapi) og 0,0041 (ranibizumab og laser) for samlet VFQ-25. Det gjennomsnittlige antallet injeksjoner administrert i den 12-måneders lange RESTORE-studien var 7,0 i gruppen med ranibizumab 0,5 mg, 6,8 i gruppen med ranibizumab + laser og 7,3 simulerte injeksjoner i gruppen med lasermonoterapi. I gjennomsnitt ble 6,4 injeksjoner av ranibizumab administrert pr. pasient i den 24-måneders lange forlengelsesperioden hos pasienter som ble behandlet med ranibizumab i studien D2301 (RESTORE). Av de 74 pasientene fra laserbehandlingsgruppen i studien D2301 (RESTORE) fikk 59 (79 %) ranibizumab på ett eller annet punkt i løpet av forlengelsesfasen. I gjennomsnitt fikk disse 59 pasientene 8,1 injeksjoner av ranibizumab i den 24-måneders forlengelsen. Andelen pasienter som ikke krevde noen ranibizumab-behandling i forlengelsesfasen var 19 %, 25 % og 20 % i henholdsvis gruppene med tidligere ranibizumab, tidligere ranibizumab + laser og tidligere laser.

37 Den langsiktige sikkerhetsprofilen til ranibizumab observert i den 24-måneders lange forlengelsesstudien stemmer overens med den kjente Lucentis-sikkerhetsprofilen. I fase-iiib-studien D2304 (RETAIN) ble 372 pasienter med nedsatt syn grunnet DME randomisert for å motta intravitreale injeksjoner med enten: ranibizumab 0,5 mg med samtidig laserfotokoagulasjon på et treat-and-extend (TE)-regime (n=121), ranibizumab 0,5 mg monoterapi på et TE-regime (n=128), ranibizumab 0,5 mg monoterapi på et PRN-regime (n=123). I alle grupper ble behandling med ranibizumab startet med månedlige intravitreale injeksjoner og fortsatt til BCVA var stabil i minst tre etterfølgende månedlige evalueringer. Laserfotokoagulasjon ble administrert ved baseline på samme dag som den første injeksjonen med ranibizumab og deretter ved behov basert på ETDRS-kriterier. På TE ble ranibizumab deretter administrert ved planlagt behandling med intervaller på 2 3 måneder. På PRN ble BCVA evaluert månedlig og ranibizumab ble deretter administrert under samme besøk, ved behov. I alle grupper ble månedlig behandling startet på nytt ved en reduksjon av BCVA grunnet DME-progresjon, og fortsatt til stabil BCVA ble gjenopprettet. Studiens varighet var 24 måneder. Etter 3 innledende månedlige behandlingsbesøk i RETAIN-studien var antallet planlagte behandlingsbesøk påkrevd av TE-regimet 13 sammenlignet med de 20 månedlige besøk påkrevd av PRN-regimet. Med begge regimer opprettholdte over 70 % av pasienter deres BCVA med en besøksfrekvens på 2 måneder. Over 24 måneder var gjennomsnittlig (median) antall infeksjoner 12,4 (12,0) i behandlingsgruppen med TE ranibizumab + laser, 12,8 (12,0) i behandlingsgruppen med kun TE ranibizumab og 10,7 (10,0) for behandlingsgruppen med PRN ranibizumab. Tillegget av laser ble ikke forbundet med et redusert gjennomsnittlig antall injeksjoner med ranibizumab i TE-regimet. De viktigste resultatene er oppsummert i tabell 3. Tabell 3 Resultater i studie D2304 (RETAIN) Resultat sammenlignet med baseline Gjennomsnittlig endring i BCVA fra måned 1 til måned 12 (SD) Gjennomsnittlig ending i BCVA fra måned 1 til måned 24 (SD) Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 24 (SD) Forbedring på 10 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 24 (%) Forbedring på 15 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 24 (%) TE ranibizumab 0,5 mg + laser n=117 a p<0,0001 for evaluering av ikke-inferioritet til PRN Kun TE ranibizumab 0,5 mg n=125 PRN ranibizumab 0,5 mg n=117 5,9 (5,5) a 6,1 (5,7) a 6,2 (6,0) 6,8 (6,0) 6,6 (7,1) 7,0 (6,4) 8,3 (8,1) 6,5 (10,9) 8,1 (8,5) 43,6 40,8 45,3 25,6 28,0 30,8 37

38 I DME-studier var forbedring innen BCVA ledsaget av en reduksjon over tid i gjennomsnittlig CSFT i alle behandlingsgrupper. Behandling av nedsatt syn som skyldes makulaødem sekundært til retinal veneokklusjon (RVO) Den kliniske sikkerhet og effekt av Lucentis hos pasienter med nedsatt syn som skyldes makulaødem sekundært til retinale veneokklusjoner er blitt undersøkt i de to randomiserte, dobbeltblinde, kontrollerte studiene BRAVO og CRUISE hvor det ble rekrutert pasienter med BRVO (n=397) og CRVO (n=392). Pasientene fikk i begge studiene enten 0,3 mg eller 0,5 mg intravitreal ranibizumab eller simulerte injeksjoner. Etter 6 måneder ble pasientene i kontroll-armen med simulerte injeksjoner krysset over til 0,5 mg ranibizumab. I BRAVO ble fotokoagulasjon med laser tillatt som rescuebehandling i alle tre armer fra måned 3. De viktigste resultatene fra BRAVO og CRUISE er oppsummert i tabell 4 og 5 og figurene 3 og 4. Tabell 4 Resultater ved måned 6 og 12 (BRAVO) Gjennomsnittlig endring i synsskarphet ved måned 6 a (bokstaver) (SD) (primært endepunkt) Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 12 (bokstaver) (SD) Forbedring i synsstyrke på 15 bokstaver ved måned 6 a (%) Forbedring i synsstyrke på 15 bokstaver ved måned 12 (%) Andel (%) som fikk laser rescue i løpet av 12 måneder a p<0,0001 Simulert/Lucentis 0,5 mg (n=132) Lucentis 0,5 mg (n=131) 7,3 (13,0) 18,3 (13,2) 12,1 (14,4) 18,3 (14,6) 28,8 61,1 43,9 60,3 61,4 34,4 38

39 Gjennomsnittlig endring i VA fra BL +- SE (bokstaver) Figur 3 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline-bcva over tid til måned 6 og måned 12 (BRAVO) ,3 + 18, ,3 + 12,1 2 0 Simulert-kontrollert Simulert -kontrollert arm krysset over til ranibizumab Behandlingsgruppe Måned Simulert injeksjon/ranibizumab 20,5 mg (n=132) Ranibizumab 0,5 mg (n=131) BL=baseline; SE=standard avgivelse på gjennomsnittet 39

40 Gjennomsnittlig endring i VA fra BL +- SE (bokstaver) Tabell 5 Resultater ved måned 6 og 12 (CRUISE) Gjennomsnittlig endring i synsskarphet ved måned 6 a (bokstaver) (SD) (primært endepunkt) Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 12 (bokstaver) (SD) Forbedring i synsstyrke på 15 bokstaver ved måned 6 a (%) Forbedring i synsstyrke på 15 bokstaver ved måned 12 (%) a p<0,0001 Simulert/Lucentis 0,5 mg (n=130) Lucentis 0,5 mg (n=130) 0,8 (16,2) 14,9 (13,2) 7,3 (15,9) 13,9 (14,2) 16,9 47,7 33,1 50,8 Figur 4 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline-bcva over tid til måned 6 og måned 12 (CRUISE) Simulert-kontrollert + 14,9 Simulert -kontrollert arm krysset over til ranibizumab , , , Behandlingsgruppe Måned Simulert injeksjon /Ranibizumab 0,5 mg (n=130) Ranibizumab 0,5 mg (n=130) BL=baseline; SE=standard avgivelse på gjennomsnittet 40

41 I begge studiene ble synsforbedringen fulgt av en signifikant reduksjon i makulaødem som målt i sentral netthinnetykkelse (CRT). Hos pasienter med BRVO (BRAVO og forlengelse forsøket HORIZON): Etter 2 år hadde de pasientene som ble behandlet med simulerte injeksjoner de første 6 måneder og etterfølgende krysset over til ranibizumab-behandling oppnådd sammenlignelige forbedringer i VA (~15 bokstaver) sammmenlignet med pasienter som ble behandlet med ranibizumab fra start (~16 bokstaver). Imidlertid var antallet av pasienter som fullførte 2 år begrenset og i HORIZON var det kun planlagt kvartalsvise besøk. Det er derfor på nåværende tidspunkt ikke tilstrekkelig bevis til å kunne konkludere på anbefalingene om når ranibizumab-behandling bør startes hos pasienter med BRVO. Hos pasienter med CRVO (CRUISE og forlengelse forsøket HORIZON): Etter 2 år hadde de pasientene som ble behandlet med simulerte injeksjoner de første 6 måneder og etterfølgende krysset over til ranibizumab-behandling ikke oppnådd sammenlignelige forbedringer i VA (~6 bokstaver) sammenlignet med pasienter som ble behandlet med ranibizumab fra start (~12 bokstaver). Forbedringen i synsskarphet som ble observert med ranibizumab-behandlingen ved 6 og 12 måneder ble fulgt av pasientrapporterte fordeler. Dette ble målt ved delmål fra the National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25), relatert til lesesyn og avstandssyn. Forskjellen mellom Lucentis 0,5 mg og kontrollgruppen ble vurdert ved måned 6 med p-verdier på 0,02 til 0,0002. Behandling av nedsatt syn på grunn av CNV sekundært til PM Den kliniske sikkerheten og effektiviteten av Lucentis hos pasienter med nedsatt syn på grunn av CNV sekundært til PM er blitt vurdert basert på dataene fra den 12-måneders randomiserte, dobbeltblinde og kontrollerte nøkkelstudien F2301 (RADIANCE). Denne studien ble utformet for å evaluere to ulike doseringsregimer på 0,5 mg ranibizumab gitt som en intravitreal injeksjon, sammenlignet med verteporfin PDT (vpdt, Visudyne fotodynamisk behandling). 277 pasienter ble randomisert til én av følgende grupper: Gruppe I (ranibizumab 0,5 mg, doseringsregime drevet av kriterier for»stabilitet«definert som ingen endring i BCVA sammenlignet med de to foregående månedlige evalueringene) Gruppe II (ranibizumab 0,5 mg, doseringsregime drevet av kriterier for»sykdomsaktivitet«definert som synshemming som skyldes intra- eller subretinal væske eller aktiv lekkasje på grunn av CNV-lesjonen som vurdert av OCT og/eller FA) Gruppe III (vpdt-pasienter fikk ta i mot behandling med ranibizumab fra måned 3). I løpet av studiens 12 måneder mottok pasientene i Gruppe I gjennomsnittlig 4,6 injeksjoner (i området 1 11), mens pasientene i Gruppe II mottok gjennomsnittlig 3,5 injeksjoner (i området 1 12). I Gruppe II, som er den anbefalte posologien (se pkt. 4.2) hadde 50,9 % av pasientene behov for 1 eller 2 injeksjoner, 34,5 % hadde behov for 3 til 5 injeksjoner og 14,7 % hadde behov for 6 til 12 injeksjoner i løpet av tolvmåneders studien. 62,9 % av pasientene i Gruppe II hadde ikke behov for injeksjoner i de siste seks månedene av studien. 41

42 Sammendraget av nøkkelresultatene fra RADIANCE er oppført i tabell 6 og i figur 5. Tabell 6 Resultater ved måned 3 og 12 (RADIANCE) Måned 3 Middelendring i gjennomsnittlig BCVA fra måned 1 til måned 3 sammenlignet med grunnlinje a (bokstaver) Andel av pasienter som vant: 10 bokstaver, eller oppnådde 84 bokstaver i BCVA 15 bokstaver, eller oppnådde 84 bokstaver i BCVA Måned 12 Antall injeksjoner opp til måned 12: Middels Median Middelendring i gjennomsnittlig BCVA fra måned 1 til måned 12 sammenlignet med grunnlinje (bokstaver) Andel av pasienter som vant: 10 bokstaver, eller oppnådde 84 bokstaver i BCVA 15 bokstaver, eller oppnådde 84 bokstaver i BCVA Gruppe I Ranibizumab 0,5 mg»syns-stabilitet«(n=105) Gruppe II Ranibizumab 0,5 mg»sykdomsaktivitet«(n=116) Gruppe III vpdt b (n=55) +10,5 +10,6 +2,2 61,9 % 38,1 % 4,6 4 65,5 % 43,1 % 3,5 2,0 27,3 % 14,5 % N/A N/A +12,8 +12,5 N/A 69,5 % 53,3 % 69,0 % 51,7 % a p<0,00001 sammenligning med vpdt-kontroll b Sammenlignende kontroll opp til måned 3. Pasienter som var randomisert til vpdt fikk lov å ta i mot behandling med ranibizumab fra måned 3 (i Gruppe III mottok 38 pasienter ranibizumab fra måned 3) N/A N/A 42

43 Gjennomsnittlig endring I VA fra BL + - SE (bokstaver) Figur 5 Middelendring fra grunnlinje-bcva over tid til måned 12 (RADIANCE) ,5 +14, ,1 +13,8 5 +9,3 0 +1,4-5 Ranibizumab tillatt Ranibizumab 0,5 mg Gruppe I ved stabilisering (n=105) Verteporfin PDT Gruppe III (n=55) Måned Forbedringen av syn var fulgt av en reduksjon i sentral retinatykkelse. Ranibizumab 0,5 mg Gruppe II ved sjukdomsaktivitet (n=116) Ranibizumab 0,5 mg/verteporfin PDT Gruppe III fra måned 3 og frem (n=55) Pasientrapporterte fordeler ble observert i grupper som mottok behandling med ranibizumab i forhold til grupper som mottok behandling med vpdt (p-verdi <0,05) i form av sammenlagt poengsum og i flere underskalaer (generelt syn, nærsyns-aktiviteter, mental helse og avhengighet) i NEI VFQ-25. Pediatrisk populasjon Sikkerheten og effekten av ranibizumab har ikke blitt studert hos pediatriske pasienter. Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Lucentis i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved neovaskulær AMD, nedsatt syn som følge av DME, nedsatt syn som skyldes makulaødem sekundært til RVO og nedsatt syn som skyldes CNV sekundært til PM (se punkt 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk). 43

44 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Etter månedlig intravitreal bruk av Lucentis hos pasienter med neovaskulær AMD, var serumkonsentrasjonene av ranibizumab generelt lave, med maksimumsnivåer (C max ) generelt under ranibizumab-konsentrasjonen som er nødvendig for å hemme den biologiske aktiviteten til VEGF med 50 % (11-27 ng/ml, som målt i en in vitro celleproliferasjonstest). C max var doseproporsjonal i doseområdet 0,05 til 1,0 mg/øye. Serumkonsentrasjoner hos et begrenset antall DME-pasienter indikerer at en noe høyere systemisk eksponering ikke kan utelukkes sammenliknet med det som er observert hos pasienter med neovaskulær AMD. Serumkonsentrasjoner av ranibizumab hos RVOpasienter var lik eller noe høyere, sammenliknet med konsentrasjoner observert hos pasienter med våt AMD. Basert på analyse av populasjonsfarmakokinetikk og eliminasjon av ranibizumab fra serum for pasienter med neovaskulær AMD behandlet med 0,5 mg-dosen, er gjennomsnittlig halveringstid for eliminasjon av ranibizumab fra glasslegemet ca. 9 dager. Ved månedlig intravitreal administrering av Lucentis 0,5 mg/øye, forventes serum ranibizumab C max, som oppnås ca. 1 dag etter dosering, generelt å ligge i området 0,79 og 2,90 ng/ml, og C min forventes generelt å ligge i området 0,07 og 0,49 ng/ml. Konsentrasjoner av ranibizumab i serum forventes å være ca ganger lavere enn i glasslegemet. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Det er ikke utført formelle studier for å undersøke farmakokinetikken til Lucentis hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. I en farmakokinetisk populasjonsanalyse av pasienter med våt AMD, hadde 68 % (136 av 200) av pasientene nedsatt nyrefunksjon (46,5 % mild [50-80 ml/min], 20 % moderat [30-50 ml/min] og 1,5 % alvorlig [<30 ml/min]). Hos pasienter med RVO hadde 48,2 % (253 av 252) nedsatt nyrefunksjon (36,4 % mild, 9,5 % moderat og 2,3 % alvorlig). Systemisk clearance var noe lavere, men dette var ikke klinisk signifikant. Nedsatt leverfunksjon: Det er ikke utført formelle studier for å undersøke farmakokinetikken til Lucentis hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Bilateral intravitreal administrering av ranibizumab til cynomolgus-aper med doser på mellom 0,25 mg/øye og 2,0 mg/øye en gang annenhver uke i opp til 26 uker resulterte i doseavhengig okulær effekt. Intraokulært var det doseavhengige økninger i lysblinkreaksjoner i fremre kammer og celler med en topp 2 dager etter injeksjon. Alvorlighetsgraden av den inflammatoriske responsen avtok generelt med påfølgende injeksjoner eller under rekonvalesens. I det bakre segmentet var det fordunklinger og celleinfiltrasjon i glasslegemet, noe som også hadde en tendens til å være doseavhengig og varte generelt ut behandlingsperioden. I 26-ukersstudien økte alvorlighetsgraden av glasslegemeinflammasjon med antall injeksjoner. Det ble imidlertid observert tegn på reversibilitet etter rekonvalesens. Formen og tidspunktet for inflammasjonen i bakre segment tyder på en immunmediert antistoffrespons, som kan være klinisk irrelevant. Kataraktdannelse ble observert hos noen dyr etter en relativt lang periode med intens inflammasjon, noe som tyder på at linseforandringene var sekundære til alvorlig inflammasjon. En forbigående økning i intraokulært trykk etter dosering ble observert etter intravitreale injeksjoner, uavhengig av dose. Mikroskopiske okulære forandinger hadde sammenheng med inflammasjon og indikerte ikke degenerative prosesser. Granulomatøse inflammatoriske forandringer ble registrert i papillen i noen øyne. Disse endringene i bakre segment avtok, og i noen tilfeller forsvant, i løpet av rekonvalesensperioden. 44

45 Etter intravitreal administrering ble det ikke registrert tegn på systemisk toksisitet. Antistoffer mot ranibizumab i serum og glasslegeme ble funnet i en undergruppe av behandlede dyr. Ingen data om karsinogenisitet eller mutagenisitet er tilgjengelige. Intravitreal ranibizumab-behandling hos gravide aper som ga maksimal systemisk eksponering på 0,9-7 ganger største tenkelige kliniske eksponering framkalte ikke utviklingstoksisitet eller - teratogenisitet, og hadde ingen effekt på placentavekt eller -struktur, selv om ranibizumabs farmakologiske effekt tilsier at det bør anses som potensielt teratogent og embryo/fostertoksisk. Fraværet av ranibizumab-medierte effekter på embryo-/fosterutvikling har trolig primært tilknytning til Fab-fragmentets manglende evne til å passere placenta. Likevel ble det beskrevet ett tilfelle med høye maternale serumnivåer av ranibizumab og funn av ranibizumab i fosterserum, hvilket antyder at anti- ranibizumab antistoff (med sin Fc-komponent) fungerte som bærerprotein for ranibizumab og dermed reduserte maternal serumclearance og muliggjorde placental overføring. Siden undersøkelsene av embryo-/fosterutvikling ble utført hos friske svangre dyr, og sykdom (slik som diabetes) kan endre permeabiliteten til placenta for et Fab-fragment, bør resultatene av studien tolkes med forsiktighet. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer alfa,alfa-trehalosedihydrat Histidinhydrokloridmonohydrat Histidin Polysorbat 20 Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i kjøleskap (2 C - 8 C). Skal ikke fryses. Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. Før bruk kan det uåpnede hetteglasset oppbevares ved romtemperatur (25 C) i opptil 24 timer. 6.5 Emballasje (type og innhold) 0,23 ml steril oppløsning i et hetteglass (type I-glass) med kork (klorbutylgummi). En pakning inneholder 1 hetteglass. 45

46 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Hetteglasset er kun til engangsbruk. Etter injeksjon skal ikke anvendt produkt kastes. Hvis det er tegn som tyder på at hetteglasset er skadet eller klusset med, skal hetteglasset ikke brukes. Sterilitet kan ikke garanteres med mindre forseglingen av pakken er intakt. For forberedelse og intravitreal injeksjon er følgende medisinsk utstyr til engangsbruk nødvendig: - en 5 µm filterkanyle (18G) - en 1 ml sprøyte - en kanyle (30G x ½") Dette medisinske utstyret er ikke inkludert i Lucentis pakken. Vennligst følg disse retningslinjene ved forberedelse og administrasjon av Lucentis til intravitereal injeksjon: 1. Før uttrekking må den ytre delen av gummikorken på hetteglasset desinfiseres. 2. En 5 mikrom filterkanyle (18G) festes på en 1 ml sprøyte ved bruk av aseptisk teknikk. Press filterkanylen midt ned i hetteglassets gummikork inntil filterkanylen når hetteglassets bunn. 3. Innholdet i hetteglasset med Lucentis trekkes ut fra hetteglasset i loddrett stilling. For å få opp hele innholdet, holdes hetteglasset svakt hellende til slutt. 4. Sørg for at stempelet trekkes tilstrekkelig tilbake når hetteglasset tømmes, for å være sikker på at filterkanylen tømmes helt. 5. La filterkanylen bli sittende i hetteglasset og fjern sprøyten fra filterkanylen. Filterkanylen må kastes etter uttrekking av innholdet fra hetteglasset og ikke brukes til den intravitreale injeksjonen. 6. En steril kanyle (30G) monteres aseptisk på sprøyten. 7. Fjern forsiktig hetten fra den sterile kanylen uten å fjerne kanylen fra sprøyten. Merk: Hold på toppen av den sterile kanylen mens hetten fjernes. 8. Fjern forsiktig luften fra sprøyten og juster dosen slik at innholdet skyves ut til sprøytestempelet står overfor streken som angir 0,05 ml på sprøyten. Sprøyten er nå klar til injeksjon. Merk: Sprøyten skal ikke tørkes av, og stempelet må ikke trekkes tilbake. Etter injeksjon skal du ikke sette hetten på kanylen igjen eller fjerne den fra sprøyten. Kast den brukte sprøyten sammen med kanylen i en sprøyteboks eller i samsvar med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Storbritannia 46

47 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/06/374/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstilladelse: 22. januar 2007 Dato for siste fornyelse: 24. januar OPPDATERINGSDATO Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) 47

48 1. LEGEMIDLETS NAVN Lucentis 10 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Én ml inneholder 10 mg ranibizumab*. Én ferdigfylt sprøyte inneholder 0,165 ml, tilsvarende 1,65 mg ranibizumab. Det ekstraherbare volumet av en ferdigfylt sprøyte er 0,1 ml. Dette utgjør en mengde som kan brukes til å tilføre én enkeltdose på 0,05 ml som inneholder 0,5 mg ranibizumab. *Ranibizumab er et humanisert, monoklonalt antistoffragment produsert i Escherichia coli-celler ved rekombinant DNA-teknologi. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning. Gjennomsiktig, fargeløs til svakt gul oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Lucentis er indisert til voksne ved: Behandling av neovaskulær (våt) aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) Behandling av nedsatt syn som skyldes diabetisk makulaødem (DME) Behandling av nedsatt syn som skyldes makulaødem sekundært til retinal veneokklusjon (grenvene RVO eller sentralvene RVO) Behandling av nedsatt syn som skyldes koroidal neovaskularisering (CNV) sekundært til patologisk myopi (PM) 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Lucentis må gis av en øyelege som har erfaring med intravitreale injeksjoner. Den anbefalte dosen av Lucentis er 0,5 mg gitt som én enkelt intravitreal injeksjon. Dette tilsvarer et injeksjonsvolum på 0,05 ml. Intervallet mellom to doser injisert i samme øye skal være minst fire uker. Behandling startes med én injeksjon pr. måned til maksimal synsskarphet er oppnådd og/eller det ikke finnes tegn på sykdomsaktivitet, dvs. ingen endring av synsskarphet og andre tegn og symptomer på sykdommen under fortsatt behandling. Hos pasienter med våt AMD, DME og RVO kan det initielt være nødvendig å gi tre eller flere påfølgende månedlige injeksjoner. Overvåkning og behandlingsintervaller skal deretter bestemmes av legen, og skal baseres på sykdomsaktivitet, som evaluert av synsskarphet og/eller anatomiske parametre. Dersom legen vurderer at visuelle og anatomiske parametere indikerer at pasienten ikke vil ha nytte av fortsatt behandling, bør behandlingen med Lucentis avbrytes. 48

49 Overvåkning av sykdomsaktivitet kan inkludere kliniske undersøkelser, funksjonstesting eller avbildningsteknikker (f.eks. optisk koherenstomografi eller fluoresceinangiografi). Hvis pasienter behandles i samsvar med et treat-and-extend-regime, kan behandlingsintervallene forlenges trinnvis når maksimal synsskarphet er oppnådd og/eller det ikke finnes tegn på sykdomsaktivitet, inntil tegn på sykdomsaktivitet eller nedsatt syn vender tilbake. Behandlingsintervallet skal forlenges med høyst to uker om gangen for våt AMD og kan forlenges med opptil én måned om gangen for DME. For RVO kan behandlingsintervallene også gradvis forlenges, men det er ikke tilstrekkelige data til å konkludere med hensyn til lengden av disse intervallene. Hvis sykdomsaktivitet vender tilbake, skal behandlingsintervallet forkortes deretter. Ved behandling av nedsatt syn grunnet CNV sekundært til PM, kan mange pasienter kun trenge én eller to injeksjoner i løpet av det første året, mens noen pasienter kan trenge hyppigere behandling (se pkt. 5.1). Lucentis og fotokoagulasjon med laser ved DME og i makulaødem sekundært til BRVO Det foreligger noe erfaring med administrasjon av Lucentis samtidig med fotokoagulasjon med laser (se pkt. 5.1). Når behandlingene gis på samme dag, skal Lucentis administreres minst 30 minutter etter laserbehandlingen. Lucentis kan administreres hos pasienter som tidligere har fått fotokoagulasjon med laser. Behandling med Lucentis og fotodynamisk behandling med Visudyne ved CNV sekundært til PM Det er ingen erfaringer med samtidig administrering av Lucentis og Visudyne. Spesielle populasjoner Nedsatt leverfunksjon Lucentis er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Det er imidlertid ikke nødvendig med spesielle hensyn hos denne populasjonen. Nedsatt nyrefunksjon Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2). Eldre Det er ikke nødvendig med dosejustering hos eldre. Det er begrenset erfaring med bruk hos pasienter over 75 år med DME. Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av Lucentis hos barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. Administrasjonsmåte Ferdigfylt sprøyte til engangsbruk, og kun til intravitreal bruk. Den ferdigfylte sprøyten inneholder mer enn den anbefalte dosen på 0,5 mg. Det ekstraherbare volumet i den ferdigfylte sprøyten (0,1 ml) skal ikke brukes i sin helhet. Det overflødige volumet skal fjernes før injisering. Hvis hele volumet i den ferdigfylte sprøyten injiseres, kan det føre til overdose. For å fjerne luftboblene og det overflødige legemiddelvolumet trykker du stemplet forsiktig inn, til kanten under gummistopperens kuppel er på linje med det sorte dosemerket på sprøyten (tilsvarende 0,05 ml, dvs. 0,5 mg ranibizumab). Lucentis må undersøkes visuelt for partikler og misfarging før bruk. 49

50 Injeksjonsprosedyren må utføres under aseptiske forhold, noe som inkluderer bruk av kirurgisk hånddesinfeksjon, sterile hansker, steril tildekking og sterilt øyelokkspekulum (eller tilsvarende) og tilgang for steril parasentese (hvis nødvendig). Pasientens anamnese for overfølsomhetsreaksjoner må vurderes grundig før gjennomføring av den intravitreale prosedyren (se pkt. 4.4). Adekvat anestesi og et bredspektret topisk antibiotikum til desinfisering av periokulær hud, øyelokk og okulær overflate må administreres før injeksjonen i samsvar med lokal praksis. For informasjon om tilberedning av Lucentis, se pkt Injeksjonsnålen føres inn 3,5-4,0 mm posterior til limbus i glasslegemekaviteten. Unngå den horisontale meridianen og sikt mot midten av øyeeplet. Injeksjonsvolumet på 0,05 ml injiseres; og et annet skleralt injeksjonssted anvendes ved påfølgende injeksjoner. Én ferdigfylt sprøyte skal kun brukes til behandling av ett øye. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Pasienter med aktive eller mistenkte okulære eller periokulære infeksjoner. Pasienter med aktiv alvorlig intraokulær inflammasjon. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Intreavitreale injeksjons-relaterte hendelser Intravitreale injeksjoner, inkludert injeksjoner med Lucentis, er blitt assosiert med endoftalmitt, intraokulær inflammasjon, rhegmatogen netthinneavløsning, netthinnerift og iatrogent traumatisk katarakt (se pkt. 4.8). Korrekte aseptiske injeksjonsteknikker må alltid anvendes ved administrering av Lucentis. I tillegg må pasientene overvåkes i uken etter injeksjonen for å kunne sette i gang rask behandling ved en eventuell infeksjon. Pasienter må instrueres om straks å melde fra om eventuelle symptomer på endoftalmitt eller noen av hendelsene nevnt ovenfor. Økt intraokulært trykk Det er registrert midlertidig økt intraokulært trykk (IOP) i løpet av 60 minutter etter injeksjon av Lucentis. Det er også sett vedvarende IOP økning (se pkt. 4.8). Både intraokulært trykk og perfusjon av synsnervepapillen må overvåkes og håndteres korrekt. Bilateral behandling Begrensede data om bilateral bruk av Lucentis (inkludert administrasjon samme dag) tyder ikke på økt risiko for systemiske bivirkninger sammenlignet med unilateral behandling. Immunogenisitet Det er en risiko for immunogenisitet med Lucentis. Siden det finnes en potensiell risiko for økt systemisk eksponering hos pasienter med DME, kan man ikke utelukke en økt risiko for utvikling av hypersensitivitet i denne pasientpopulasjonen. Pasientene må også instrueres om å melde fra dersom en intraokulær inflammasjon øker i alvorlighetsgrad, noe som kan være et klinisk tegn som kan tilskrives intraokulær antistoffdannelse. Samtidig bruk av andre anti-vegf (vaskulær endotelial vekstfaktor) Lucentis må ikke administreres samtidig med andre anti-vegf-legemidler (systemiske eller okulære). 50

51 Tilbakeholdelse av Lucentis Dosen må holdes tilbake og behandlingen må ikke gjenopptas tidligere enn neste planlagte behandling ved eventuell: reduksjon i optimalt korrigert synsskarphet (BCVA) på 30 bokstaver sammenlignet med seneste vurdering av synsskarphet, intraokulært trykk på 30 mmhg, retinal rift, subretinal blødning sentralt i fovea, eller hvis størrelsen på blødningen er 50 % av det totale lesjonsområdet, utført eller planlagt intraokulær kirurgi i løpet av foregående eller neste 28 dager. Rifter i retinalt pigmentepitel Risikofaktorer som er assosiert med utvikling av rifter i retinalt pigmentepitel etter anti-vegf behandling ved våt AMD, inkluderer en stor og/eller høy avløsning av retinalt pigmentepitel. Ved oppstart av behandling med Lucentis, må forsiktighet utvises hos pasienter med disse risikofaktorene for rifter i retinalt pigmentepitel. Rhegmatogen netthinneavløsning eller makulære hull Behandling må seponeres hos pasienter med rhegmatogen netthinneavløsning eller makulære hull i stadium 3 eller 4. Populasjoner med begrænset data Det foreligger kun begrenset erfaring med behandling av pasienter med DME grunnet type I diabetes. Lucentis er ikke undersøkt hos pasienter som tidligere har fått intravitreale injeksjoner, pasienter med aktive systemiske infeksjoner, pasienter med proliferativ diabetisk retinopati eller pasienter med samtidige øyesykdommer, slik som for eksempel netthinneavløsning eller makulært hull. Det foreligger heller ingen erfaring med behandling med Lucentis hos diabetiske pasienter med HbA1 på over 12 % og ukontrollert hypertensjon. Denne mangelen på bevis bør vurderes av legen ved behandling av slike pasienter. Blant pasienter med PM finnes det begrensede mengder data om effekten av Lucentis hos pasienter som tidligere har mottatt fotodynamisk behandling med verteporfin (vpdt) uten hell. I tillegg, selv om det ble observert en konsistent effekt på pasienter med subfoveale og juxtafoveale lesjoner, finnes det ikke tilstrekkelig med data til å trekke en konklusjon om effekten av Lucentis hos PM-pasienter med ekstrafoveale lesjoner. Systemiske bivirkninger som følge av intravitreal bruk Systemiske bivirkninger, inkludert ikke-okulære blødninger og arterielle tromboemboliske hendelser har blitt rapportert etter intravitreal injeksjon av VEGF-hemmere. Det foreligger begrensede data på sikkerhet ved behandling av pasienter med henholdsvis DME, makulaødem sekundært til RVO og CNV sekundært til PM som tidligere har hatt slag eller transiente iskemiske anfall. Forsiktighet bør utvises ved behandling av slike pasienter (se pkt. 4.8). Tidligere tilfelle av RVO, iskemisk grenveneokklusjon og sentralveneokklusion Det foreligger begrenset erfaring med behandling hos pasienter som har hatt tidligere episoder med retinale veneokklusjoner og hos pasienter med iskemisk grenveneokklusjon (BRVO) og sentralveneokklusjon (CRVO). Behandling kan ikke anbefales hos pasienter med RVO, som viser tegn på irreversibel iskæmisk synstap. 51

52 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ingen formelle interaksjonsstudier er blitt utført. For adjunktiv bruk av fotodynamisk behandling (PDT) med verteporfin samt Lucentis ved våt AMD og PM, se pkt For samtidig bruk av fotokoagulasjon med laser og Lucentis ved DME og BRVO, se pkt. 4.2 og 5.1. I kliniske studier for behandling av nedsatt syn grunnet DME, ble utfallet med hensyn til synsskarphet eller sentral netthinnetykkelse i underfelt (CSFT) hos pasienter behandlet med Lucentis ikke påvirket av samtidig behandling med tiazolidindioner. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Fertile kvinner/prevensjon hos kvinner Kvinner i fertil alder bør bruke sikker prevensjon under behandlingen. Graviditet For ranibizumab foreligger ingen kliniske data på bruk under graviditet. Studier av cynomolgus-aper indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn på svangerskapsforløp eller embryo-/fosterutvikling (se pkt. 5.3). Systemisk eksponering for ranibizumab er svært lav etter okulær administrering, men på grunn av virkningsmekanismen må ranibizumab betraktes som potenielt teratogent og embryo-/fostertoksisk. Ranibizumab bør derfor ikke brukes under graviditet med mindre fordelene anses å overskride eventuell risiko for fosteret. For kvinner som har blitt behandlet med ranibizumab og ønsker å bli gravide anbefales det å vente minst 3 måneder etter siste dose med ranibizumab før man blir gravid. Amming Det er ukjent om Lucentis blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Amming anbefales ikke ved bruk av Lucentis. Fertilitet Det finnes ingen tilgjengelige data på fertilitet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Behandlingsprosedyren med Lucentis kan forårsake forbigående synsforstyrrelser, noe som kan påvirke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner (se pkt. 4.8). Pasienter som merker disse tegnene, må ikke kjøre bil eller bruke maskiner før de forbigående synsforstyrrelsene avtar. 4.8 Bivirkninger Sammendrag av sikkerhetsprofilen Hovedparten av bivirkningene rapportert etter administrasjon av Lucentis er relatert til den intravitreale injeksjonsprosedyren. De mest hyppige rapporterte okulære bivikninger etter injeksjon av Lucentis er: øyesmerter, okulær hyperemi, økt intraokulært trykk, vitritt, glasslegemeavløsning, retinal blødning, synsforstyrrelse, vitreous floaters, konjunktival blødning, øyeirritation, følelse av fremmedlegemer i øynene, økt lakrimasjon, blefaritt, tørt øye og øyekløe. De mest hyppige rapporterte ikke okulære bivirkninger er: hodepine, nasofaryngitt og artralgi. Mindre hyppige rapporterte, men mere alvorlige, bivirkninger inkluderer endoftalmitt, blindhet, netthinneavløsning, netthinnerift og iatrogent traumatisk katarakt (se pkt. 4.4). 52

53 Pasienter bør informeres om symptomer på disse potensielle bivirkninger og få beskjed om å informere legen sin dersom de får symptomer som øyesmerte eller økt ubehag, forverret rødhet i øyet, tåkesyn eller nedsatt syn, økt antall av små partikler i synet eller økt lysfølsomhet. Bivirkninger som forekom etter administrasjon av Lucentis i kliniske studier er oppsummert i tabellen nedenfor. Bivirkninger i tabellform # Bivirkningene er oppført etter organklasse og frekvens ved hjelp av følgende konvensjon: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Infeksiøse og parasittære sykdommer Svært vanlige Nasofaryngitt Vanlige Urinveisinfeksjon* Sykdommer i blod og lymfatiske organer Vanlige Anemi Forstyrrelser i immunsystemet Vanlige Psykiatriske lidelser Vanlige Nevrologiske sykdommer Svært vanlige Øyesykdommer Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Overfølsomhet Angst Hodepine Vitritt, glasslegemeavløsning, retinal blødning, synsforstyrrelse, øyesmerte, glasslegemefordunklinger, konjunktival blødning, øyeirritasjon, følelse av fremmedlegemer i øynene, økt lakrimasjon, blefaritt, tørt øye, okulær hyperemi, øyekløe. Retinal degenerasjon, retinal sykdom, netthinneavløsning, retinalt eksudat, avløsning av retinalt pigmentepitel, eksudat i det retinale pigmentepitel, redusert synsskarphet, glasslegemeblødning, glasslegemesykdom, uveitt, iritt, iridocyklitt, katarakt, subkapsulær katarakt, opasifisering av bakre kapsel, punktkeratitt, korneal abrasjon, lysblinkreaksjoner i fremre kammer, tåkesyn, blødning på injeksjonsstedet, øyeblødning, konjunktivitt, allergisk konjunktivitt, puss i øyet, fotopsi, fotofobi, okulært ubehag, øyelokkødem, øyelokksmerter, konjunktival hyperemi. Blindhet, endoftalmitt, hypopyon, hyfemi, keratopati, syneki, avleiringer på hornhinnen, hornhinneødem, cornea striae, smerter på injeksjonsstedet, irritasjon på injeksjonsstedet, unormal følelse i øyet, øyelokkirritasjon. Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Vanlige Hoste 53

54 Gastrointestinale sykdommer Vanlige Hud- og underhudssykdommer Vanlige Kvalme Allergiske reaksjoner (utslett, elveblest, pruritus, eksem) Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Svært vanlige Artralgi Undersøkelser Svært vanlige Økt intraokulært trykk # Bivirkninger ble definert som bivirkningshendelser ( i minst 0,5 prosent poeng av pasientene) som forekom ved en højere rate (minst 2 prosent poeng) hos pasienter som mottok behandling med Lucentis 0,5 mg enn hos dem som mottok kontroll behandling (simulert injeksjon eller verteporfin PDT). *kun observert i DME-populasjonen Produkt-klasse-relatert bivirkninger I fase III-studiene av våt AMD var den samlet frekvens av ikke-okulære blødninger, en bivirkning som potensielt er relatert til systemisk VEGF (vaskulær endotelial vekstfaktor) hemning, svakt stigende hos ranibizumab-behandlede pasienter. Det var imidlertid ingen konsistente mønstre blandt de forskjellige former for blødninger. Intravitreal bruk av VEGF-hemmere er forbundet med en teoretisk risiko for arterielle tromboemboliske hendelser, inkludert slag og hjerteinfarkt. Det ble observert en lav forekomst av arterielle tromboemboliske hendelser i de kliniske studiene med Lucentis hos pasienter med AMD, DME, RVO og PM, og det var ingen vesentlige forskjeller mellom gruppene behandlet med ranibizumab sammenlignet med kontrollgruppene. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. 4.9 Overdosering Tilfeller av utilsiktet overdosering er rapportert i de kliniske studiene av våt AMD og i data fra perioden etter markedsføring. De vanligste bivirkningene forbundet med de rapporterte tilfellene var økt intraokulært trykk, forbigående synstab, nedsatt synsstyrke, cornea ødem, smerte i cornea og øyesmerter. Ved en eventuell overdosering må det intraokulære trykket overvåkes og behandles hvis det anses nødvendig av behandlende lege. 54

55 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Oftalmologiske midler, antineovaskulariserende midler til bruk i øyne, ATC-kode: S01LA04 Ranibizumab er et humanisert, rekombinant monoklonalt antistoffragment som rettes mot human vaskulær endotelial vekstfaktor A (VEGF-A). Det binder seg med høy affinitet til VEGF-A-isoformer (f.eks. VEGF 110, VEGF 121 og VEGF 165 ). Dermed hindres VEGF-A i å binde seg til sine reseptorer VEGFR-1 og VEGFR-2. Dersom VEGF-A binder seg til sine reseptorer, resulterer det i endotelcelleproliferasjon og neovaskularisering, samt vaskulær lekkasje. Samtlige anses å bidra til progresjon av den neovaskulære formen for aldersrelatert makuladegenerasjon, patologisk myopi eller til nedsatt syn forårsaket av enten diabetisk makulaødem eller makulaødem sekundært til RVO. Behandling av våt AMD Ved våt AMD, er klinisk sikkerhet og effekt for Lucentis blitt vurdert i tre randomiserte, dobbeltblinde, simulert injeksjon- eller aktivkontrollerte studier på 24 måneder hos pasienter med neovaskulær AMD. I alt pasienter (879 aktive og 444 i kontrollgruppe) ble innrullert i disse studiene. I studie FVF2598g (MARINA) fikk 716 pasienter med minimal klassisk eller okkult uten klassisk koroidal neovaskularisasjon (CNV), månedlige intravitreale injeksjoner med Lucentis 0,3 mg (n=238) eller 0,5 mg (n=240) eller simulert (n=238) injeksjoner. I studien FVF2587g (ANCHOR) fikk 423 pasienter med overveiende klassiske CNV-lesjoner enten: 1) månedlige intravitreale injeksjoner med Lucentis 0,3 mg og simulert injeksjon PDT (n=140), 2) månedlige intravitreale injeksjoner med Lucentis 0,5 mg og simulert injeksjon PDT (n=140) eller 3) simulert intravitreale injeksjoner og aktiv PDT med verteporfin (n=143). Simulert injeksjon eller aktiv PDT med verteporfin ble gitt med den innledende Lucentis-injeksjonen og deretter hver 3. måned hvis fluoresceinangiografi viste vedvarende eller tilbakefallende vaskulær lekkasje. De viktigste resultatene er oppsummert i tabell 1 og figur 1. Tabell 1 Resultater etter måned 12 og måned 24 i studie FVF2598g (MARINA) og FVF2587g (ANCHOR) FVF2598g (MARINA) Resultat Måned Simulert Lucentis (n=238) 0,5 mg (n=240) Tap av <15 bokstaver i synsskarphet (%) a (opprettholdelse av syn, primære endepunkt) Bedring med 15 bokstaver i synsskarphet (%) a Gjennomsnittlig endring i synsskarphet (bokstaver) (SD) a a p<0,01 FVF2587g (ANCHOR) Verteporfin Lucentis PDT (n=143) 0,5 mg (n=140) Måned % 95 % 64 % 96 % Måned % 90 % 66 % 90 % Måned 12 5 % 34 % 6 % 40 % Måned 24 4 % 33 % 6 % 41 % Måned 12-10,5 (16,6) +7,2 (14,4) -9,5 (16,4) +11,3 (14,6) Måned 24-14,9 (18,7) +6,6 (16,5) -9,8 (17,6) +10,7 (16,5) Figur 1 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline til måned 24 i studie FVF2598g 55

56 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet ±SE (bokstaver) Gjennomsnittlig endring i synsskarphet ±SE (bokstaver) (MARINA) og studie FVF2587g (ANCHOR) 15 Studie FVF2598g (MARINA) , , , Måned Studie FVF2587g (ANCHOR) +10, , , Måned MARINA LUCENTIS 0,5 mg (n=240) Simulert injeksjon (n=238) ANCHOR LUCENTIS 0,5 mg (n=140) Verteporfin PDT (n=143) 56

57 Resultatene fra begge studiene indikerte at fortsatt behandling med ranibizumab også kan være nyttig for pasienter som tapte 15 bokstaver i optimalt korrigert synsskarphet (BCVA) det første året av behandlingen. Studie FVF3192g (PIER) var en randomisert, dobbeltblind, simulert injeksjonskontrollert studie utformet for å evaluere sikkerheten og effekten for Lucentis hos 184 pasienter med alle former for neovaskulær AMD. Pasientene fikk intravitreale injeksjoner med Lucentis 0,3 mg (n=60) eller 0,5 mg (n=61) eller simulert (n=63) injeksjoner med månedlige doser i 3 sammenhengende måneder, etterfulgt av en dose administrert én gang hver 3. måned. Fra måned 14 av studien, fikk de simulert injeksjonspasienter mulighet for å få ranibizumab og fra måned 19, var hyppigere behandlinger mulige. Pasienter behandlet med Lucentis i PIER fikk gjennomsnittlig 10 fullstendige behandlinger. Det primære effektendepunktet var gjennomsnittlig endring i synsskarphet etter 12 måneder sammenlignet med baseline. Etter en innledende økning i synsskarphet (etter månedlige doseringer), ble synsskarpheten redusert ved kvartalsvis dosering, og gikk tilbake til baseline etter 12 måneder. Denne effekten var opprettholdt hos de fleste ranibizumab-behandlede pasienter (82 %) etter 24 måneder. Data fra et begrenset antall individer, som skiftet over til å bli behandlet med ranibizumab etter mer enn et års behandling med simulert injeksjonsbehandling viste at tidlig oppstart av behandling kan være forbundet med bedre bevaring av synet. I både MARINA- og ANCHOR-studien, så man en forbedring av synsskarpheten med Lucentis 0,5 mg etter 12 måneder ledsaget av pasientrapporterte fordeler som målt av resultater fra National Eye Institutes VFQ-25 (Visual Function Questionnaire). Forskjellene mellom Lucentis 0,5 mg og de to kontrollgruppene ble vurdert med p-verdier fra 0,009 til <0,0001. Effekten til Lucentis i behandlingen av våt AMD ble ytterligere bekreftet i AMD studier avsluttet etter markedsføringstillatelsen. Data fra to studier (MONT BLANC, BPD952A2308 og DENALI, BPD952A2309) viste ikke ekstra effekt ved kombinert administrasjon av verteporfin (Visudyne PDT) og Lucentis sammenlignet med Lucentis monoterapi. Behandling av nedsatt syn som skyldes DME Effekten og sikkerheten til Lucentis er vurdert i to randomiserte, dobbeltmaskerte, simulert injeksjoneller aktiv-kontrollerte studier på 12 måneder hos pasienter med nedsatt syn grunnet diabetisk makulaødem. I alt 496 pasienter (336 aktive og 160 kontroll) ble inkludert i disse studiene. De fleste hadde type II diabetes, 28 ranibizumab-behandlede pasienter hadde type I diabetes. I fase II-studien D2201 (RESOLVE) ble 151 pasienter behandlet med ranibizumab (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) eller simulert (n=49) via månedlige intravitreale injeksjoner til forhåndsdefinerte stopp-kriterier for behandling ble oppfylt. Den innledende dosen med ranibizumab (0,3 mg eller 0,5 mg) kunne fordobles når som helst under studien etter den første injeksjonen. Fotokoagulasjon med laser var tillatt som tilleggsbehandling ( rescue treatment ) fra måned 3 i begge behandlingsgrupper. Studien hadde to deler: en utforskende del (de første 42 pasienter som ble analysert ved 6 måneder) og en bekreftende del (de resterende 109 pasienter som ble analysert ved 12 måneder). Gjennomsnittlig endring i BCVA fra måned 1 til måned 12 sammenlignet med baseline var +7,8 (±7,72) bokstaver hos sammenslåtte ranibizumab-behandlede pasienter (n=102) fra begge deler av studien, sammenlignet med -0,1 (±9,77) bokstaver for pasienter på simulert behandling (p<0,0001 for behandlingsforskjellen). I fase-iii-studien D2301 (RESTORE) ble 345 pasienter med nedsatt syn grunnet makulaødem randomisert til å få enten intravitreal injeksjon av ranibizumab 0,5 mg som monoterapi og simulert laserfotokoagulasjon (n=116), kombinert ranibizumab 0,5 mg og laserfotokoagulasjon (n=118) eller simulert injeksjon og laserfotokoagulasjon (n=111). Behandling med ranibizumab ble startet med månedlige intravitreale injeksjoner og fortsatt til synsskarpheten var stabil i minst tre etterfølgende månedlige evalueringer. Behandlingen ble startet på nytt når en reduksjon i BCVA grunnet DME- 57

58 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline +/- SE (bokstaver) progresjon ble observert. Laserfotokoagulasjon ble administrert ved baseline på samme dag, minst 30 minutter før injeksjon av ranibizumab, og deretter ved behov basert på ETDRS-kriterier. 240 pasienter som tidligere hadde fullført den 12-måneders lange RESTORE-studien ble innmeldt i den åpne, multisenterbaserte, 24-måneders lange forlengelsesstudien (RESTORE Extension). Pasienter ble behandlet med ranibizumab 0,5 mg pro re nata (PRN) i samme øye som det som ble valgt som studieøyet i studien D2301 (RESTORE). Behandling ble startet på nytt ved månedlige intervaller ved en reduksjon av BCVA grunnet DME, og fortsatt til BCVA var stabil. I tillegg ble laserbehandling administrert hvis det ble ansett som nødvendig av forskeren og basert på ETDRSkriterier. De viktigste resultatene er oppsummert i tabell 2 (RESTORE og Extension) og figur 2 (RESTORE). Figur 2 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline over tid i studien D2301 (RESTORE) ,8/+ 6, ,2/+ 5,4* , Måned 0 Behandlingsgruppe 6 Ranibizumab 0,5 mg (n=115) Ranibizumab 0,5 mg + Laser (n=118) Laser (n=110) BL=baseline: SE=standard gjennomsnittsfeil * Forskjell i minste kvadratgjennomsnitt, p 0,0001/0,0004 basert på tosig stratifisert Cochran-Mantel- Haenszel-test 58

59 Effekten ved 12 måneder var konsekvent i de fleste undergrupper. Forsøkspersoner med relativt god baseline-bcva (>73 bokstaver) sammen med makulaødem med sentral netthinnetykkelse på <300 µm så ikke ut til å dra fordel av behandling med ranibizumab sammenlignet med laserfotokoagulasjon. Tabell 2 Resultat ved måned 12 i studien D2301 (RESTORE) og ved måned 36 i studien D2301-E1 (RESTORE Extension) Resultat ved måned 12 sammenlignet med baseline i studien D2301 (RESTORE) Gjennomsnittlig endring i BCVA fra måned 1 til måned 12 a ( SD) Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 12 ( SD) Forbedring på 10 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 12 (%) Forbedring på 15 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 12 (%) Ranibizumab 0,5 mg n=115 Ranibizumab 0,5 mg + laser n=118 Laser n=110 6,1 (6,4) a 5,9 (7,9) a 0,8 (8,6) 6,8 (8,3) a 6,4 (11,8) a 0,9 (11,4) 37,4 a 43,2 a 15,5 22,6 22,9 8,2 Resultat ved måned 36 sammenlignet med D2301 (RESTORE) baseline i studien D2301-E1 (RESTORE Extension) Tidligere ranibizumab 0,5 mg n=83 Tidligere ranibizumab 0,5 mg + laser n=83 Tidligere laser n=74* Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 24 (SD) 7,9 (9,0) 6,7 (7,9) 5,4 (9,0) Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 36 (SD) 8,0 (10,1) 6,7 (9,6) 6,0 (9,4) Forbedring på 10 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 36 (%) 47,0 44,6 41,9 Forbedring på 15 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 36 (%) 27,7 30,1 21,6 a p<0,0001 for sammenligninger av ranibizumab-gruppene kontra lasergruppen. n i D2301-E1 (RESTORE Extension) er antallet pasienter med en verdi både ved besøkene ved D2301 (RESTORE) baseline (måned 0) og måned 36. *av de 74 pasientene med tidligere laserbehandling fikk 59 (79 %) ranibizumab i forlengelsesstudien. Forbedringen i synsskarphet observert med Lucentis 0,5 mg ved 12 måneder var ledsaget av pasientrapportert opplevet behandlingsgevinst i forhold til de fleste synsrelaterte funksjoner vurdert ved National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25) skalaen. For andre underkatategorier av dette questionnaire kunne ingen behandlings forskjeller påvises. Forskjellen mellom Lucentis 0,5 mg og kontrollgruppen ble vurdert med p-verdier på 0,0137 (ranibizumab monoterapi) og 0,0041 (ranibizumab og laser) for samlet VFQ-25. Det gjennomsnittlige antallet injeksjoner administrert i den 12-måneders lange RESTORE-studien var 7,0 i gruppen med ranibizumab 0,5 mg, 6,8 i gruppen med ranibizumab + laser og 7,3 simulerte injeksjoner i gruppen med lasermonoterapi. I gjennomsnitt ble 6,4 injeksjoner av ranibizumab administrert pr. pasient i den 24-måneders lange forlengelsesperioden hos pasienter som ble behandlet med ranibizumab i studien D2301 (RESTORE). Av de 74 pasientene fra laserbehandlingsgruppen i studien D2301 (RESTORE) fikk 59 (79 %) ranibizumab på ett eller annet punkt i løpet av forlengelsesfasen. I gjennomsnitt fikk disse 59 pasientene 8,1 injeksjoner av ranibizumab i den 24-måneders forlengelsen. Andelen pasienter som ikke krevde noen ranibizumab-behandling i forlengelsesfasen var 19 %, 25 % og 20 % i henholdsvis gruppene med tidligere ranibizumab, tidligere ranibizumab + laser og tidligere laser. 59

60 Den langsiktige sikkerhetsprofilen til ranibizumab observert i den 24-måneders lange forlengelsesstudien stemmer overens med den kjente Lucentis-sikkerhetsprofilen. I fase-iiib-studien D2304 (RETAIN) ble 372 pasienter med nedsatt syn grunnet DME randomisert for å motta intravitreale injeksjoner med enten: ranibizumab 0,5 mg med samtidig laserfotokoagulasjon på et treat-and-extend (TE)-regime (n=121), ranibizumab 0,5 mg monoterapi på et TE-regime (n=128), ranibizumab 0,5 mg monoterapi på et PRN-regime (n=123). I alle grupper ble behandling med ranibizumab startet med månedlige intravitreale injeksjoner og fortsatt til BCVA var stabil i minst tre etterfølgende månedlige evalueringer. Laserfotokoagulasjon ble administrert ved baseline på samme dag som den første injeksjonen med ranibizumab og deretter ved behov basert på ETDRS-kriterier. På TE ble ranibizumab deretter administrert ved planlagt behandling med intervaller på 2 3 måneder. På PRN ble BCVA evaluert månedlig og ranibizumab ble deretter administrert under samme besøk, ved behov. I alle grupper ble månedlig behandling startet på nytt ved en reduksjon av BCVA grunnet DME-progresjon, og fortsatt til stabil BCVA ble gjenopprettet. Studiens varighet var 24 måneder. Etter 3 innledende månedlige behandlingsbesøk i RETAIN-studien var antallet planlagte behandlingsbesøk påkrevd av TE-regimet 13 sammenlignet med de 20 månedlige besøk påkrevd av PRN-regimet. Med begge regimer opprettholdte over 70 % av pasienter deres BCVA med en besøksfrekvens på 2 måneder. Over 24 måneder var gjennomsnittlig (median) antall infeksjoner 12,4 (12,0) i behandlingsgruppen med TE ranibizumab + laser, 12,8 (12,0) i behandlingsgruppen med kun TE ranibizumab og 10,7 (10,0) for behandlingsgruppen med PRN ranibizumab. Tillegget av laser ble ikke forbundet med et redusert gjennomsnittlig antall injeksjoner med ranibizumab i TE-regimet. De viktigste resultatene er oppsummert i tabell 3. Tabell 3 Resultater i studie D2304 (RETAIN) Resultat sammenlignet med baseline Gjennomsnittlig endring i BCVA fra måned 1 til måned 12 (SD) Gjennomsnittlig ending i BCVA fra måned 1 til måned 24 (SD) Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 24 (SD) Forbedring på 10 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 24 (%) Forbedring på 15 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 24 (%) TE ranibizumab 0,5 mg + laser n=117 a p<0,0001 for evaluering av ikke-inferioritet til PRN Kun TE ranibizumab 0,5 mg n=125 PRN ranibizumab 0,5 mg n=117 5,9 (5,5) a 6,1 (5,7) a 6,2 (6,0) 6,8 (6,0) 6,6 (7,1) 7,0 (6,4) 8,3 (8,1) 6,5 (10,9) 8,1 (8,5) 43,6 40,8 45,3 25,6 28,0 30,8 60

61 I DME-studier var forbedring innen BCVA ledsaget av en reduksjon over tid i gjennomsnittlig CSFT i alle behandlingsgrupper. Behandling av nedsatt syn som skyldes makulaødem sekundært til retinal veneokklusjon (RVO) Den kliniske sikkerhet og effekt av Lucentis hos pasienter med nedsatt syn som skyldes makulaødem sekundært til retinale veneokklusjoner er blitt undersøkt i de to randomiserte, dobbeltblinde, kontrollerte studiene BRAVO og CRUISE hvor det ble rekrutert pasienter med BRVO (n=397) og CRVO (n=392). Pasientene fikk i begge studiene enten 0,3 mg eller 0,5 mg intravitreal ranibizumab eller simulerte injeksjoner. Etter 6 måneder ble pasientene i kontroll-armen med simulerte injeksjoner krysset over til 0,5 mg ranibizumab. I BRAVO ble fotokoagulasjon med laser tillatt som rescuebehandling i alle tre armer fra måned 3. De viktigste resultatene fra BRAVO og CRUISE er oppsummert i tabell 4 og 5 og figurene 3 og 4. Tabell 4 Resultater ved måned 6 og 12 (BRAVO) Gjennomsnittlig endring i synsskarphet ved måned 6 a (bokstaver) (SD) (primært endepunkt) Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 12 (bokstaver) (SD) Forbedring i synsstyrke på 15 bokstaver ved måned 6 a (%) Forbedring i synsstyrke på 15 bokstaver ved måned 12 (%) Andel (%) som fikk laser rescue i løpet av 12 måneder a p<0,0001 Simulert/Lucentis 0,5 mg (n=132) Lucentis 0,5 mg (n=131) 7,3 (13,0) 18,3 (13,2) 12,1 (14,4) 18,3 (14,6) 28,8 61,1 43,9 60,3 61,4 34,4 61

62 Gjennomsnittlig endring i VA fra BL +- SE (bokstaver) Figur 3 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline-bcva over tid til måned 6 og måned 12 (BRAVO) ,3 + 18, ,3 + 12,1 2 0 Simulert-kontrollert Simulert -kontrollert arm krysset over til ranibizumab Behandlingsgruppe Måned Simulert injeksjon/ranibizumab 20,5 mg (n=132) Ranibizumab 0,5 mg (n=131) BL=baseline; SE=standard avgivelse på gjennomsnittet 62

63 Gjennomsnittlig endring i VA fra BL +- SE (bokstaver) Tabell 5 Resultater ved måned 6 og 12 (CRUISE) Gjennomsnittlig endring i synsskarphet ved måned 6 a (bokstaver) (SD) (primært endepunkt) Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 12 (bokstaver) (SD) Forbedring i synsstyrke på 15 bokstaver ved måned 6 a (%) Forbedring i synsstyrke på 15 bokstaver ved måned 12 (%) a p<0,0001 Simulert/Lucentis 0,5 mg (n=130) Lucentis 0,5 mg (n=130) 0,8 (16,2) 14,9 (13,2) 7,3 (15,9) 13,9 (14,2) 16,9 47,7 33,1 50,8 Figur 4 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline-bcva over tid til måned 6 og måned 12 (CRUISE) Simulert-kontrollert + 14,9 Simulert -kontrollert arm krysset over til ranibizumab , , , Behandlingsgruppe Måned Simulert injeksjon /Ranibizumab 0,5 mg (n=130) Ranibizumab 0,5 mg (n=130) BL=baseline; SE=standard avgivelse på gjennomsnittet 63

64 I begge studiene ble synsforbedringen fulgt av en signifikant reduksjon i makulaødem som målt i sentral netthinnetykkelse (CRT). Hos pasienter med BRVO (BRAVO og forlengelse forsøket HORIZON): Etter 2 år hadde de pasientene som ble behandlet med simulerte injeksjoner de første 6 måneder og etterfølgende krysset over til ranibizumab-behandling oppnådd sammenlignelige forbedringer i VA (~15 bokstaver) sammmenlignet med pasienter som ble behandlet med ranibizumab fra start (~16 bokstaver). Imidlertid var antallet av pasienter som fullførte 2 år begrenset og i HORIZON var det kun planlagt kvartalsvise besøk. Det er derfor på nåværende tidspunkt ikke tilstrekkelig bevis til å kunne konkludere på anbefalingene om når ranibizumab-behandling bør startes hos pasienter med BRVO. Hos pasienter med CRVO (CRUISE og forlengelse forsøket HORIZON): Etter 2 år hadde de pasientene som ble behandlet med simulerte injeksjoner de første 6 måneder og etterfølgende krysset over til ranibizumab-behandling ikke oppnådd sammenlignelige forbedringer i VA (~6 bokstaver) sammenlignet med pasienter som ble behandlet med ranibizumab fra start (~12 bokstaver). Forbedringen i synsskarphet som ble observert med ranibizumab-behandlingen ved 6 og 12 måneder ble fulgt av pasientrapporterte fordeler. Dette ble målt ved delmål fra the National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25), relatert til lesesyn og avstandssyn. Forskjellen mellom Lucentis 0,5 mg og kontrollgruppen ble vurdert ved måned 6 med p-verdier på 0,02 til 0,0002. Behandling av nedsatt syn på grunn av CNV sekundært til PM Den kliniske sikkerheten og effektiviteten av Lucentis hos pasienter med nedsatt syn på grunn av CNV sekundært til PM er blitt vurdert basert på dataene fra den 12-måneders randomiserte, dobbeltblinde og kontrollerte nøkkelstudien F2301 (RADIANCE). Denne studien ble utformet for å evaluere to ulike doseringsregimer på 0,5 mg ranibizumab gitt som en intravitreal injeksjon, sammenlignet med verteporfin PDT (vpdt, Visudyne fotodynamisk behandling). 277 pasienter ble randomisert til én av følgende grupper: Gruppe I (ranibizumab 0,5 mg, doseringsregime drevet av kriterier for»stabilitet«definert som ingen endring i BCVA sammenlignet med de to foregående månedlige evalueringene) Gruppe II (ranibizumab 0,5 mg, doseringsregime drevet av kriterier for»sykdomsaktivitet«definert som synshemming som skyldes intra- eller subretinal væske eller aktiv lekkasje på grunn av CNV-lesjonen som vurdert av OCT og/eller FA) Gruppe III (vpdt-pasienter fikk ta i mot behandling med ranibizumab fra måned 3). I løpet av studiens 12 måneder mottok pasientene i Gruppe I gjennomsnittlig 4,6 injeksjoner (i området 1 11), mens pasientene i Gruppe II mottok gjennomsnittlig 3,5 injeksjoner (i området 1 12). I Gruppe II, som er den anbefalte posologien (se pkt. 4.2) hadde 50,9 % av pasientene behov for 1 eller 2 injeksjoner, 34,5 % hadde behov for 3 til 5 injeksjoner og 14,7 % hadde behov for 6 til 12 injeksjoner i løpet av tolvmåneders studien. 62,9 % av pasientene i Gruppe II hadde ikke behov for injeksjoner i de siste seks månedene av studien. 64

65 Sammendraget av nøkkelresultatene fra RADIANCE er oppført i tabell 6 og i figur 5. Tabell 6 Resultater ved måned 3 og 12 (RADIANCE) Måned 3 Middelendring i gjennomsnittlig BCVA fra måned 1 til måned 3 sammenlignet med grunnlinje a (bokstaver) Andel av pasienter som vant: 10 bokstaver, eller oppnådde 84 bokstaver i BCVA 15 bokstaver, eller oppnådde 84 bokstaver i BCVA Måned 12 Antall injeksjoner opp til måned 12: Middels Median Middelendring i gjennomsnittlig BCVA fra måned 1 til måned 12 sammenlignet med grunnlinje (bokstaver) Andel av pasienter som vant: 10 bokstaver, eller oppnådde 84 bokstaver i BCVA 15 bokstaver, eller oppnådde 84 bokstaver i BCVA Gruppe I Ranibizumab 0,5 mg»syns-stabilitet«(n=105) Gruppe II Ranibizumab 0,5 mg»sykdomsaktivitet«(n=116) Gruppe III vpdt b (n=55) +10,5 +10,6 +2,2 61,9 % 38,1 % 4,6 4 65,5 % 43,1 % 3,5 2,0 27,3 % 14,5 % N/A N/A +12,8 +12,5 N/A 69,5 % 53,3 % 69,0 % 51,7 % a p<0,00001 sammenligning med vpdt-kontroll b Sammenlignende kontroll opp til måned 3. Pasienter som var randomisert til vpdt fikk lov å ta i mot behandling med ranibizumab fra måned 3 (i Gruppe III mottok 38 pasienter ranibizumab fra måned 3) N/A N/A 65

66 Gjennomsnittlig endring I VA fra BL + - SE (bokstaver) Figur 5 Middelendring fra grunnlinje-bcva over tid til måned 12 (RADIANCE) ,5 +14, ,1 +13,8 5 +9,3 0 +1,4-5 Ranibizumab tillatt Ranibizumab 0,5 mg Gruppe I ved stabilisering (n=105) Verteporfin PDT Gruppe III (n=55) Måned Forbedringen av syn var fulgt av en reduksjon i sentral retinatykkelse. Ranibizumab 0,5 mg Gruppe II ved sjukdomsaktivitet (n=116) Ranibizumab 0,5 mg/verteporfin PDT Gruppe III fra måned 3 og frem (n=55) Pasientrapporterte fordeler ble observert i grupper som mottok behandling med ranibizumab i forhold til grupper som mottok behandling med vpdt (p-verdi <0,05) i form av sammenlagt poengsum og i flere underskalaer (generelt syn, nærsyns-aktiviteter, mental helse og avhengighet) i NEI VFQ-25. Pediatrisk populasjon Sikkerheten og effekten av ranibizumab har ikke blitt studert hos pediatriske pasienter. Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Lucentis i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved neovaskulær AMD, nedsatt syn som følge av DME, nedsatt syn som skyldes makulaødem sekundært til RVO og nedsatt syn som skyldes CNV sekundært til PM (se punkt 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk). 66

67 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Etter månedlig intravitreal bruk av Lucentis hos pasienter med neovaskulær AMD, var serumkonsentrasjonene av ranibizumab generelt lave, med maksimumsnivåer (C max ) generelt under ranibizumab-konsentrasjonen som er nødvendig for å hemme den biologiske aktiviteten til VEGF med 50 % (11-27 ng/ml, som målt i en in vitro celleproliferasjonstest). C max var doseproporsjonal i doseområdet 0,05 til 1,0 mg/øye. Serumkonsentrasjoner hos et begrenset antall DME-pasienter indikerer at en noe høyere systemisk eksponering ikke kan utelukkes sammenliknet med det som er observert hos pasienter med neovaskulær AMD. Serumkonsentrasjoner av ranibizumab hos RVOpasienter var lik eller noe høyere, sammenliknet med konsentrasjoner observert hos pasienter med våt AMD. Basert på analyse av populasjonsfarmakokinetikk og eliminasjon av ranibizumab fra serum for pasienter med neovaskulær AMD behandlet med 0,5 mg-dosen, er gjennomsnittlig halveringstid for eliminasjon av ranibizumab fra glasslegemet ca. 9 dager. Ved månedlig intravitreal administrering av Lucentis 0,5 mg/øye, forventes serum ranibizumab C max, som oppnås ca. 1 dag etter dosering, generelt å ligge i området 0,79 og 2,90 ng/ml, og C min forventes generelt å ligge i området 0,07 og 0,49 ng/ml. Konsentrasjoner av ranibizumab i serum forventes å være ca ganger lavere enn i glasslegemet. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Det er ikke utført formelle studier for å undersøke farmakokinetikken til Lucentis hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. I en farmakokinetisk populasjonsanalyse av pasienter med våt AMD, hadde 68 % (136 av 200) av pasientene nedsatt nyrefunksjon (46,5 % mild [50-80 ml/min], 20 % moderat [30-50 ml/min] og 1,5 % alvorlig [<30 ml/min]). Hos pasienter med RVO hadde 48,2 % (253 av 252) nedsatt nyrefunksjon (36,4 % mild, 9,5 % moderat og 2,3 % alvorlig). Systemisk clearance var noe lavere, men dette var ikke klinisk signifikant. Nedsatt leverfunksjon: Det er ikke utført formelle studier for å undersøke farmakokinetikken til Lucentis hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Bilateral intravitreal administrering av ranibizumab til cynomolgus-aper med doser på mellom 0,25 mg/øye og 2,0 mg/øye en gang annenhver uke i opp til 26 uker resulterte i doseavhengig okulær effekt. Intraokulært var det doseavhengige økninger i lysblinkreaksjoner i fremre kammer og celler med en topp 2 dager etter injeksjon. Alvorlighetsgraden av den inflammatoriske responsen avtok generelt med påfølgende injeksjoner eller under rekonvalesens. I det bakre segmentet var det fordunklinger og celleinfiltrasjon i glasslegemet, noe som også hadde en tendens til å være doseavhengig og varte generelt ut behandlingsperioden. I 26-ukersstudien økte alvorlighetsgraden av glasslegemeinflammasjon med antall injeksjoner. Det ble imidlertid observert tegn på reversibilitet etter rekonvalesens. Formen og tidspunktet for inflammasjonen i bakre segment tyder på en immunmediert antistoffrespons, som kan være klinisk irrelevant. Kataraktdannelse ble observert hos noen dyr etter en relativt lang periode med intens inflammasjon, noe som tyder på at linseforandringene var sekundære til alvorlig inflammasjon. En forbigående økning i intraokulært trykk etter dosering ble observert etter intravitreale injeksjoner, uavhengig av dose. Mikroskopiske okulære forandinger hadde sammenheng med inflammasjon og indikerte ikke degenerative prosesser. Granulomatøse inflammatoriske forandringer ble registrert i papillen i noen øyne. Disse endringene i bakre segment avtok, og i noen tilfeller forsvant, i løpet av rekonvalesensperioden. Etter intravitreal administrering ble det ikke registrert tegn på systemisk toksisitet. Antistoffer mot ranibizumab i serum og glasslegeme ble funnet i en undergruppe av behandlede dyr. 67

68 Ingen data om karsinogenisitet eller mutagenisitet er tilgjengelige. Intravitreal ranibizumab-behandling hos gravide aper som ga maksimal systemisk eksponering på 0,9-7 ganger største tenkelige kliniske eksponering framkalte ikke utviklingstoksisitet eller - teratogenisitet, og hadde ingen effekt på placentavekt eller -struktur, selv om ranibizumabs farmakologiske effekt tilsier at det bør anses som potensielt teratogent og embryo/fostertoksisk. Fraværet av ranibizumab-medierte effekter på embryo-/fosterutvikling har trolig primært tilknytning til Fab-fragmentets manglende evne til å passere placenta. Likevel ble det beskrevet ett tilfelle med høye maternale serumnivåer av ranibizumab og funn av ranibizumab i fosterserum, hvilket antyder at anti- ranibizumab antistoff (med sin Fc-komponent) fungerte som bærerprotein for ranibizumab og dermed reduserte maternal serumclearance og muliggjorde placental overføring. Siden undersøkelsene av embryo-/fosterutvikling ble utført hos friske svangre dyr, og sykdom (slik som diabetes) kan endre permeabiliteten til placenta for et Fab-fragment, bør resultatene av studien tolkes med forsiktighet. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer alfa,alfa-trehalosedihydrat Histidinhydrokloridmonohydrat Histidin Polysorbat 20 Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler. 6.3 Holdbarhet 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i kjøleskap (2 C - 8 C). Skal ikke fryses. Oppbevar den ferdigfylte sprøyten i det forseglede brettet i emballasjen for å beskytte mot lys. Før bruk kan det uåpnede brettet oppbevares ved romtemperatur (25 C) i opptil 24 timer. 6.5 Emballasje (type og innhold) 0,165 ml steril oppløsning i en ferdigfylt sprøyte (type I glass) med en stempelstopper av bromobutylgummi og en sprøytehette bestående av en hvit, manipuleringssikker, fast forsegling med en grå topphette av bromobutylgummi, samt en luerlock-adapter. Den ferdigfylte sprøyten har et stempel og et fingergrep, og den er pakket i et forseglet brett. Pakningsstørrelse på én ferdigfylt sprøyte. 68

69 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Den ferdigfylte sprøyten er kun til engangsbruk. Den ferdigfylte sprøyten er steril. Bruk ikke dette produktet hvis emballasjen er skadet. Steriliteten til den ferdigfylte sprøyten kan ikke garanteres med mindre brettet er forseglet. Bruk ikke den ferdigfylte sprøyten hvis løsningen er misfarget, grumsete eller inneholder partikler. Den ferdigfylte sprøyten inneholder mer enn den anbefalte dosen på 0,5 mg. Det ekstraherbare volumet i den ferdigfylte sprøyten (0,1 ml) skal ikke brukes i sin helhet. Det overflødige volumet skal fjernes før injisering. Hvis hele volumet i den ferdigfylte sprøyten injiseres, kan det føre til overdose. For å fjerne luftboblene og det overflødige legemiddelvolumet trykker du stemplet forsiktig inn, til kanten under gummistopperens kuppel er på linje med det sorte dosemerket på sprøyten (tilsvarende 0,05 ml, dvs. 0,5 mg ranibizumab). Til intravitreal injeksjon skal det brukes en steril injeksjonskanyle på 30G x ½. Følg denne bruksanvisningen for å klargjøre Lucentis for intravitreal administrasjon: Innledning Beskrivelse av den ferdigfylte sprøyten Les alle instruksjoner nøye før du bruker den ferdigfylte sprøyten. Den ferdigfylte sprøyten er kun til engangsbruk. Den ferdigfylte sprøyten er steril. Bruk ikke dette produktet hvis emballasjen er skadet. Åpningen av det forseglede brettet og alle påfølgende trinn skal utføres under aseptiske forhold. Merk: Dosen skal settes til 0,05 ml. Sprøytehette 0,05 ml dosemerke Fingergrep Luerlock Gummistopper Stempel Figur 1 Klargjør 1. Kontroller at pakningen inneholder følgende: En steril, ferdigfylt sprøyte i et forseglet brett. 2. Trekk lokket av sprøytebrettet, og ta sprøyten forsiktig ut ved bruk av aseptisk teknik. Kontroller 3. Kontoller følgende: sprøyten Sprøytehetten er ikke frakoblet luerlockadapteren. Sprøyten er ikke skadet. Løsningen er klar, fargeløs til lysegul og inneholder ikke partikler. 4. Hvis noe av det ovenstående ikke stemmer, skal du kaste den ferdigfylte sprøyten og bruke en ny. 69

70 Fjern sprøytehetten 5. Knekk av sprøytehetten (den skal ikke dreies eller vris) (se figur 2). 6. Kast sprøytehetten (se figur 3). Figur 2 Fest nålen 7. Fest en steril injeksjonskanyle på 30G x ½ til sprøyten ved å skru den på luerlock-adapteren til den sitter godt (se figur 4). 8. Fjern forsiktig kanylehetten ved å trekke den rett av (se figur 5). Merk: Tørk ikke av kanylen på noe tidspunkt. Figur 3 Figur 4 Figur 5 Frigjør luftbobler 9. Hold sprøyten vertikalt. 10. Hvis det er luftbobler, banker du lett på sprøyten med fingeren til boblene stiger opp til toppen (se figur 6). Figur 6 70

71 Still inn dosen 11. Hold sprøyten i øyenivå og skyv stemplet forsiktig inn, til kanten under gummistopperens kuppel er på linje med dosemerket (se figur 7). Luftbobler og overflødig oppløsning skyves da ut, og dosen stilles inn på 0,05 ml. Merk: Stemplet er ikke festet til gummistopperen. Dette er for å unngå at luft trekkes inn i sprøyten. Figur 7 Injiser Injiseringen skal skje under aseptiske forhold. 12. Injeksjonskanylen føres inn 3,5-4,0 mm posterior til limbus i glaslegemekaviteten. Unngå den horisontale meridianen og sikt mot midten av globen. 13. Injiser langsomt til gummistopperen når bunnen av sprøyten, for å tilføre volumet på 0,05 ml. 14. Bruk et annet skleralt sted til påfølgende injeksjoner. 15. Etter injeksjon skal du ikke sette hetten på kanylen igjen eller fjerne den fra sprøyten. Kast den brukte sprøyten sammen med kanylen i en sprøyteboks eller i samsvar med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Storbritannia 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/06/374/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstilladelse: 22. januar 2007 Dato for siste fornyelse: 24. januar OPPDATERINGSDATO Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) 71

72 1. LEGEMIDLETS NAVN Lucentis 10 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Én ml inneholder 10 mg ranibizumab*. Hvert hetteglass inneholder 2,3 mg ranibizumab i 0,23 ml oppløsning. *Ranibizumab er et humanisert, monoklonalt antistoffragment produsert i Escherichia coli-celler ved rekombinant DNA-teknologi. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning. Gjennomsiktig, fargeløs til svakt gul oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Lucentis er indisert til voksne ved: Behandling av neovaskulær (våt) aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) Behandling av nedsatt syn som skyldes diabetisk makulaødem (DME) Behandling av nedsatt syn som skyldes makulaødem sekundært til retinal veneokklusjon (grenvene RVO eller sentralvene RVO) Behandling av nedsatt syn som skyldes koroidal neovaskularisering (CNV) sekundært til patologisk myopi (PM) 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Lucentis må gis av en øyelege som har erfaring med intravitreale injeksjoner. Den anbefalte dosen av Lucentis er 0,5 mg gitt som én enkelt intravitreal injeksjon. Dette tilsvarer et injeksjonsvolum på 0,05 ml. Intervallet mellom to doser injisert i samme øye skal være minst fire uker. Behandling startes med én injeksjon pr. måned til maksimal synsskarphet er oppnådd og/eller det ikke finnes tegn på sykdomsaktivitet, dvs. ingen endring av synsskarphet og andre tegn og symptomer på sykdommen under fortsatt behandling. Hos pasienter med våt AMD, DME og RVO kan det initielt være nødvendig å gi tre eller flere påfølgende månedlige injeksjoner. Overvåkning og behandlingsintervaller skal deretter bestemmes av legen, og skal baseres på sykdomsaktivitet, som evaluert av synsskarphet og/eller anatomiske parametre. Dersom legen vurderer at visuelle og anatomiske parametere indikerer at pasienten ikke vil ha nytte av fortsatt behandling, bør behandlingen med Lucentis avbrytes. 72

73 Overvåkning av sykdomsaktivitet kan inkludere kliniske undersøkelser, funksjonstesting eller avbildningsteknikker (f.eks. optisk koherenstomografi eller fluoresceinangiografi). Hvis pasienter behandles i samsvar med et treat-and-extend-regime, kan behandlingsintervallene forlenges trinnvis når maksimal synsskarphet er oppnådd og/eller det ikke finnes tegn på sykdomsaktivitet, inntil tegn på sykdomsaktivitet eller nedsatt syn vender tilbake. Behandlingsintervallet skal forlenges med høyst to uker om gangen for våt AMD og kan forlenges med opptil én måned om gangen for DME. For RVO kan behandlingsintervallene også gradvis forlenges, men det er ikke tilstrekkelige data til å konkludere med hensyn til lengden av disse intervallene. Hvis sykdomsaktivitet vender tilbake, skal behandlingsintervallet forkortes deretter. Ved behandling av nedsatt syn grunnet CNV sekundært til PM, kan mange pasienter kun trenge én eller to injeksjoner i løpet av det første året, mens noen pasienter kan trenge hyppigere behandling (se pkt. 5.1). Lucentis og fotokoagulasjon med laser ved DME og i makulaødem sekundært til BRVO Det foreligger noe erfaring med administrasjon av Lucentis samtidig med fotokoagulasjon med laser (se pkt. 5.1). Når behandlingene gis på samme dag, skal Lucentis administreres minst 30 minutter etter laserbehandlingen. Lucentis kan administreres hos pasienter som tidligere har fått fotokoagulasjon med laser. Behandling med Lucentis og fotodynamisk behandling med Visudyne ved CNV sekundært til PM Det er ingen erfaringer med samtidig administrering av Lucentis og Visudyne. Spesielle populasjoner Nedsatt leverfunksjon Lucentis er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Det er imidlertid ikke nødvendig med spesielle hensyn hos denne populasjonen. Nedsatt nyrefunksjon Dosejustering er ikke nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2). Eldre Det er ikke nødvendig med dosejustering hos eldre. Det er begrenset erfaring med bruk hos pasienter over 75 år med DME. Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av Lucentis hos barn og ungdom under 18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data. Administrasjonsmåte Engangshetteglass kun til intravitreal bruk. Lucentis må undersøkes visuelt for partikler og misfarging før bruk. Injeksjonsprosedyren må utføres under aseptiske forhold, noe som inkluderer bruk av kirurgisk hånddesinfeksjon, sterile hansker, steril tildekking og sterilt øyelokkspekulum (eller tilsvarende) og tilgang for steril parasentese (hvis nødvendig). Pasientens anamnese for overfølsomhetsreaksjoner må vurderes grundig før gjennomføring av den intravitreale prosedyren (se pkt. 4.4). Adekvat anestesi og et bredspektret topisk antibiotikum til desinfisering av periokulær hud, øyelokk og okulær overflate må administreres før injeksjonen i samsvar med lokal praksis. For informasjon om tilberedning av Lucentis, se pkt

74 Injeksjonsnålen føres inn 3,5-4,0 mm posterior til limbus i glasslegemekaviteten. Unngå den horisontale meridianen og sikt mot midten av øyeeplet. Injeksjonsvolumet på 0,05 ml injiseres; og et annet skleralt injeksjonssted anvendes ved påfølgende injeksjoner. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Pasienter med aktive eller mistenkte okulære eller periokulære infeksjoner. Pasienter med aktiv alvorlig intraokulær inflammasjon. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Intreavitreale injeksjons-relaterte hendelser Intravitreale injeksjoner, inkludert injeksjoner med Lucentis, er blitt assosiert med endoftalmitt, intraokulær inflammasjon, rhegmatogen netthinneavløsning, netthinnerift og iatrogent traumatisk katarakt (se pkt. 4.8). Korrekte aseptiske injeksjonsteknikker må alltid anvendes ved administrering av Lucentis. I tillegg må pasientene overvåkes i uken etter injeksjonen for å kunne sette i gang rask behandling ved en eventuell infeksjon. Pasienter må instrueres om straks å melde fra om eventuelle symptomer på endoftalmitt eller noen av hendelsene nevnt ovenfor. Økt intraokulært trykk Det er registrert midlertidig økt intraokulært trykk (IOP) i løpet av 60 minutter etter injeksjon av Lucentis. Det er også sett vedvarende IOP økning (se pkt. 4.8). Både intraokulært trykk og perfusjon av synsnervepapillen må overvåkes og håndteres korrekt. Bilateral behandling Begrensede data om bilateral bruk av Lucentis (inkludert administrasjon samme dag) tyder ikke på økt risiko for systemiske bivirkninger sammenlignet med unilateral behandling. Immunogenisitet Det er en risiko for immunogenisitet med Lucentis. Siden det finnes en potensiell risiko for økt systemisk eksponering hos pasienter med DME, kan man ikke utelukke en økt risiko for utvikling av hypersensitivitet i denne pasientpopulasjonen. Pasientene må også instrueres om å melde fra dersom en intraokulær inflammasjon øker i alvorlighetsgrad, noe som kan være et klinisk tegn som kan tilskrives intraokulær antistoffdannelse. Samtidig bruk av andre anti-vegf (vaskulær endotelial vekstfaktor) Lucentis må ikke administreres samtidig med andre anti-vegf-legemidler (systemiske eller okulære). Tilbakeholdelse av Lucentis Dosen må holdes tilbake og behandlingen må ikke gjenopptas tidligere enn neste planlagte behandling ved eventuell: reduksjon i optimalt korrigert synsskarphet (BCVA) på 30 bokstaver sammenlignet med seneste vurdering av synsskarphet, intraokulært trykk på 30 mmhg, retinal rift, subretinal blødning sentralt i fovea, eller hvis størrelsen på blødningen er 50 % av det totale lesjonsområdet, utført eller planlagt intraokulær kirurgi i løpet av foregående eller neste 28 dager. 74

75 ifter i retinalt pigmentepitel Risikofaktorer som er assosiert med utvikling av rifter i retinalt pigmentepitel etter anti-vegf behandling ved våt AMD, inkluderer en stor og/eller høy avløsning av retinalt pigmentepitel. Ved oppstart av behandling med Lucentis, må forsiktighet utvises hos pasienter med disse risikofaktorene for rifter i retinalt pigmentepitel. Rhegmatogen netthinneavløsning eller makulære hull Behandling må seponeres hos pasienter med rhegmatogen netthinneavløsning eller makulære hull i stadium 3 eller 4. Populasjoner med begrænset data Det foreligger kun begrenset erfaring med behandling av pasienter med DME grunnet type I diabetes. Lucentis er ikke undersøkt hos pasienter som tidligere har fått intravitreale injeksjoner, pasienter med aktive systemiske infeksjoner, pasienter med proliferativ diabetisk retinopati eller pasienter med samtidige øyesykdommer, slik som for eksempel netthinneavløsning eller makulært hull. Det foreligger heller ingen erfaring med behandling med Lucentis hos diabetiske pasienter med HbA1 på over 12 % og ukontrollert hypertensjon. Denne mangelen på bevis bør vurderes av legen ved behandling av slike pasienter. Blant pasienter med PM finnes det begrensede mengder data om effekten av Lucentis hos pasienter som tidligere har mottatt fotodynamisk behandling med verteporfin (vpdt) uten hell. I tillegg, selv om det ble observert en konsistent effekt på pasienter med subfoveale og juxtafoveale lesjoner, finnes det ikke tilstrekkelig med data til å trekke en konklusjon om effekten av Lucentis hos PM-pasienter med ekstrafoveale lesjoner. Systemiske bivirkninger som følge av intravitreal bruk Systemiske bivirkninger, inkludert ikke-okulære blødninger og arterielle tromboemboliske hendelser har blitt rapportert etter intravitreal injeksjon av VEGF-hemmere. Det foreligger begrensede data på sikkerhet ved behandling av pasienter med henholdsvis DME, makulaødem sekundært til RVO og CNV sekundært til PM som tidligere har hatt slag eller transiente iskemiske anfall. Forsiktighet bør utvises ved behandling av slike pasienter (se pkt. 4.8). Tidligere tilfelle av RVO, iskemisk grenveneokklusjon og sentralveneokklusion Det foreligger begrenset erfaring med behandling hos pasienter som har hatt tidligere episoder med retinale veneokklusjoner og hos pasienter med iskemisk grenveneokklusjon (BRVO) og sentralveneokklusjon (CRVO). Behandling kan ikke anbefales hos pasienter med RVO, som viser tegn på irreversibel iskæmisk synstap. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ingen formelle interaksjonsstudier er blitt utført. For adjunktiv bruk av fotodynamisk behandling (PDT) med verteporfin samt Lucentis ved våt AMD og PM, se pkt For samtidig bruk av fotokoagulasjon med laser og Lucentis ved DME og BRVO, se pkt. 4.2 og 5.1. I kliniske studier for behandling av nedsatt syn grunnet DME, ble utfallet med hensyn til synsskarphet eller sentral netthinnetykkelse i underfelt (CSFT) hos pasienter behandlet med Lucentis ikke påvirket av samtidig behandling med tiazolidindioner. 75

76 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Fertile kvinner/prevensjon hos kvinner Kvinner i fertil alder bør bruke sikker prevensjon under behandlingen. Graviditet For ranibizumab foreligger ingen kliniske data på bruk under graviditet. Studier av cynomolgus-aper indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn på svangerskapsforløp eller embryo-/fosterutvikling (se pkt. 5.3). Systemisk eksponering for ranibizumab er svært lav etter okulær administrering, men på grunn av virkningsmekanismen må ranibizumab betraktes som potenielt teratogent og embryo-/fostertoksisk. Ranibizumab bør derfor ikke brukes under graviditet med mindre fordelene anses å overskride eventuell risiko for fosteret. For kvinner som har blitt behandlet med ranibizumab og ønsker å bli gravide anbefales det å vente minst 3 måneder etter siste dose med ranibizumab før man blir gravid. Amming Det er ukjent om Lucentis blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Amming anbefales ikke ved bruk av Lucentis. Fertilitet Det finnes ingen tilgjengelige data på fertilitet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Behandlingsprosedyren med Lucentis kan forårsake forbigående synsforstyrrelser, noe som kan påvirke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner (se pkt. 4.8). Pasienter som merker disse tegnene, må ikke kjøre bil eller bruke maskiner før de forbigående synsforstyrrelsene avtar. 4.8 Bivirkninger Sammendrag av sikkerhetsprofilen Hovedparten av bivirkningene rapportert etter administrasjon av Lucentis er relatert til den intravitreale injeksjonsprosedyren. De mest hyppige rapporterte okulære bivikninger etter injeksjon av Lucentis er: øyesmerter, okulær hyperemi, økt intraokulært trykk, vitritt, glasslegemeavløsning, retinal blødning, synsforstyrrelse, vitreous floaters, konjunktival blødning, øyeirritation, følelse av fremmedlegemer i øynene, økt lakrimasjon, blefaritt, tørt øye og øyekløe. De mest hyppige rapporterte ikke okulære bivirkninger er: hodepine, nasofaryngitt og artralgi. Mindre hyppige rapporterte, men mere alvorlige, bivirkninger inkluderer endoftalmitt, blindhet, netthinneavløsning, netthinnerift og iatrogent traumatisk katarakt (se pkt. 4.4). Pasienter bør informeres om symptomer på disse potensielle bivirkninger og få beskjed om å informere legen sin dersom de får symptomer som øyesmerte eller økt ubehag, forverret rødhet i øyet, tåkesyn eller nedsatt syn, økt antall av små partikler i synet eller økt lysfølsomhet. 76

77 Bivirkninger som forekom etter administrasjon av Lucentis i kliniske studier er oppsummert i tabellen nedenfor. Bivirkninger i tabellform # Bivirkningene er oppført etter organklasse og frekvens ved hjelp av følgende konvensjon: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Infeksiøse og parasittære sykdommer Svært vanlige Nasofaryngitt Vanlige Urinveisinfeksjon* Sykdommer i blod og lymfatiske organer Vanlige Anemi Forstyrrelser i immunsystemet Vanlige Psykiatriske lidelser Vanlige Nevrologiske sykdommer Svært vanlige Øyesykdommer Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Overfølsomhet Angst Hodepine Vitritt, glasslegemeavløsning, retinal blødning, synsforstyrrelse, øyesmerte, glasslegemefordunklinger, konjunktival blødning, øyeirritasjon, følelse av fremmedlegemer i øynene, økt lakrimasjon, blefaritt, tørt øye, okulær hyperemi, øyekløe. Retinal degenerasjon, retinal sykdom, netthinneavløsning, retinalt eksudat, avløsning av retinalt pigmentepitel, eksudat i det retinale pigmentepitel, redusert synsskarphet, glasslegemeblødning, glasslegemesykdom, uveitt, iritt, iridocyklitt, katarakt, subkapsulær katarakt, opasifisering av bakre kapsel, punktkeratitt, korneal abrasjon, lysblinkreaksjoner i fremre kammer, tåkesyn, blødning på injeksjonsstedet, øyeblødning, konjunktivitt, allergisk konjunktivitt, puss i øyet, fotopsi, fotofobi, okulært ubehag, øyelokkødem, øyelokksmerter, konjunktival hyperemi. Blindhet, endoftalmitt, hypopyon, hyfemi, keratopati, syneki, avleiringer på hornhinnen, hornhinneødem, cornea striae, smerter på injeksjonsstedet, irritasjon på injeksjonsstedet, unormal følelse i øyet, øyelokkirritasjon. Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Vanlige Hoste Gastrointestinale sykdommer Vanlige Kvalme 77

78 Hud- og underhudssykdommer Vanlige Allergiske reaksjoner (utslett, elveblest, pruritus, eksem) Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Svært vanlige Artralgi Undersøkelser Svært vanlige Økt intraokulært trykk # Bivirkninger ble definert som bivirkningshendelser ( i minst 0,5 prosent poeng av pasientene) som forekom ved en højere rate (minst 2 prosent poeng) hos pasienter som mottok behandling med Lucentis 0,5 mg enn hos dem som mottok kontroll behandling (simulert injeksjon eller verteporfin PDT). *kun observert i DME-populasjonen Produkt-klasse-relatert bivirkninger I fase III-studiene av våt AMD var den samlet frekvens av ikke-okulære blødninger, en bivirkning som potensielt er relatert til systemisk VEGF (vaskulær endotelial vekstfaktor) hemning, svakt stigende hos ranibizumab-behandlede pasienter. Det var imidlertid ingen konsistente mønstre blandt de forskjellige former for blødninger. Intravitreal bruk av VEGF-hemmere er forbundet med en teoretisk risiko for arterielle tromboemboliske hendelser, inkludert slag og hjerteinfarkt. Det ble observert en lav forekomst av arterielle tromboemboliske hendelser i de kliniske studiene med Lucentis hos pasienter med AMD, DME, RVO og PM, og det var ingen vesentlige forskjeller mellom gruppene behandlet med ranibizumab sammenlignet med kontrollgruppene. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. 4.9 Overdosering Tilfeller av utilsiktet overdosering er rapportert i de kliniske studiene av våt AMD og i data fra perioden etter markedsføring. De vanligste bivirkningene forbundet med de rapporterte tilfellene var økt intraokulært trykk, forbigående synstab, nedsatt synsstyrke, cornea ødem, smerte i cornea og øyesmerter. Ved en eventuell overdosering må det intraokulære trykket overvåkes og behandles hvis det anses nødvendig av behandlende lege. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Oftalmologiske midler, antineovaskulariserende midler til bruk i øyne, ATC-kode: S01LA04 Ranibizumab er et humanisert, rekombinant monoklonalt antistoffragment som rettes mot human vaskulær endotelial vekstfaktor A (VEGF-A). Det binder seg med høy affinitet til VEGF-A-isoformer (f.eks. VEGF 110, VEGF 121 og VEGF 165 ). Dermed hindres VEGF-A i å binde seg til sine reseptorer VEGFR-1 og VEGFR-2. Dersom VEGF-A binder seg til sine reseptorer, resulterer det i endotelcelleproliferasjon og neovaskularisering, samt vaskulær lekkasje. Samtlige anses å bidra til progresjon av den neovaskulære formen for aldersrelatert makuladegenerasjon, patologisk myopi eller til nedsatt syn forårsaket av enten diabetisk makulaødem eller makulaødem sekundært til RVO. 78

79 Behandling av våt AMD Ved våt AMD, er klinisk sikkerhet og effekt for Lucentis blitt vurdert i tre randomiserte, dobbeltblinde, simulert injeksjon- eller aktivkontrollerte studier på 24 måneder hos pasienter med neovaskulær AMD. I alt pasienter (879 aktive og 444 i kontrollgruppe) ble innrullert i disse studiene. I studie FVF2598g (MARINA) fikk 716 pasienter med minimal klassisk eller okkult uten klassisk koroidal neovaskularisasjon (CNV), månedlige intravitreale injeksjoner med Lucentis 0,3 mg (n=238) eller 0,5 mg (n=240) eller simulert (n=238) injeksjoner. I studien FVF2587g (ANCHOR) fikk 423 pasienter med overveiende klassiske CNV-lesjoner enten: 1) månedlige intravitreale injeksjoner med Lucentis 0,3 mg og simulert injeksjon PDT (n=140), 2) månedlige intravitreale injeksjoner med Lucentis 0,5 mg og simulert injeksjon PDT (n=140) eller 3) simulert intravitreale injeksjoner og aktiv PDT med verteporfin (n=143). Simulert injeksjon eller aktiv PDT med verteporfin ble gitt med den innledende Lucentis-injeksjonen og deretter hver 3. måned hvis fluoresceinangiografi viste vedvarende eller tilbakefallende vaskulær lekkasje. De viktigste resultatene er oppsummert i tabell 1 og figur 1. Tabell 1 Resultater etter måned 12 og måned 24 i studie FVF2598g (MARINA) og FVF2587g (ANCHOR) FVF2598g (MARINA) Resultat Måned Simulert Lucentis (n=238) 0,5 mg (n=240) Tap av <15 bokstaver i synsskarphet (%) a (opprettholdelse av syn, primære endepunkt) Bedring med 15 bokstaver i synsskarphet (%) a Gjennomsnittlig endring i synsskarphet (bokstaver) (SD) a a p<0,01 FVF2587g (ANCHOR) Verteporfin Lucentis PDT (n=143) 0,5 mg (n=140) Måned % 95 % 64 % 96 % Måned % 90 % 66 % 90 % Måned 12 5 % 34 % 6 % 40 % Måned 24 4 % 33 % 6 % 41 % Måned 12-10,5 (16,6) +7,2 (14,4) -9,5 (16,4) +11,3 (14,6) Måned 24-14,9 (18,7) +6,6 (16,5) -9,8 (17,6) +10,7 (16,5) 79

80 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet ±SE (bokstaver) Gjennomsnittlig endring i synsskarphet ±SE (bokstaver) Figur 1 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline til måned 24 i studie FVF2598g (MARINA) og studie FVF2587g (ANCHOR) 15 Studie FVF2598g (MARINA) , , , Måned Studie FVF2587g (ANCHOR) +10, , , Måned MARINA LUCENTIS 0,5 mg (n=240) Simulert injeksjon (n=238) ANCHOR LUCENTIS 0,5 mg (n=140) Verteporfin PDT (n=143) 80

81 Resultatene fra begge studiene indikerte at fortsatt behandling med ranibizumab også kan være nyttig for pasienter som tapte 15 bokstaver i optimalt korrigert synsskarphet (BCVA) det første året av behandlingen. Studie FVF3192g (PIER) var en randomisert, dobbeltblind, simulert injeksjonskontrollert studie utformet for å evaluere sikkerheten og effekten for Lucentis hos 184 pasienter med alle former for neovaskulær AMD. Pasientene fikk intravitreale injeksjoner med Lucentis 0,3 mg (n=60) eller 0,5 mg (n=61) eller simulert (n=63) injeksjoner med månedlige doser i 3 sammenhengende måneder, etterfulgt av en dose administrert én gang hver 3. måned. Fra måned 14 av studien, fikk de simulert injeksjonspasienter mulighet for å få ranibizumab og fra måned 19, var hyppigere behandlinger mulige. Pasienter behandlet med Lucentis i PIER fikk gjennomsnittlig 10 fullstendige behandlinger. Det primære effektendepunktet var gjennomsnittlig endring i synsskarphet etter 12 måneder sammenlignet med baseline. Etter en innledende økning i synsskarphet (etter månedlige doseringer), ble synsskarpheten redusert ved kvartalsvis dosering, og gikk tilbake til baseline etter 12 måneder. Denne effekten var opprettholdt hos de fleste ranibizumab-behandlede pasienter (82 %) etter 24 måneder. Data fra et begrenset antall individer, som skiftet over til å bli behandlet med ranibizumab etter mer enn et års behandling med simulert injeksjonsbehandling viste at tidlig oppstart av behandling kan være forbundet med bedre bevaring av synet. I både MARINA- og ANCHOR-studien, så man en forbedring av synsskarpheten med Lucentis 0,5 mg etter 12 måneder ledsaget av pasientrapporterte fordeler som målt av resultater fra National Eye Institutes VFQ-25 (Visual Function Questionnaire). Forskjellene mellom Lucentis 0,5 mg og de to kontrollgruppene ble vurdert med p-verdier fra 0,009 til <0,0001. Effekten til Lucentis i behandlingen av våt AMD ble ytterligere bekreftet i AMD studier avsluttet etter markedsføringstillatelsen. Data fra to studier (MONT BLANC, BPD952A2308 og DENALI, BPD952A2309) viste ikke ekstra effekt ved kombinert administrasjon av verteporfin (Visudyne PDT) og Lucentis sammenlignet med Lucentis monoterapi. Behandling av nedsatt syn som skyldes DME Effekten og sikkerheten til Lucentis er vurdert i to randomiserte, dobbeltmaskerte, simulert injeksjoneller aktiv-kontrollerte studier på 12 måneder hos pasienter med nedsatt syn grunnet diabetisk makulaødem. I alt 496 pasienter (336 aktive og 160 kontroll) ble inkludert i disse studiene. De fleste hadde type II diabetes, 28 ranibizumab-behandlede pasienter hadde type I diabetes. I fase II-studien D2201 (RESOLVE) ble 151 pasienter behandlet med ranibizumab (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) eller simulert (n=49) via månedlige intravitreale injeksjoner til forhåndsdefinerte stopp-kriterier for behandling ble oppfylt. Den innledende dosen med ranibizumab (0,3 mg eller 0,5 mg) kunne fordobles når som helst under studien etter den første injeksjonen. Fotokoagulasjon med laser var tillatt som tilleggsbehandling ( rescue treatment ) fra måned 3 i begge behandlingsgrupper. Studien hadde to deler: en utforskende del (de første 42 pasienter som ble analysert ved 6 måneder) og en bekreftende del (de resterende 109 pasienter som ble analysert ved 12 måneder). Gjennomsnittlig endring i BCVA fra måned 1 til måned 12 sammenlignet med baseline var +7,8 (±7,72) bokstaver hos sammenslåtte ranibizumab-behandlede pasienter (n=102) fra begge deler av studien, sammenlignet med -0,1 (±9,77) bokstaver for pasienter på simulert behandling (p<0,0001 for behandlingsforskjellen). I fase-iii-studien D2301 (RESTORE) ble 345 pasienter med nedsatt syn grunnet makulaødem randomisert til å få enten intravitreal injeksjon av ranibizumab 0,5 mg som monoterapi og simulert laserfotokoagulasjon (n=116), kombinert ranibizumab 0,5 mg og laserfotokoagulasjon (n=118) eller simulert injeksjon og laserfotokoagulasjon (n=111). Behandling med ranibizumab ble startet med månedlige intravitreale injeksjoner og fortsatt til synsskarpheten var stabil i minst tre etterfølgende månedlige evalueringer. Behandlingen ble startet på nytt når en reduksjon i BCVA grunnet DMEprogresjon ble observert. Laserfotokoagulasjon ble administrert ved baseline på samme dag, minst 30 minutter før injeksjon av ranibizumab, og deretter ved behov basert på ETDRS-kriterier. 81

82 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline +/- SE (bokstaver) 240 pasienter som tidligere hadde fullført den 12-måneders lange RESTORE-studien ble innmeldt i den åpne, multisenterbaserte, 24-måneders lange forlengelsesstudien (RESTORE Extension). Pasienter ble behandlet med ranibizumab 0,5 mg pro re nata (PRN) i samme øye som det som ble valgt som studieøyet i studien D2301 (RESTORE). Behandling ble startet på nytt ved månedlige intervaller ved en reduksjon av BCVA grunnet DME, og fortsatt til BCVA var stabil. I tillegg ble laserbehandling administrert hvis det ble ansett som nødvendig av forskeren og basert på ETDRSkriterier. De viktigste resultatene er oppsummert i tabell 2 (RESTORE og Extension) og figur 2 (RESTORE). Figur 2 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline over tid i studien D2301 (RESTORE) ,8/+ 6, ,2/+ 5,4* , Måned 0 Behandlingsgruppe 6 Ranibizumab 0,5 mg (n=115) Ranibizumab 0,5 mg + Laser (n=118) Laser (n=110) BL=baseline: SE=standard gjennomsnittsfeil * Forskjell i minste kvadratgjennomsnitt, p 0,0001/0,0004 basert på tosig stratifisert Cochran-Mantel- Haenszel-test 82

83 Effekten ved 12 måneder var konsekvent i de fleste undergrupper. Forsøkspersoner med relativt god baseline-bcva (>73 bokstaver) sammen med makulaødem med sentral netthinnetykkelse på <300 µm så ikke ut til å dra fordel av behandling med ranibizumab sammenlignet med laserfotokoagulasjon. Tabell 2 Resultat ved måned 12 i studien D2301 (RESTORE) og ved måned 36 i studien D2301-E1 (RESTORE Extension) Resultat ved måned 12 sammenlignet med baseline i studien D2301 (RESTORE) Gjennomsnittlig endring i BCVA fra måned 1 til måned 12 a ( SD) Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 12 ( SD) Forbedring på 10 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 12 (%) Forbedring på 15 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 12 (%) Ranibizumab 0,5 mg n=115 Ranibizumab 0,5 mg + laser n=118 Laser n=110 6,1 (6,4) a 5,9 (7,9) a 0,8 (8,6) 6,8 (8,3) a 6,4 (11,8) a 0,9 (11,4) 37,4 a 43,2 a 15,5 22,6 22,9 8,2 Resultat ved måned 36 sammenlignet med D2301 (RESTORE) baseline i studien D2301-E1 (RESTORE Extension) Tidligere ranibizumab 0,5 mg n=83 Tidligere ranibizumab 0,5 mg + laser n=83 Tidligere laser n=74* Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 24 (SD) 7,9 (9,0) 6,7 (7,9) 5,4 (9,0) Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 36 (SD) 8,0 (10,1) 6,7 (9,6) 6,0 (9,4) Forbedring på 10 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 36 (%) 47,0 44,6 41,9 Forbedring på 15 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 36 (%) 27,7 30,1 21,6 a p<0,0001 for sammenligninger av ranibizumab-gruppene kontra lasergruppen. n i D2301-E1 (RESTORE Extension) er antallet pasienter med en verdi både ved besøkene ved D2301 (RESTORE) baseline (måned 0) og måned 36. *av de 74 pasientene med tidligere laserbehandling fikk 59 (79 %) ranibizumab i forlengelsesstudien. Forbedringen i synsskarphet observert med Lucentis 0,5 mg ved 12 måneder var ledsaget av pasientrapportert opplevet behandlingsgevinst i forhold til de fleste synsrelaterte funksjoner vurdert ved National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25) skalaen. For andre underkatategorier av dette questionnaire kunne ingen behandlings forskjeller påvises. Forskjellen mellom Lucentis 0,5 mg og kontrollgruppen ble vurdert med p-verdier på 0,0137 (ranibizumab monoterapi) og 0,0041 (ranibizumab og laser) for samlet VFQ-25. Det gjennomsnittlige antallet injeksjoner administrert i den 12-måneders lange RESTORE-studien var 7,0 i gruppen med ranibizumab 0,5 mg, 6,8 i gruppen med ranibizumab + laser og 7,3 simulerte injeksjoner i gruppen med lasermonoterapi. I gjennomsnitt ble 6,4 injeksjoner av ranibizumab administrert pr. pasient i den 24-måneders lange forlengelsesperioden hos pasienter som ble behandlet med ranibizumab i studien D2301 (RESTORE). Av de 74 pasientene fra laserbehandlingsgruppen i studien D2301 (RESTORE) fikk 59 (79 %) ranibizumab på ett eller annet punkt i løpet av forlengelsesfasen. I gjennomsnitt fikk disse 59 pasientene 8,1 injeksjoner av ranibizumab i den 24-måneders forlengelsen. Andelen pasienter som ikke krevde noen ranibizumab-behandling i forlengelsesfasen var 19 %, 25 % og 20 % i henholdsvis gruppene med tidligere ranibizumab, tidligere ranibizumab + laser og tidligere laser. 83

84 Den langsiktige sikkerhetsprofilen til ranibizumab observert i den 24-måneders lange forlengelsesstudien stemmer overens med den kjente Lucentis-sikkerhetsprofilen. I fase-iiib-studien D2304 (RETAIN) ble 372 pasienter med nedsatt syn grunnet DME randomisert for å motta intravitreale injeksjoner med enten: ranibizumab 0,5 mg med samtidig laserfotokoagulasjon på et treat-and-extend (TE)-regime (n=121), ranibizumab 0,5 mg monoterapi på et TE-regime (n=128), ranibizumab 0,5 mg monoterapi på et PRN-regime (n=123). I alle grupper ble behandling med ranibizumab startet med månedlige intravitreale injeksjoner og fortsatt til BCVA var stabil i minst tre etterfølgende månedlige evalueringer. Laserfotokoagulasjon ble administrert ved baseline på samme dag som den første injeksjonen med ranibizumab og deretter ved behov basert på ETDRS-kriterier. På TE ble ranibizumab deretter administrert ved planlagt behandling med intervaller på 2 3 måneder. På PRN ble BCVA evaluert månedlig og ranibizumab ble deretter administrert under samme besøk, ved behov. I alle grupper ble månedlig behandling startet på nytt ved en reduksjon av BCVA grunnet DME-progresjon, og fortsatt til stabil BCVA ble gjenopprettet. Studiens varighet var 24 måneder. Etter 3 innledende månedlige behandlingsbesøk i RETAIN-studien var antallet planlagte behandlingsbesøk påkrevd av TE-regimet 13 sammenlignet med de 20 månedlige besøk påkrevd av PRN-regimet. Med begge regimer opprettholdte over 70 % av pasienter deres BCVA med en besøksfrekvens på 2 måneder. Over 24 måneder var gjennomsnittlig (median) antall infeksjoner 12,4 (12,0) i behandlingsgruppen med TE ranibizumab + laser, 12,8 (12,0) i behandlingsgruppen med kun TE ranibizumab og 10,7 (10,0) for behandlingsgruppen med PRN ranibizumab. Tillegget av laser ble ikke forbundet med et redusert gjennomsnittlig antall injeksjoner med ranibizumab i TE-regimet. De viktigste resultatene er oppsummert i tabell 3. Tabell 3 Resultater i studie D2304 (RETAIN) Resultat sammenlignet med baseline Gjennomsnittlig endring i BCVA fra måned 1 til måned 12 (SD) Gjennomsnittlig ending i BCVA fra måned 1 til måned 24 (SD) Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 24 (SD) Forbedring på 10 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 24 (%) Forbedring på 15 bokstaver eller BCVA 84 bokstaver ved måned 24 (%) TE ranibizumab 0,5 mg + laser n=117 a p<0,0001 for evaluering av ikke-inferioritet til PRN Kun TE ranibizumab 0,5 mg n=125 PRN ranibizumab 0,5 mg n=117 5,9 (5,5) a 6,1 (5,7) a 6,2 (6,0) 6,8 (6,0) 6,6 (7,1) 7,0 (6,4) 8,3 (8,1) 6,5 (10,9) 8,1 (8,5) 43,6 40,8 45,3 25,6 28,0 30,8 84

85 I DME-studier var forbedring innen BCVA ledsaget av en reduksjon over tid i gjennomsnittlig CSFT i alle behandlingsgrupper. Behandling av nedsatt syn som skyldes makulaødem sekundært til retinal veneokklusjon (RVO) Den kliniske sikkerhet og effekt av Lucentis hos pasienter med nedsatt syn som skyldes makulaødem sekundært til retinale veneokklusjoner er blitt undersøkt i de to randomiserte, dobbeltblinde, kontrollerte studiene BRAVO og CRUISE hvor det ble rekrutert pasienter med BRVO (n=397) og CRVO (n=392). Pasientene fikk i begge studiene enten 0,3 mg eller 0,5 mg intravitreal ranibizumab eller simulerte injeksjoner. Etter 6 måneder ble pasientene i kontroll-armen med simulerte injeksjoner krysset over til 0,5 mg ranibizumab. I BRAVO ble fotokoagulasjon med laser tillatt som rescuebehandling i alle tre armer fra måned 3. De viktigste resultatene fra BRAVO og CRUISE er oppsummert i tabell 4 og 5 og figurene 3 og 4. Tabell 4 Resultater ved måned 6 og 12 (BRAVO) Gjennomsnittlig endring i synsskarphet ved måned 6 a (bokstaver) (SD) (primært endepunkt) Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 12 (bokstaver) (SD) Forbedring i synsstyrke på 15 bokstaver ved måned 6 a (%) Forbedring i synsstyrke på 15 bokstaver ved måned 12 (%) Andel (%) som fikk laser rescue i løpet av 12 måneder a p<0,0001 Simulert/Lucentis 0,5 mg (n=132) Lucentis 0,5 mg (n=131) 7,3 (13,0) 18,3 (13,2) 12,1 (14,4) 18,3 (14,6) 28,8 61,1 43,9 60,3 61,4 34,4 85

86 Gjennomsnittlig endring i VA fra BL +- SE (bokstaver) Figur 3 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline-bcva over tid til måned 6 og måned 12 (BRAVO) ,3 + 18, ,3 + 12,1 2 0 Simulert-kontrollert Simulert -kontrollert arm krysset over til ranibizumab Behandlingsgruppe Måned Simulert injeksjon/ranibizumab 20,5 mg (n=132) Ranibizumab 0,5 mg (n=131) BL=baseline; SE=standard avgivelse på gjennomsnittet 86

87 Gjennomsnittlig endring i VA fra BL +- SE (bokstaver) Tabell 5 Resultater ved måned 6 og 12 (CRUISE) Gjennomsnittlig endring i synsskarphet ved måned 6 a (bokstaver) (SD) (primært endepunkt) Gjennomsnittlig endring i BCVA ved måned 12 (bokstaver) (SD) Forbedring i synsstyrke på 15 bokstaver ved måned 6 a (%) Forbedring i synsstyrke på 15 bokstaver ved måned 12 (%) a p<0,0001 Simulert/Lucentis 0,5 mg (n=130) Lucentis 0,5 mg (n=130) 0,8 (16,2) 14,9 (13,2) 7,3 (15,9) 13,9 (14,2) 16,9 47,7 33,1 50,8 Figur 4 Gjennomsnittlig endring i synsskarphet fra baseline-bcva over tid til måned 6 og måned 12 (CRUISE) Simulert-kontrollert + 14,9 Simulert -kontrollert arm krysset over til ranibizumab , , , Behandlingsgruppe Måned Simulert injeksjon /Ranibizumab 0,5 mg (n=130) Ranibizumab 0,5 mg (n=130) BL=baseline; SE=standard avgivelse på gjennomsnittet 87

88 I begge studiene ble synsforbedringen fulgt av en signifikant reduksjon i makulaødem som målt i sentral netthinnetykkelse (CRT). Hos pasienter med BRVO (BRAVO og forlengelse forsøket HORIZON): Etter 2 år hadde de pasientene som ble behandlet med simulerte injeksjoner de første 6 måneder og etterfølgende krysset over til ranibizumab-behandling oppnådd sammenlignelige forbedringer i VA (~15 bokstaver) sammmenlignet med pasienter som ble behandlet med ranibizumab fra start (~16 bokstaver). Imidlertid var antallet av pasienter som fullførte 2 år begrenset og i HORIZON var det kun planlagt kvartalsvise besøk. Det er derfor på nåværende tidspunkt ikke tilstrekkelig bevis til å kunne konkludere på anbefalingene om når ranibizumab-behandling bør startes hos pasienter med BRVO. Hos pasienter med CRVO (CRUISE og forlengelse forsøket HORIZON): Etter 2 år hadde de pasientene som ble behandlet med simulerte injeksjoner de første 6 måneder og etterfølgende krysset over til ranibizumab-behandling ikke oppnådd sammenlignelige forbedringer i VA (~6 bokstaver) sammenlignet med pasienter som ble behandlet med ranibizumab fra start (~12 bokstaver). Forbedringen i synsskarphet som ble observert med ranibizumab-behandlingen ved 6 og 12 måneder ble fulgt av pasientrapporterte fordeler. Dette ble målt ved delmål fra the National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25), relatert til lesesyn og avstandssyn. Forskjellen mellom Lucentis 0,5 mg og kontrollgruppen ble vurdert ved måned 6 med p-verdier på 0,02 til 0,0002. Behandling av nedsatt syn på grunn av CNV sekundært til PM Den kliniske sikkerheten og effektiviteten av Lucentis hos pasienter med nedsatt syn på grunn av CNV sekundært til PM er blitt vurdert basert på dataene fra den 12-måneders randomiserte, dobbeltblinde og kontrollerte nøkkelstudien F2301 (RADIANCE). Denne studien ble utformet for å evaluere to ulike doseringsregimer på 0,5 mg ranibizumab gitt som en intravitreal injeksjon, sammenlignet med verteporfin PDT (vpdt, Visudyne fotodynamisk behandling). 277 pasienter ble randomisert til én av følgende grupper: Gruppe I (ranibizumab 0,5 mg, doseringsregime drevet av kriterier for»stabilitet«definert som ingen endring i BCVA sammenlignet med de to foregående månedlige evalueringene) Gruppe II (ranibizumab 0,5 mg, doseringsregime drevet av kriterier for»sykdomsaktivitet«definert som synshemming som skyldes intra- eller subretinal væske eller aktiv lekkasje på grunn av CNV-lesjonen som vurdert av OCT og/eller FA) Gruppe III (vpdt-pasienter fikk ta i mot behandling med ranibizumab fra måned 3). I løpet av studiens 12 måneder mottok pasientene i Gruppe I gjennomsnittlig 4,6 injeksjoner (i området 1 11), mens pasientene i Gruppe II mottok gjennomsnittlig 3,5 injeksjoner (i området 1 12). I Gruppe II, som er den anbefalte posologien (se pkt. 4.2) hadde 50,9 % av pasientene behov for 1 eller 2 injeksjoner, 34,5 % hadde behov for 3 til 5 injeksjoner og 14,7 % hadde behov for 6 til 12 injeksjoner i løpet av tolvmåneders studien. 62,9 % av pasientene i Gruppe II hadde ikke behov for injeksjoner i de siste seks månedene av studien. 88

89 Sammendraget av nøkkelresultatene fra RADIANCE er oppført i tabell 6 og i figur 5. Tabell 6 Resultater ved måned 3 og 12 (RADIANCE) Måned 3 Middelendring i gjennomsnittlig BCVA fra måned 1 til måned 3 sammenlignet med grunnlinje a (bokstaver) Andel av pasienter som vant: 10 bokstaver, eller oppnådde 84 bokstaver i BCVA 15 bokstaver, eller oppnådde 84 bokstaver i BCVA Måned 12 Antall injeksjoner opp til måned 12: Middels Median Middelendring i gjennomsnittlig BCVA fra måned 1 til måned 12 sammenlignet med grunnlinje (bokstaver) Andel av pasienter som vant: 10 bokstaver, eller oppnådde 84 bokstaver i BCVA 15 bokstaver, eller oppnådde 84 bokstaver i BCVA Gruppe I Ranibizumab 0,5 mg»syns-stabilitet«(n=105) Gruppe II Ranibizumab 0,5 mg»sykdomsaktivitet«(n=116) Gruppe III vpdt b (n=55) +10,5 +10,6 +2,2 61,9 % 38,1 % 4,6 4 65,5 % 43,1 % 3,5 2,0 27,3 % 14,5 % N/A N/A +12,8 +12,5 N/A 69,5 % 53,3 % 69,0 % 51,7 % a p<0,00001 sammenligning med vpdt-kontroll b Sammenlignende kontroll opp til måned 3. Pasienter som var randomisert til vpdt fikk lov å ta i mot behandling med ranibizumab fra måned 3 (i Gruppe III mottok 38 pasienter ranibizumab fra måned 3) N/A N/A 89

90 Gjennomsnittlig endring I VA fra BL + - SE (bokstaver) Figur 5 Middelendring fra grunnlinje-bcva over tid til måned 12 (RADIANCE) ,5 +14, ,1 +13,8 5 +9,3 0 +1,4-5 Ranibizumab tillatt Ranibizumab 0,5 mg Gruppe I ved stabilisering (n=105) Verteporfin PDT Gruppe III (n=55) Måned Forbedringen av syn var fulgt av en reduksjon i sentral retinatykkelse. Ranibizumab 0,5 mg Gruppe II ved sjukdomsaktivitet (n=116) Ranibizumab 0,5 mg/verteporfin PDT Gruppe III fra måned 3 og frem (n=55) Pasientrapporterte fordeler ble observert i grupper som mottok behandling med ranibizumab i forhold til grupper som mottok behandling med vpdt (p-verdi <0,05) i form av sammenlagt poengsum og i flere underskalaer (generelt syn, nærsyns-aktiviteter, mental helse og avhengighet) i NEI VFQ-25. Pediatrisk populasjon Sikkerheten og effekten av ranibizumab har ikke blitt studert hos pediatriske pasienter. Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) har gitt unntak fra forpliktelsen til å presentere resultater fra studier med Lucentis i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved neovaskulær AMD, nedsatt syn som følge av DME, nedsatt syn som skyldes makulaødem sekundært til RVO og nedsatt syn som skyldes CNV sekundært til PM (se punkt 4.2 for informasjon vedrørende pediatrisk bruk). 90

91 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Etter månedlig intravitreal bruk av Lucentis hos pasienter med neovaskulær AMD, var serumkonsentrasjonene av ranibizumab generelt lave, med maksimumsnivåer (C max ) generelt under ranibizumab-konsentrasjonen som er nødvendig for å hemme den biologiske aktiviteten til VEGF med 50 % (11-27 ng/ml, som målt i en in vitro celleproliferasjonstest). C max var doseproporsjonal i doseområdet 0,05 til 1,0 mg/øye. Serumkonsentrasjoner hos et begrenset antall DME-pasienter indikerer at en noe høyere systemisk eksponering ikke kan utelukkes sammenliknet med det som er observert hos pasienter med neovaskulær AMD. Serumkonsentrasjoner av ranibizumab hos RVOpasienter var lik eller noe høyere, sammenliknet med konsentrasjoner observert hos pasienter med våt AMD. Basert på analyse av populasjonsfarmakokinetikk og eliminasjon av ranibizumab fra serum for pasienter med neovaskulær AMD behandlet med 0,5 mg-dosen, er gjennomsnittlig halveringstid for eliminasjon av ranibizumab fra glasslegemet ca. 9 dager. Ved månedlig intravitreal administrering av Lucentis 0,5 mg/øye, forventes serum ranibizumab C max, som oppnås ca. 1 dag etter dosering, generelt å ligge i området 0,79 og 2,90 ng/ml, og C min forventes generelt å ligge i området 0,07 og 0,49 ng/ml. Konsentrasjoner av ranibizumab i serum forventes å være ca ganger lavere enn i glasslegemet. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Det er ikke utført formelle studier for å undersøke farmakokinetikken til Lucentis hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. I en farmakokinetisk populasjonsanalyse av pasienter med våt AMD, hadde 68 % (136 av 200) av pasientene nedsatt nyrefunksjon (46,5 % mild [50-80 ml/min], 20 % moderat [30-50 ml/min] og 1,5 % alvorlig [<30 ml/min]). Hos pasienter med RVO hadde 48,2 % (253 av 252) nedsatt nyrefunksjon (36,4 % mild, 9,5 % moderat og 2,3 % alvorlig). Systemisk clearance var noe lavere, men dette var ikke klinisk signifikant. Nedsatt leverfunksjon: Det er ikke utført formelle studier for å undersøke farmakokinetikken til Lucentis hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Bilateral intravitreal administrering av ranibizumab til cynomolgus-aper med doser på mellom 0,25 mg/øye og 2,0 mg/øye en gang annenhver uke i opp til 26 uker resulterte i doseavhengig okulær effekt. Intraokulært var det doseavhengige økninger i lysblinkreaksjoner i fremre kammer og celler med en topp 2 dager etter injeksjon. Alvorlighetsgraden av den inflammatoriske responsen avtok generelt med påfølgende injeksjoner eller under rekonvalesens. I det bakre segmentet var det fordunklinger og celleinfiltrasjon i glasslegemet, noe som også hadde en tendens til å være doseavhengig og varte generelt ut behandlingsperioden. I 26-ukersstudien økte alvorlighetsgraden av glasslegemeinflammasjon med antall injeksjoner. Det ble imidlertid observert tegn på reversibilitet etter rekonvalesens. Formen og tidspunktet for inflammasjonen i bakre segment tyder på en immunmediert antistoffrespons, som kan være klinisk irrelevant. Kataraktdannelse ble observert hos noen dyr etter en relativt lang periode med intens inflammasjon, noe som tyder på at linseforandringene var sekundære til alvorlig inflammasjon. En forbigående økning i intraokulært trykk etter dosering ble observert etter intravitreale injeksjoner, uavhengig av dose. Mikroskopiske okulære forandinger hadde sammenheng med inflammasjon og indikerte ikke degenerative prosesser. Granulomatøse inflammatoriske forandringer ble registrert i papillen i noen øyne. Disse endringene i bakre segment avtok, og i noen tilfeller forsvant, i løpet av rekonvalesensperioden. 91

92 Etter intravitreal administrering ble det ikke registrert tegn på systemisk toksisitet. Antistoffer mot ranibizumab i serum og glasslegeme ble funnet i en undergruppe av behandlede dyr. Ingen data om karsinogenisitet eller mutagenisitet er tilgjengelige. Intravitreal ranibizumab-behandling hos gravide aper som ga maksimal systemisk eksponering på 0,9-7 ganger største tenkelige kliniske eksponering framkalte ikke utviklingstoksisitet eller - teratogenisitet, og hadde ingen effekt på placentavekt eller -struktur, selv om ranibizumabs farmakologiske effekt tilsier at det bør anses som potensielt teratogent og embryo/fostertoksisk. Fraværet av ranibizumab-medierte effekter på embryo-/fosterutvikling har trolig primært tilknytning til Fab-fragmentets manglende evne til å passere placenta. Likevel ble det beskrevet ett tilfelle med høye maternale serumnivåer av ranibizumab og funn av ranibizumab i fosterserum, hvilket antyder at anti- ranibizumab antistoff (med sin Fc-komponent) fungerte som bærerprotein for ranibizumab og dermed reduserte maternal serumclearance og muliggjorde placental overføring. Siden undersøkelsene av embryo-/fosterutvikling ble utført hos friske svangre dyr, og sykdom (slik som diabetes) kan endre permeabiliteten til placenta for et Fab-fragment, bør resultatene av studien tolkes med forsiktighet. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer alfa,alfa-trehalosedihydrat Histidinhydrokloridmonohydrat Histidin Polysorbat 20 Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i kjøleskap (2 C - 8 C). Skal ikke fryses. Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. Før bruk kan det uåpnede hetteglasset oppbevares ved romtemperatur (25 C) i opptil 24 timer. 6.5 Emballasje (type og innhold) 0,23 ml steril oppløsning i et hetteglass (type I-glass) med kork (klorbutylgummi) og 1 butt filterkanyle (18G x 1½, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm). En pakning inneholder 1 hetteglass. 92

93 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Hetteglasset og filterkanylen er kun til engangsbruk. Gjenbruk kan føre til infeksjon eller andre sykdommer/skader. Alle komponenter er sterile. Hvis det er tegn som tyder på at pakningen for en eller flere av komponentene er skadet eller klusset med, skal komponentene ikke brukes. Sterilitet kan ikke garanteres med mindre forseglingen av hver komponent er intakt. For forberedelse og intravitreal injeksjon er følgende medisinsk utstyr til engangsbruk nødvendig: - en 5 µm filterkanyle (18G x 1½, 1,2 mm x 40 mm, vedlagt) - en 1 ml sprøyte (ikke inkludert i Lucentis pakken) - en kanyle (30G x ½", ikke inkludert i Lucentis pakken) Vennligst følg disse retningslinjene ved forberedelse og administrasjon av Lucentis til intravitereal injeksjon: 1. Før uttrekking må den ytre delen av gummikorken på hetteglasset desinfiseres. 2. En 5 mikrom-filterkanyle (18G x 1½, 1,2 mm x 40 mm, vedlagt) festes på en 1 ml-sprøyte ved bruk av aseptisk teknikk. Press filterkanylen midt ned i hetteglassets gummikork inntil filterkanylen når hetteglassets bunn. 3. Innholdet i hetteglasset med Lucentis trekkes ut fra hetteglasset i loddrett stilling. For å få opp hele innholdet, holdes hetteglasset svakt hellende til slutt. 4. Sørg for at stempelet trekkes tilstrekkelig tilbake når hetteglasset tømmes, for å være sikker på at filterkanylen tømmes helt. 5. La filterkanylen bli sittende i hetteglasset og fjern sprøyten fra filterkanylen. Filterkanylen må kastes etter uttrekking av innholdet fra hetteglasset og ikke brukes til den intravitreale injeksjonen. 6. En kanyle (30G x ½ ) monteres aseptisk på sprøyten. 7. Fjern forsiktig hetten fra den sterile kanylen uten å fjerne kanylen fra sprøyten. Merk: Hold på den nedre delen på den sterile kanylen mens hetten fjernes. 8. Fjern forsiktig luften fra sprøyten og juster dosen slik at innholdet skyves ut til sprøytestempelet står overfor streken som angir 0,05 ml på sprøyten. Sprøyten er nå klar til injeksjon. Merk: Sprøyten skal ikke tørkes av, og stempelet må ikke trekkes tilbake. Etter injeksjon skal du ikke sette hetten på kanylen igjen eller fjerne den fra sprøyten. Kast den brukte sprøyten sammen med kanylen i en sprøyteboks eller i samsvar med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Storbritannia 93

94 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/06/374/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstilladelse: 22. januar 2007 Dato for siste fornyelse: 24. januar OPPDATERINGSDATO Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) 94

95 VEDLEGG II A. TILVIRKERE AV BIOLOGISK AKTIVT VIRKESTOFF OG TILVIRKER ANSVARLIG FOR BATCH RELEASE B. VILKÅR ELLER RESTRIKSJONER VEDRØRENDE LEVERANSE OG BRUK C. ANDRE VILKÅR OG KRAV TIL MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN D. VILKÅR ELLER RESTRIKSJONER VEDRØRENDE SIKKER OG EFFEKTIV BRUK AV LEGEMIDLET 95

96 A. TILVIRKERE AV BIOLOGISK AKTIVT VIRKESTOFF OG TILVIRKER ANSVARLIG FOR BATCH RELEASE Navn og adresse til tilvirkere av biologisk aktivt virkestoff Genentech, Inc. 1 DNA Way South San Francisco, CA USA Roche Singapore Technical Operations Pte. Ltd. 10 Tuas Bay Link Singapore Singapore Navn og adresse til tilvirker ansvarlig for batch release Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Tyskland B. VILKÅR ELLER RESTRIKSJONER VEDRØRENDE LEVERANSE OG BRUK Legemiddel underlagt begrenset forskrivning (se Vedlegg I, Preparatomtale, pkt. 4.2.). C. ANDRE VILKÅR OG KRAV TIL MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Periodiske sikkerhetsoppdateringsrapporter (PSUR) Innehaver av markedsføringstillatelsen skal sende inn periodiske sikkerhetsoppdateringsrapporter for dette legemidlet i samsvar med kravene i URD-listen (Union Reference Date list) som gjort rede for i Artikkel 107c(7) av direktiv 2001/83 og publisert på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontor (The European Medicines Agency). D. VILKÅR ELLER RESTRIKSJONER VEDRØRENDE SIKKER OG EFFEKTIV BRUK AV LEGEMIDLET Risikohåndteringsplan (RMP) Innehaver av markedsføringstillatelsen skal gjennomføre de nødvendige aktiviteter og intervensjoner vedrørende legemiddelovervåkning spesifisert i godkjent RMP presentert i Modul i markedsføringstillatelsen samt enhver godkjent påfølgende oppdatering av RMP. I tillegg skal en oppdatert RMP sendes inn: på forespørsel fra Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency); når risikohåndteringssystemet er modifisert, spesielt som resultat av at det fremkommer ny informasjon som kan lede til en betydelig endring i nytte/risiko profilen eller som resultat av at en viktig milepel (legemiddelovervåkning eller risikominimering) er nådd. Hvis innsendelse av en PSUR og oppdateringen av en RMP faller på samme tidspunkt, kan de sendes inn samtidig. 96

97 Andre risikominimeringsaktiviteter Før lansering i hvert medlemsland skal innehaver av markedsføringstillatelsen bli enig med den nasjonale kompetente myndighet om endelig undervisningsmateriell. Innehaver av markedsføringstillatelsen må, etter diskusjoner og avtaler med de nasjonale kompetente myndigheter i hvert medlemsland der Lucentis markedsføres, sikre at alle oftalmologiske avdelinger hvor Lucentis forventes å bli brukt gis oppdaterte legeinformasjonspakker, ved lanseringen og etter lanseringen som inneholder følgende elementer: Informasjon til legen Video om intravitreal injeksjonsprosedyre Piktogram om intravitral injeksjonsprosedyre Pasientinformasjonspakker Informasjonen til legen bør inneholde følgende hovedelementer: Preparatomtale Steril teknikker, inklusiv periokulær og okulær desinfeksjon til minimering av risiko for infeksjon Anvendelse av povidoniodid eller tilsvarende Det er nødvendig å fjerne overflødig volum fra den ferdigfylte sprøyten før injisering av Lucentis, for å unngå overdose Teknikk for den intravitreale injeksjon Pasientmonitorering etter IVT injeksjon Hovedtegn og symptomer på IVT injeksjonsrelaterte bivirkninger, inkludert økt intraokulært trykk, traumatisk katarakt og endoftalmitt Håndtering av IVT injeksjonsrelaterte bivirkninger Pasientinformasjonspakken bør være i form av både en pasientinformasjonsfolder og en lyd-cd som inneholder følgende hovedelementer: Pakningsvedlegg Forberedelse til Lucentis-behandling Hva er trinnene etter Lucentis-behandlingen Hovedtegn og symptomer på alvorlige bivirkninger, inkludert økt intraokulært trykk, traumatisk katarakt og endoftalmitt Når skal man søke omgående hjelp hos den behandlende lege 97

98 VEDLEGG III MERKING OG PAKNINGSVEDLEGG 98

99 A. MERKING 99

100 OPPLYSNINGER, SOM SKAL ANGIS PÅ DEN YTRE EMBALLASJE ESKE HETTEGLASS + FILTERKANYLE + KANYLE + SPRØYTE 1. LEGEMIDLETS NAVN Lucentis 10 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning ranibizumab 2. DEKLARASJON AV VIRKESTOFF(ER) Én ml inneholder 10 mg ranibizumab. Hvert hetteglass inneholder 2,3 mg ranibizumab. 3. LISTE OVER HJELPESTOFFER Inneholder også: alfa,alfa-trehalosedihydrat; histidinhydrokloridmonohydrat; histidin; polysorbat 20; vann til injeksjonsvæsker. 4. LEGEMIDDELFORM OG INNHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) 1 hetteglass á 0,23 ml injeksjonsvæske, 1 kanyle (30G x ½, 0,3 mm x 13 mm), 1 filterkanyle (18G x 1½, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm), 1 sprøyte (1 ml). 5. ADMINISTRASJONSMÅTE OG ADMINISTRASJONSVEI(ER) Intravitreal bruk. Hetteglass, kanyler og sprøyte er kun til engangsbruk. Les pakningsvedlegget før bruk. Filterkanylen må ikke brukes til injeksjon. 6. ADVARSEL OM AT LEGEMIDLET SKAL OPPBEVARES UTILGJENGELIG FOR BARN Oppbevares utilgjengelig for barn. 7. EVENTUELLE ANDRE SPESIELLE ADVARSLER 8. UTLØPSDATO Utløpsdato 100

101 9. OPPBEVARINGSBETINGELSER Oppbevares i kjøleskap (2 C - 8 C). Skal ikke fryses. Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. 10. EVENTUELLE SPESIELLE FORHOLDSREGLER VED DESTRUKSJON AV UBRUKTE LEGEMIDLER ELLER AVFALL Brukte kanyler kastes i en beholder for skarpe gjenstander. 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INNEHAVEREN AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Storbritannia 12. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/06/374/ PRODUKSJONSNUMMER Lot 14. GENERELL KLASSIFIKASJON FOR UTLEVERING Reseptpliktig legemiddel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMASJON PÅ BLINDESKRIFT Fritatt fra krav om blindeskrift 101

102 MINSTEKRAV TIL OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ SMÅ INDRE EMBALLASJER ETIKETT HETTEGLASS 1. LEGEMIDLETS NAVN OG ADMINISTRASJONSVEI Lucentis 10 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning ranibizumab Intravitreal bruk 2. ADMINISTRASJONSMÅTE 3. UTLØPSDATO EXP 4. PRODUKSJONSNUMMER Lot 5. INNHOLD ANGITT ETTER VEKT, VOLUM ELLER ANTALL DOSER 1 hetteglass = 2,3 mg ranibizumab. 6. ANNET 102

103 OPPLYSNINGER, SOM SKAL ANGIS PÅ DEN YTRE EMBALLASJE ESKE HETTEGLASS 1. LEGEMIDLETS NAVN Lucentis 10 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning ranibizumab 2. DEKLARASJON AV VIRKESTOFF(ER) Én ml inneholder 10 mg ranibizumab. Hvert hetteglass inneholder 2,3 mg ranibizumab. 3. LISTE OVER HJELPESTOFFER Inneholder også: alfa,alfa-trehalosedihydrat; histidinhydrokloridmonohydrat; histidin; polysorbat 20; vann til injeksjonsvæsker. 4. LEGEMIDDELFORM OG INNHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) 1 hetteglass á 0,23 ml injeksjonsvæske. 5. ADMINISTRASJONSMÅTE OG ADMINISTRASJONSVEI(ER) Intravitreal bruk. Hetteglass kun til engangsbruk. Les pakningsvedlegget før bruk. 6. ADVARSEL OM AT LEGEMIDLET SKAL OPPBEVARES UTILGJENGELIG FOR BARN Oppbevares utilgjengelig for barn. 7. EVENTUELLE ANDRE SPESIELLE ADVARSLER 8. UTLØPSDATO Utløpsdato 103

104 9. OPPBEVARINGSBETINGELSER Oppbevares i kjøleskap (2 C - 8 C). Skal ikke fryses. Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. 10. EVENTUELLE SPESIELLE FORHOLDSREGLER VED DESTRUKSJON AV UBRUKTE LEGEMIDLER ELLER AVFALL 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INNEHAVEREN AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Storbritannia 12. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/06/374/ PRODUKSJONSNUMMER Lot 14. GENERELL KLASSIFIKASJON FOR UTLEVERING Reseptpliktig legemiddel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMASJON PÅ BLINDESKRIFT Fritatt fra krav om blindeskrift 104

105 MINSTEKRAV TIL OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ SMÅ INDRE EMBALLASJER ETIKETT HETTEGLASS 1. LEGEMIDLETS NAVN OG ADMINISTRASJONSVEI Lucentis 10 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning ranibizumab Intravitreal bruk 2. ADMINISTRASJONSMÅTE 3. UTLØPSDATO EXP 4. PRODUKSJONSNUMMER Lot 5. INNHOLD ANGITT ETTER VEKT, VOLUM ELLER ANTALL DOSER 1 hetteglass = 2,3 mg ranibizumab. 6. ANNET 105

106 OPPLYSNINGER, SOM SKAL ANGIS PÅ DEN YTRE EMBALLASJE ESKE FERDIGFYLT SPRØYTE 1. LEGEMIDLETS NAVN Lucentis 10 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte ranibizumab 2. DEKLARASJON AV VIRKESTOFF(ER) Hver ferdigfylte sprøyte med 0,165 ml oppløsning inneholder 1,65 mg ranibizumab (10 mg/ml). 3. LISTE OVER HJELPESTOFFER Inneholder også: alfa,alfa-trehalosedihydrat; histidinhydrokloridmonohydrat; histidin; polysorbat 20; vann til injeksjonsvæsker. 4. LEGEMIDDELFORM OG INNHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) Injeksjonsvæske, oppløsning Én ferdigfylt sprøyte på 0,165 ml. Enkeltdose på 0,5 mg/0,05 ml. Det overflødige volumet skal fjernes før injisering. 5. ADMINISTRASJONSMÅTE OG ADMINISTRASJONSVEI(ER) Kun til engangsbruk. Fra og med åpning av det forseglede brettet skal alt foregå under aseptiske forhold. Sprøytestemplet skal stilles inn på 0,05 ml dosemerket. Les pakningsvedlegget før bruk. Intravitreal bruk. 6. ADVARSEL OM AT LEGEMIDLET SKAL OPPBEVARES UTILGJENGELIG FOR BARN Oppbevares utilgjengelig for barn. 7. EVENTUELLE ANDRE SPESIELLE ADVARSLER 106

107 8. UTLØPSDATO Utløpsdato 9. OPPBEVARINGSBETINGELSER Oppbevares i kjøleskap (2 C - 8 C). Skal ikke fryses. Oppbevar den ferdigfylte sprøyten i det forseglede brettet i emballasjen for å beskytte mot lys. 10. EVENTUELLE SPESIELLE FORHOLDSREGLER VED DESTRUKSJON AV UBRUKTE LEGEMIDLER ELLER AVFALL 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INNEHAVEREN AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Storbritannia 12. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/06/374/ PRODUKSJONSNUMMER Lot 14. GENERELL KLASSIFIKASJON FOR UTLEVERING Reseptpliktig legemiddel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMASJON PÅ BLINDESKRIFT Fritatt fra krav om blindeskrift 107

108 MINSTEKRAV TIL OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ SMÅ INDRE EMBALLASJER BLISTER FERDIGFYLT SPRØYTE 1. LEGEMIDLETS NAVN OG ADMINISTRATIONSVEI Lucentis 10 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte ranibizumab Intravitreal bruk 2. NAVN PÅ INNEHAVEREN AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Novartis Europharm Limited 3. UTLØPSDATO EXP 4. PRODUKSJONSNUMMER Lot 5. ANNET 0,165 ml 108

109 MINSTEKRAV TIL OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ SMÅ INDRE EMBALLASJER ETIKETT FERDIGFYLT SPRØYTE 1. LEGEMIDLETS NAVN OG ADMINISTRASJONSVEI Lucentis 10 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning ranibizumab Intravitreal bruk 2. ADMINISTRASJONSMÅTE 3. UTLØPSDATO EXP 4. PRODUKSJONSNUMMER Lot 5. INNHOLD ANGITT ETTER VEKT, VOLUM ELLER ANTALL DOSER 0,165 ml 6. ANNET 109

110 OPPLYSNINGER, SOM SKAL ANGIS PÅ DEN YTRE EMBALLASJE ESKE HETTEGLASS + FILTERKANYLE 1. LEGEMIDLETS NAVN Lucentis 10 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning ranibizumab 2. DEKLARASJON AV VIRKESTOFF(ER) Én ml inneholder 10 mg ranibizumab. Hvert hetteglass inneholder 2,3 mg ranibizumab. 3. LISTE OVER HJELPESTOFFER Inneholder også: alfa,alfa-trehalosedihydrat; histidinhydrokloridmonohydrat; histidin; polysorbat 20; vann til injeksjonsvæsker. 4. LEGEMIDDELFORM OG INNHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) 1 hetteglass á 0,23 ml injeksjonsvæske, 1 filterkanyle (18G x 1½, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm). 5. ADMINISTRASJONSMÅTE OG ADMINISTRASJONSVEI(ER) Intravitreal bruk. Hetteglass og filterkanyle er kun til engangsbruk. Les pakningsvedlegget før bruk. Filterkanylen må ikke brukes til injeksjon. 6. ADVARSEL OM AT LEGEMIDLET SKAL OPPBEVARES UTILGJENGELIG FOR BARN Oppbevares utilgjengelig for barn. 7. EVENTUELLE ANDRE SPESIELLE ADVARSLER 8. UTLØPSDATO Utløpsdato 110

111 9. OPPBEVARINGSBETINGELSER Oppbevares i kjøleskap (2 C - 8 C). Skal ikke fryses. Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. 10. EVENTUELLE SPESIELLE FORHOLDSREGLER VED DESTRUKSJON AV UBRUKTE LEGEMIDLER ELLER AVFALL Den brukte kanylen kastes i en beholder for skarpe gjenstander. 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INNEHAVEREN AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Storbritannia 12. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/06/374/ PRODUKSJONSNUMMER Lot 14. GENERELL KLASSIFIKASJON FOR UTLEVERING Reseptpliktig legemiddel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMASJON PÅ BLINDESKRIFT Fritatt fra krav om blindeskrift 111

112 MINSTEKRAV TIL OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ SMÅ INDRE EMBALLASJER ETIKETT HETTEGLASS 1. LEGEMIDLETS NAVN OG ADMINISTRASJONSVEI Lucentis 10 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning ranibizumab Intravitreal bruk 2. ADMINISTRASJONSMÅTE 3. UTLØPSDATO EXP 4. PRODUKSJONSNUMMER Lot 5. INNHOLD ANGITT ETTER VEKT, VOLUM ELLER ANTALL DOSER 1 hetteglass = 2,3 mg ranibizumab. 6. ANNET 112

113 B. PAKNINGSVEDLEGG 113

114 Pakningsvedlegg: Informasjon til pasienten Lucentis 10 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning ranibizumab Les nøye gjennom dette pakningsvedlegget før du begynner å få dette legemidlet. Det inneholder informasjon som er viktig for deg. - Ta vare på dette pakningsvedlegget. Du kan få behov for å lese det igjen. - Hvis du har ytterligere spørsmål, kontakt lege. - Kontakt lege dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. I dette pakningsvedlegget finner du informasjon om: 1. Hva Lucentis er, og hva det brukes mot 2. Hva du må vite før du får Lucentis 3. Hvordan Lucentis gis 4. Mulige bivirkninger 5. Hvordan du oppbevarer Lucentis 6. Innholdet i pakningen samt ytterligere informasjon 1. Hva Lucentis er, og hva det brukes mot Hva Lucentis er Lucentis er en løsning som injiseres i øyet. Lucentis hører til en gruppe legemidler som kalles antineovaskulariserende midler. Det inneholder det aktive virkestoffet kalt ranibizumab. Hva Lucentis brukes mot Lucentis brukes hos voksne personer til å behandle øyesykdommer som fører til nedsatt syn. Disse sykdommene kommer av skade på netthinnen (lysfølsomt lag på baksiden av øyet) som følge av: - Vekst av unormale, lekkende blodkar (koroidal neovaskularisering, CNV). Dette observeres ved sykdommer som aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) eller patologisk myopi (PM). - Makulaødem (hevelse i senter av netthinnen). Denne hevelsen kan komme av diabetes (en sykdom som kalles diabetisk makulaødem (DME)) eller av blokkeringer i retinale vener i netthinnen (en sykdom som kalles retinal veneokklusjon (RVO)). Hvordan Lucentis fungerer Lucentis kjenner spesifikt igjen og bindes til et protein som heter human vaskulær endotelial vekstfaktor A (VEGF-A), som finnes i øyet. Overskudd av VEGF-A fører til unormal vekst av blodkar og til hevelser i øyet, som kan føre til nedsatt syn i sykdommer som AMD, PM, DME og RVO. Ved å binde seg til VEGF-A kan Lucentis blokkere dens funksjon og hindre unormal vekst og hevelser. I disse sykdommene kan Lucentis hjelpe til med å stabilisere, og i mange tilfeller forbedre synet. 114

115 2. Hva du må vite før du får Lucentis Du må ikke få Lucentis - Dersom du er allergisk overfor ranibizumab eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6). - Dersom du har en infeksjon i eller rundt øyet. - Dersom du har smerter eller rødhet (alvorlig betennelse i øyet). Advarsler og forsigtighetsregler Rådfør deg med lege før du får Lucentis. - Lucentis gis som en injeksjon i øyet. Av og til kan det forekomme en infeksjon i den indre delen av øyet, smerter eller rødhet (betennelse), avløsning eller rift i et av lagene bak i øyet (netthinneavløsning eller rift og netthinne pigmentepitel avløsning eller rift), eller fordunkling av linsen (katarakt) etter behandling med Lucentis. Det er viktig å kartlegge og behandle en infeksjon eller netthinneavløsning så raskt som mulig. Si straks fra til legen dersom du opplever for eksempel øyesmerte eller økt ubehag, forverret rødhet i øyet, sløret eller redusert syn, et økt antall småpartikler i synet eller økt følsomhet overfor lys. - Hos noen pasienter kan trykket i øyet øke i en kort periode rett etter injeksjonen. Dette er noe som ikke alltid merkes av pasienten, så legen vil kanskje kontrollere dette etter hver injeksjon. - Informer lege hvis du tidligere har hatt tilfeller av øyesykdommer eller øyebehandlinger, eller hvis du har hatt et slag eller opplevd forbigående tegn på slag (svakhet eller lammelse i lemmer eller ansikt, tale- eller forståelsesvansker). Denne informasjonen vil tas med i betraktningen av om Lucentis er riktig behandling for deg. Barn og ungdom (under 18 år) Bruk av Lucentis hos barn og ungdom er ikke undersøkt og anbefales derfor ikke. Andre legemidler og Lucentis Rådfør deg med lege dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler. Graviditet og amming - Kvinner som kan bli gravide anbefales å bruke sikker prevensjon under behandling. - Det finnes ingen erfaringer ved bruk av Lucentis hos gravide kvinner, og mulig risiko er derfor ukjent. Dersom du er gravid, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid, bes du drøfte dette med legen før Lucentis-behandling. - Lucentis anbefales ikke ved amming fordi det ikke er kjent om Lucentis skilles ut i morsmelk hos mennesker. Rådfør deg med lege eller apotek før behandling med Lucentis. Kjøring og bruk av maskiner Etter Lucentis-behandling kan du oppleve forbigående sløring av synet. Dersom dette skjer, må du vente med å kjøre bil eller bruke maskiner til det går over. 3. Hvordan Lucentis gis Lucentis gis, under lokal bedøvelse, som én enkelt injeksjon i øyet av øyelegen. Vanlig dose er en injeksjon på 0,05 ml (som inneholder 0,5 mg av det aktive virkestoffet). Intervallet mellom to doser injisert i samme øye skal være minst fire uker. Alle Lucentis-injeksjoner vil bli gitt av din øyelege. Før injeksjonen vil legen skylle øyet forsiktig for å hindre infeksjon. Legen vil også gi deg lokalbedøvelse for å redusere eller hindre mulig smerte på grunn av injeksjonen. Behandlingen innledes med én injisering av Lucentis pr. måned. Legen din vil kontrollere øyets tilstand og, avhengig av hvordan du reagerer på behandlingen, avgjøre om og når du har behov for ytterligere behandling. 115

116 Detaljert brukerveiledning finnes til slutt i dette vedlegget under Tilberedning og administrasjon av Lucentis. Eldre personer (65 år eller mer) Lucentis kan brukes til personer over 65 år uten dosejustering. Dersom du går glipp av en dose med Lucentis Kontakt legen eller sykehuset så raskt som mulig for å bestille ny time. Før du slutter med Lucentis-behandling Dersom du vurderer å avbryte Lucentis-behandlingen, bes du møte til neste konsultasjon og drøfte dette med legen din. Legen vil gi deg råd og finne ut hvor lenge du bør behandles med Lucentis. Spør lege dersom du har noen spørsmål om bruken av dette legemidlet. 4. Mulige bivirkninger Som alle legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det. Bivirkninger forbundet med administrering av Lucentis skyldes enten selve legemidlet eller injeksjonsprosedyren og påvirker hovedsakelig øyet. De mest alvorlige bivirkninger er beskrevet nedenfor: Vanlige alvorlige bivirkninger (kan ramme opp til 1 av 10 personer): avløsning eller rift i laget bak i øyet (nethinneavløsning eller rift), fører til lysblink med fordunklinger som utvikler seg til midlertidig tap av syn, eller fordunkling av linsen (katarakt). Mindre vanlige alvorlige bivirkninger (kan ramme opp til 1 av 100 personer): blindhet, infeksjon av øyeeplet (endoftalmitt) med inflammasjon på innsiden av øyet. Symptomene som du kan oppleve beskrives under punkt 2 i dette pakningsvedlegget (Les punkt 2 Hva du må vite før du får Lucentis ). Kontakt lege straks dersom du får noen av disse bivirkningene. De mest hyppige rapporterte bivirkninger er beskrevet nedenfor: Svært vanlige bivirkninger (kan ramme flere enn 1 av 10 personer) Synsrelaterte bivirkninger er: betennelse i øyet, blødning bakerst i øyet (retinal blødning), synsforstyrrelser, smerter i øyet, små partikler eller flekker i synet (fordunklinger), blodskutt øye, øyeirritasjon, følelsen av å ha fått noe i øyet, økt tåreproduksjon, betennelse eller infeksjon langs kanten av øyelokkene, tørt øye, rødhet eller kløe i øyet og økt trykk i øyet. Ikke-synsrelaterte bivirkningene er: sår hals, nesetetthet, rennende nese, hodepine og leddsmerter. Andre bivirkninger som kan forekomme ved Lucentis-behandling er beskrevet nedenfor: Vanlige bivirkninger Synsrelaterte er: redusert synsskarphet, hevelse i deler av øyet (det årerike vevet i øyet, hornhinnen), inflammasjon av kornea (fremste del av øyet), små merker på øyets overflate, tåkesyn, blødning ved injeksjonsstedet, blødning i øyet, puss i øyet med ledsagende kløe, rødhet og hevelse (konjunktivitt), følsomhet for lys, ubehag i øyet, hevelse i øyelokket, smerter i øyelokket. Ikke-synsrelaterte bivirkningene er: urinveisinfeksjon, lavt antall røde blodceller (med symptomer som tretthet, andpustenhet, svimmelhet, blek hud), angst, hoste, kvalme, allergiske reaksjoner som utslett, elveblest, kløe og rødming av hud. 116

117 Mindre vanlige bivirkninger Synsrelaterte bivirkninger er: inflammasjon og blødning i den fremste del av øyet, oppsamlinger av puss i øyet, forandringer i den midterste del av øyets overflate, smerter eller irritasjon på injeksjonsstedet, unormal følelse i øyet, irritasjon i øyelokket. Melding av bivirkninger Kontakt lege dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. Ved å melde fra om bivirkninger bidrar du med informasjon om sikkerheten ved bruk av dette legemidlet. 5. Hvordan du oppbevarer Lucentis - Oppbevares utilgjengelig for barn. - Bruk ikke dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og hetteglassetiketten etter Utløpsdato/EXP. Utløpsdatoen henviser til den siste dagen i den måneden. - Oppbevares i kjøleskap (2 C 8 C). Skal ikke fryses. - Før bruk kan det uåpnede hetteglasset oppbevares ved romtemperatur (25 C) i opptil 24 timer. - Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. - Bruk ikke produktet hvis pakningen er skadet. 6. Innholdet i pakningen samt ytterligere informasjon Sammensetning av Lucentis - Virkestoff er ranibizumab (10 mg/ml). Hver ml inneholder 10 mg ranibizumab. - Andre innholdsstoffer er a,a-trehalosedihydrat, histidinhydrokloridmonohydrat, histidin, polysorbat 20, vann til injeksjonsvæsker. Hvordan Lucentis ser ut og innholdet i pakningen Lucentis er en injeksjonsvæske, oppløsning i et hetteglass (0,23 ml). Oppløsningen er en gjennomsiktig, fargeløs til lys gul væske. Lucentis leveres i en pakning som inneholder ett hetteglass med ranibizumab og gummikork av klorbutyl, én butt filterkanyle (18G x 1½, 1,2 mm x 40 mm, 5 mikrometer) for uttrekking av innholdet i hetteglasset, én kanyle (30G x ½, 0,3 mm x 13 mm) og én sprøyte (1 ml) for uttrekking av innholdet i hetteglasset og for intravitreal injeksjon. Alle komponenter er kun til engangsbruk. Innehaver av markedsføringstillatelsen Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Storbritannia Tilvirker Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Tyskland 117

118 For ytterligere informasjon om dette legemidlet bes henvendelser rettet til den lokale representant for innehaveren av markedsføringstillatelsen: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: България Novartis Pharma Services Inc. Тел.: Česká republika Novartis s.r.o. Tel: Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: France Novartis Pharma S.A.S. Tél: Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel Ireland Novartis Ireland Limited Tel: Ísland Vistor hf. Sími: Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: Norge Novartis Norge AS Tlf: Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel:

119 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) Sverige Novartis Sverige AB Tel: United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: Dette pakningsvedlegget ble sist oppdatert Andre informasjonskilder Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) 119

120 Påfølgende informasjon er bare beregnet på helsepersonell: Vennligst også se avsnitt 3 Hvordan Lucentis gis. Tilberedning og administrasjon av Lucentis Engangshetteglass kun til intravitreal bruk. Lucentis må gis av øyelege som har erfaring med intravitreale injeksjoner. Ved våt AMD og ved nedsatt syn som skyldes DME, makulaødem sekundært til RVO eller CNV sekundært til PM, er anbefalt dose av Lucentis 0,5 mg gitt som én enkelt intravitreal injeksjon. Dette tilsvarer et injeksjonsvolum på 0,05 ml. Intervallet mellom to doser injisert i samme øye skal være minst fire uker. Behandling startes med én injeksjon pr. måned til maksimal synsskarphet er oppnåd og/eller det ikke finnes tegn på sykdomsaktivitet, dvs. ingen endring av synsskarphet og andre tegn og symptomer på sykdommen under fortsatt behandling. Hos pasienter med våt AMD, DME og RVO kan det initielt være nødvendig å gi tre eller flere påfølgende månedlige injeksjoner. Overvåkning og behandlingsintervaller skal deretter bestemmes av legen, og skal baseres på sykdomsaktivitet, som evaluert av synsskarphet og/eller anatomiske parametre. Dersom legen vurderer at visuelle og anatomiske parametere indikerer at pasienten ikke vil ha nytte av fortsatt behandling, bør behandlingen med Lucentis avbrytes. Overvåkning av sykdomsaktivitet kan inkludere kliniske undersøkelser, funksjonstesting eller avbildningsteknikker (f.eks. optisk koherenstomografi eller fluoresceinangiografi). Hvis pasienter behandles i samsvar med et treat-and-extend-regime, kan behandlingsintervallene forlenges trinnvis når maksimal synsskarphet er oppnådd og/eller det ikke finnes tegn på sykdomsaktivitet, inntil tegn på sykdomsaktivitet eller nedsatt syn vender tilbake. Behandlingsintervallet skal forlenges med høyst to uker om gangen for våt AMD og kan forlenges med opptil én måned om gangen for DME. For RVO kan behandlingsintervallene også gradvis forlenges, men det er ikke tilstrekkelige data til å konkludere med hensyn til lengden av disse intervallene. Hvis sykdomsaktivitet vender tilbake, skal behandlingsintervallet forkortes deretter. Ved behandling av nedsatt syn grunnet CNV sekundært til PM, kan mange pasienter kun trenge én eller to injeksjoner i løpet av det første året, mens noen pasienter kan trenge hyppigere behandling. Lucentis og fotokoagulasjon med laser ved DME og makulaødem sekundært til BRVO Det foreligger noe erfaring med administrasjon av Lucentis samtidig med fotokoagulasjon med laser. Når behandlingene gis på samme dag, skal Lucentis administreres minst 30 minutter etter laserbehandlingen. Lucentis kan administreres hos pasienter som tidligere har fått fotokoagulasjon med laser. Behandling med Lucentis og fotodynamisk behandling med Visudyne ved CNV sekundært til PM Det er ingen erfaringer med samtidig administrering av Lucentis og Visudyne. Lucentis må undersøkes visuelt for partikler og misfarging før bruk. 120

121 Injeksjonsprosedyren må utføres under aseptiske forhold, noe som inkluderer bruk av kirurgisk hånddesinfeksjon, sterile hansker, steril tildekking og steril øyelokkspekulum (eller tilsvarende) og tilgang for steril parasentese (hvis nødvendig). Pasientens anamnese for overfølsomhetsreaksjoner må vurderes grundig før gjennomføring av den intravitreale prosedyren. Adekvat anestesi og et bredspektret topisk antibiotikum til desinfisering av periokulær hud, øyelokk og okulær overflate må administreres før injeksjonen i samsvar med lokal praksis. Vennligst følg disse retningslinjen ved forberedelse og administrasjon av Lucentis til intravitereal injeksjon: Alle komponenter er sterile og kun til engangsbruk. Hvis det er tegn som tyder på at pakningen for en eller flere av komponentene er skadet eller klusset med, skal komponentene ikke brukes. Sterilitet kan ikke garanteres med mindre forseglingen av hver komponent er intakt. 1. Før uttrekking må den ytre delen av gummikorken på hetteglasset desinfiseres. 2. En 5 mikrom filterkanyle (18G x 1½, 1,2 mm x 40 mm, 5 mikrom,vedlagt) festes på en 1 ml-sprøyte (vedlagt) ved bruk av aseptisk teknikk. Press filterkanylen midt ned i hetteglassets gummikork inntil nålen når hetteglassets bunn. 3. Innholdet i hetteglasset med Lucentis trekkes ut fra hetteglasset i loddrett stilling. For å få opp hele innholdet, holdes hetteglasset svakt hellende til slutt. 4. Sørg for at stempelet trekkes tilstrekkelig tilbake når hetteglasset tømmes, for å være sikker på at filterkanylen tømmes helt. 5. La filterkanylen bli sittende i hetteglasset og fjern sprøyten fra filterkanylen. Filterkanylen må kastes etter uttrekking av innholdet fra hetteglasset og ikke brukes til den intravitreale injeksjonen. 121

122 6. Den sterile kanylen (30G x ½, 0,3 mm x 13 mm, vedlagt) monteres aseptisk på sprøyten. 7. Fjern forsiktig hetten fra den sterile kanylen uten å fjerne kanylen fra sprøyten. Merk: Hold på den gule delen på den sterile kanylen mens hetten fjernes. 8. Fjern forsiktig luften fra sprøyten og juster dosen slik at innholdet skyves ut til sprøytestempelet står overfor streken som angir 0,05 ml på sprøyten. Sprøyten er nå klar til injeksjon. 0,05 ml Merk: Sprøyten skal ikke tørkes av, og stempelet må ikke trekkes tilbake. Kanylen føres inn 3,5-4,0 mm posterior til limbus i glasslegemekaviteten. Unngå den horisontale meridianen og sikt mot midten av øyeeplet. Injeksjonsvolumet på 0,05 ml injiseres, og det sklerale injeksjonsstedet varieres ved påfølgende injeksjoner. Etter injeksjon skal du ikke sette hetten på kanylen igjen eller fjerne den fra sprøyten. Kast den brukte sprøyten sammen med kanylen i en sprøyteboks eller i samsvar med lokale krav. 122

123 Pakningsvedlegg: Informasjon til pasienten Lucentis 10 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning ranibizumab Les nøye gjennom dette pakningsvedlegget før du begynner å få dette legemidlet. Det inneholder informasjon som er viktig for deg. - Ta vare på dette pakningsvedlegget. Du kan få behov for å lese det igjen. - Hvis du har ytterligere spørsmål, kontakt lege. - Kontakt lege dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. I dette pakningsvedlegget finner du informasjon om: 1. Hva Lucentis er, og hva det brukes mot 2. Hva du må vite før du får Lucentis 3. Hvordan Lucentis gis 4. Mulige bivirkninger 5. Hvordan du oppbevarer Lucentis 6. Innholdet i pakningen samt ytterligere informasjon 1. Hva Lucentis er, og hva det brukes mot Hva Lucentis er Lucentis er en løsning som injiseres i øyet. Lucentis hører til en gruppe legemidler som kalles antineovaskulariserende midler. Det inneholder det aktive virkestoffet kalt ranibizumab. Hva Lucentis brukes mot Lucentis brukes hos voksne personer til å behandle øyesykdommer som fører til nedsatt syn. Disse sykdommene kommer av skade på netthinnen (lysfølsomt lag på baksiden av øyet) som følge av: - Vekst av unormale, lekkende blodkar (koroidal neovaskularisering, CNV). Dette observeres ved sykdommer som aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) eller patologisk myopi (PM). - Makulaødem (hevelse i senter av netthinnen). Denne hevelsen kan komme av diabetes (en sykdom som kalles diabetisk makulaødem (DME)) eller av blokkeringer i retinale vener i netthinnen (en sykdom som kalles retinal veneokklusjon (RVO)). Hvordan Lucentis fungerer Lucentis kjenner spesifikt igjen og bindes til et protein som heter human vaskulær endotelial vekstfaktor A (VEGF-A), som finnes i øyet. Overskudd av VEGF-A fører til unormal vekst av blodkar og til hevelser i øyet, som kan føre til nedsatt syn i sykdommer som AMD, PM, DME og RVO. Ved å binde seg til VEGF-A kan Lucentis blokkere dens funksjon og hindre unormal vekst og hevelser. I disse sykdommene kan Lucentis hjelpe til med å stabilisere, og i mange tilfeller forbedre synet. 123

124 2. Hva du må vite før du får Lucentis Du må ikke få Lucentis - Dersom du er allergisk overfor ranibizumab eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6). - Dersom du har en infeksjon i eller rundt øyet. - Dersom du har smerter eller rødhet (alvorlig betennelse i øyet). Advarsler og forsigtighetsregler Rådfør deg med lege før du får Lucentis. - Lucentis gis som en injeksjon i øyet. Av og til kan det forekomme en infeksjon i den indre delen av øyet, smerter eller rødhet (betennelse), avløsning eller rift i et av lagene bak i øyet (netthinneavløsning eller rift og netthinne pigmentepitel avløsning eller rift), eller fordunkling av linsen (katarakt) etter behandling med Lucentis. Det er viktig å kartlegge og behandle en infeksjon eller netthinneavløsning så raskt som mulig. Si straks fra til legen dersom du opplever for eksempel øyesmerte eller økt ubehag, forverret rødhet i øyet, sløret eller redusert syn, et økt antall småpartikler i synet eller økt følsomhet overfor lys. - Hos noen pasienter kan trykket i øyet øke i en kort periode rett etter injeksjonen. Dette er noe som ikke alltid merkes av pasienten, så legen vil kanskje kontrollere dette etter hver injeksjon. - Informer lege hvis du tidligere har hatt tilfeller av øyesykdommer eller øyebehandlinger, eller hvis du har hatt et slag eller opplevd forbigående tegn på slag (svakhet eller lammelse i lemmer eller ansikt, tale- eller forståelsesvansker). Denne informasjonen vil tas med i betraktningen av om Lucentis er riktig behandling for deg. Barn og ungdom (under 18 år) Bruk av Lucentis hos barn og ungdom er ikke undersøkt og anbefales derfor ikke. Andre legemidler og Lucentis Rådfør deg med lege dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler. Graviditet og amming - Kvinner som kan bli gravide anbefales å bruke sikker prevensjon under behandling. - Det finnes ingen erfaringer ved bruk av Lucentis hos gravide kvinner, og mulig risiko er derfor ukjent. Dersom du er gravid, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid, bes du drøfte dette med legen før Lucentis-behandling. - Lucentis anbefales ikke ved amming fordi det ikke er kjent om Lucentis skilles ut i morsmelk hos mennesker. Rådfør deg med lege eller apotek før behandling med Lucentis. Kjøring og bruk av maskiner Etter Lucentis-behandling kan du oppleve forbigående sløring av synet. Dersom dette skjer, må du vente med å kjøre bil eller bruke maskiner til det går over. 3. Hvordan Lucentis gis Lucentis gis, under lokal bedøvelse, som én enkelt injeksjon i øyet av øyelegen. Vanlig dose er en injeksjon på 0,05 ml (som inneholder 0,5 mg av det aktive virkestoffet). Intervallet mellom to doser injisert i samme øye skal være minst fire uker. Alle Lucentis-injeksjoner vil bli gitt av din øyelege. Før injeksjonen vil legen skylle øyet forsiktig for å hindre infeksjon. Legen vil også gi deg lokalbedøvelse for å redusere eller hindre mulig smerte på grunn av injeksjonen. Behandlingen innledes med én injisering av Lucentis pr. måned. Legen din vil kontrollere øyets tilstand og, avhengig av hvordan du reagerer på behandlingen, avgjøre om og når du har behov for ytterligere behandling. 124

125 Detaljert brukerveiledning finnes til slutt i dette vedlegget under Tilberedning og administrasjon av Lucentis. Eldre personer (65 år eller mer) Lucentis kan brukes til personer over 65 år uten dosejustering. Dersom du går glipp av en dose med Lucentis Kontakt legen eller sykehuset så raskt som mulig for å bestille ny time. Før du slutter med Lucentis-behandling Dersom du vurderer å avbryte Lucentis-behandlingen, bes du møte til neste konsultasjon og drøfte dette med legen din. Legen vil gi deg råd og finne ut hvor lenge du bør behandles med Lucentis. Spør lege dersom du har noen spørsmål om bruken av dette legemidlet. 4. Mulige bivirkninger Som alle legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det. Bivirkninger forbundet med administrering av Lucentis skyldes enten selve legemidlet eller injeksjonsprosedyren og påvirker hovedsakelig øyet. De mest alvorlige bivirkninger er beskrevet nedenfor: Vanlige alvorlige bivirkninger (kan ramme opp til 1 av 10 personer): avløsning eller rift i laget bak i øyet (nethinneavløsning eller rift), fører til lysblink med fordunklinger som utvikler seg til midlertidig tap av syn, eller fordunkling av linsen (katarakt). Mindre vanlige alvorlige bivirkninger (kan ramme opp til 1 av 100 personer): blindhet, infeksjon av øyeeplet (endoftalmitt) med inflammasjon på innsiden av øyet. Symptomene som du kan oppleve beskrives under punkt 2 i dette pakningsvedlegget (Les punkt 2 Hva du må vite før du får Lucentis ). Kontakt lege straks dersom du får noen av disse bivirkningene. De mest hyppige rapporterte bivirkninger er beskrevet nedenfor: Svært vanlige bivirkninger (kan ramme flere enn 1 av 10 personer) Synsrelaterte bivirkninger er: betennelse i øyet, blødning bakerst i øyet (retinal blødning), synsforstyrrelser, smerter i øyet, små partikler eller flekker i synet (fordunklinger), blodskutt øye, øyeirritasjon, følelsen av å ha fått noe i øyet, økt tåreproduksjon, betennelse eller infeksjon langs kanten av øyelokkene, tørt øye, rødhet eller kløe i øyet og økt trykk i øyet. Ikke-synsrelaterte bivirkningene er: sår hals, nesetetthet, rennende nese, hodepine og leddsmerter. Andre bivirkninger som kan forekomme ved Lucentis-behandling er beskrevet nedenfor: Vanlige bivirkninger Synsrelaterte er: redusert synsskarphet, hevelse i deler av øyet (det årerike vevet i øyet, hornhinnen), inflammasjon av kornea (fremste del av øyet), små merker på øyets overflate, tåkesyn, blødning ved injeksjonsstedet, blødning i øyet, puss i øyet med ledsagende kløe, rødhet og hevelse (konjunktivitt), følsomhet for lys, ubehag i øyet, hevelse i øyelokket, smerter i øyelokket. Ikke-synsrelaterte bivirkningene er: urinveisinfeksjon, lavt antall røde blodceller (med symptomer som tretthet, andpustenhet, svimmelhet, blek hud), angst, hoste, kvalme, allergiske reaksjoner som utslett, elveblest, kløe og rødming av hud. 125

126 Mindre vanlige bivirkninger Synsrelaterte bivirkninger er: inflammasjon og blødning i den fremste del av øyet, oppsamlinger av puss i øyet, forandringer i den midterste del av øyets overflate, smerter eller irritasjon på injeksjonsstedet, unormal følelse i øyet, irritasjon i øyelokket. Melding av bivirkninger Kontakt lege dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. Ved å melde fra om bivirkninger bidrar du med informasjon om sikkerheten ved bruk av dette legemidlet. 5. Hvordan du oppbevarer Lucentis - Oppbevares utilgjengelig for barn. - Bruk ikke dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og hetteglassetiketten etter Utløpsdato/EXP. Utløpsdatoen henviser til den siste dagen i den måneden. - Oppbevares i kjøleskap (2 C 8 C). Skal ikke fryses. - Før bruk kan det uåpnede hetteglasset oppbevares ved romtemperatur (25 C) i opptil 24 timer. - Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. - Bruk ikke produktet hvis pakningen er skadet. 6. Innholdet i pakningen samt ytterligere informasjon Sammensetning av Lucentis - Virkestoff er ranibizumab (10 mg/ml). Hver ml inneholder 10 mg ranibizumab. - Andre innholdsstoffer er a,a-trehalosedihydrat, histidinhydrokloridmonohydrat, histidin, polysorbat 20, vann til injeksjonsvæsker. Hvordan Lucentis ser ut og innholdet i pakningen Lucentis er en injeksjonsvæske, oppløsning i et hetteglass (0,23 ml). Oppløsningen er en gjennomsiktig, fargeløs til lys gul væske. Lucentis leveres i en pakning som inneholder ett hetteglass med ranibizumab og gummikork av klorbutyl. Hetteglasset er kun til engangsbruk. Innehaver av markedsføringstillatelsen Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Storbritannia Tilvirker Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Tyskland 126

127 For ytterligere informasjon om dette legemidlet bes henvendelser rettet til den lokale representant for innehaveren av markedsføringstillatelsen: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: България Novartis Pharma Services Inc. Тел.: Česká republika Novartis s.r.o. Tel: Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: France Novartis Pharma S.A.S. Tél: Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel Ireland Novartis Ireland Limited Tel: Ísland Vistor hf. Sími: Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: Norge Novartis Norge AS Tlf: Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel:

128 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) Sverige Novartis Sverige AB Tel: United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: Dette pakningsvedlegget ble sist oppdatert Andre informasjonskilder Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) 128

129 Påfølgende informasjon er bare beregnet på helsepersonell: Vennligst også se avsnitt 3 Hvordan Lucentis gis. Tilberedning og administrasjon av Lucentis Engangshetteglass kun til intravitreal bruk. Lucentis må gis av øyelege som har erfaring med intravitreale injeksjoner. Ved våt AMD og ved nedsatt syn som skyldes DME, makulaødem sekundært til RVO eller CNV sekundært til PM, er anbefalt dose av Lucentis 0,5 mg gitt som én enkelt intravitreal injeksjon. Dette tilsvarer et injeksjonsvolum på 0,05 ml. Intervallet mellom to doser injisert i samme øye skal være minst fire uker. Behandling startes med én injeksjon pr. måned til maksimal synsskarphet er oppnåd og/eller det ikke finnes tegn på sykdomsaktivitet, dvs. ingen endring av synsskarphet og andre tegn og symptomer på sykdommen under fortsatt behandling. Hos pasienter med våt AMD, DME og RVO kan det initielt være nødvendig å gi tre eller flere påfølgende månedlige injeksjoner. Overvåkning og behandlingsintervaller skal deretter bestemmes av legen, og skal baseres på sykdomsaktivitet, som evaluert av synsskarphet og/eller anatomiske parametre. Dersom legen vurderer at visuelle og anatomiske parametere indikerer at pasienten ikke vil ha nytte av fortsatt behandling, bør behandlingen med Lucentis avbrytes. Overvåkning av sykdomsaktivitet kan inkludere kliniske undersøkelser, funksjonstesting eller avbildningsteknikker (f.eks. optisk koherenstomografi eller fluoresceinangiografi). Hvis pasienter behandles i samsvar med et treat-and-extend-regime, kan behandlingsintervallene forlenges trinnvis når maksimal synsskarphet er oppnådd og/eller det ikke finnes tegn på sykdomsaktivitet, inntil tegn på sykdomsaktivitet eller nedsatt syn vender tilbake. Behandlingsintervallet skal forlenges med høyst to uker om gangen for våt AMD og kan forlenges med opptil én måned om gangen for DME. For RVO kan behandlingsintervallene også gradvis forlenges, men det er ikke tilstrekkelige data til å konkludere med hensyn til lengden av disse intervallene. Hvis sykdomsaktivitet vender tilbake, skal behandlingsintervallet forkortes deretter. Ved behandling av nedsatt syn grunnet CNV sekundært til PM, kan mange pasienter kun trenge én eller to injeksjoner i løpet av det første året, mens noen pasienter kan trenge hyppigere behandling. Lucentis og fotokoagulasjon med laser ved DME og makulaødem sekundært til BRVO Det foreligger noe erfaring med administrasjon av Lucentis samtidig med fotokoagulasjon med laser. Når behandlingene gis på samme dag, skal Lucentis administreres minst 30 minutter etter laserbehandlingen. Lucentis kan administreres hos pasienter som tidligere har fått fotokoagulasjon med laser. Behandling med Lucentis og fotodynamisk behandling med Visudyne ved CNV sekundært til PM Det er ingen erfaringer med samtidig administrering av Lucentis og Visudyne. Lucentis må undersøkes visuelt for partikler og misfarging før bruk. 129

130 Injeksjonsprosedyren må utføres under aseptiske forhold, noe som inkluderer bruk av kirurgisk hånddesinfeksjon, sterile hansker, steril tildekking og steril øyelokkspekulum (eller tilsvarende) og tilgang for steril parasentese (hvis nødvendig). Pasientens anamnese for overfølsomhetsreaksjoner må vurderes grundig før gjennomføring av den intravitreale prosedyren. Adekvat anestesi og et bredspektret topisk antibiotikum til desinfisering av periokulær hud, øyelokk og okulær overflate må administreres før injeksjonen i samsvar med lokal praksis. Vennligst følg disse retningslinjen ved forberedelse og administrasjon av Lucentis til intravitereal injeksjon: Hetteglasset er kun til engangsbruk. Etter injeksjon skal ikke anvendt produkt kastes. Hvis det er tegn som tyder på at hetteglasset er skadet eller klusset med, skal hetteglasset ikke brukes. Sterilitet kan ikke garanteres med mindre forseglingen av pakningen er intakt. For forberedelse og intravitreal injeksjon er følgende medisinsk utstyr til engangsbruk nødvendig: - en 5 µm filterkanyle (18G) - en 1 ml sprøyte - en kanyle (30G x ½") Dette medisinske utstyret er ikke inkludert i Lucentis pakken. 1. Før uttrekking må den ytre delen av gummikorken på hetteglasset desinfiseres. 2. En 5 mikrom filterkanyle (18G) festes på en 1 ml sprøyte ved bruk av aseptisk teknikk. Press filterkanylen midt ned i hetteglassets gummikork inntil nålen når hetteglassets bunn. 3. Innholdet i hetteglasset med Lucentis trekkes ut fra hetteglasset i loddrett stilling. For å få opp hele innholdet, holdes hetteglasset svakt hellende til slutt. 4. Sørg for at stempelet trekkes tilstrekkelig tilbake når hetteglasset tømmes, for å være sikker på at filterkanylen tømmes helt. 5. La filterkanylen bli sittende i hetteglasset og fjern sprøyten fra filterkanylen. Filterkanylen må kastes etter uttrekking av innholdet fra hetteglasset og ikke brukes til den intravitreale injeksjonen. 130

131 6. En steril kanyle (30G) monteres aseptisk på sprøyten. 7. Fjern forsiktig hetten fra den sterile kanylen uten å fjerne kanylen fra sprøyten. Merk: Hold på toppen av den sterile kanylen mens hetten fjernes. 8. Fjern forsiktig luften fra sprøyten og juster dosen slik at innholdet skyves ut til sprøytestempelet står overfor streken som angir 0,05 ml på sprøyten. Sprøyten er nå klar til injeksjon. 0,05 ml Merk: Sprøyten skal ikke tørkes av, og stempelet må ikke trekkes tilbake. Kanylen føres inn 3,5-4,0 mm posterior til limbus i glasslegemekaviteten. Unngå den horisontale meridianen og sikt mot midten av øyeeplet. Injeksjonsvolumet på 0,05 ml injiseres, og det sklerale injeksjonsstedet varieres ved påfølgende injeksjoner. Etter injeksjon skal du ikke sette hetten på kanylen igjen eller fjerne den fra sprøyten. Kast den brukte sprøyten sammen med kanylen i en sprøyteboks eller i samsvar med lokale krav. 131

132 Pakningsvedlegg: Informasjon til pasienten Lucentis 10 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte ranibizumab Les nøye gjennom dette pakningsvedlegget før du begynner å få dette legemidlet. Det inneholder informasjon som er viktig for deg. - Ta vare på dette pakningsvedlegget. Du kan få behov for å lese det igjen. - Hvis du har ytterligere spørsmål, kontakt lege. - Kontakt lege dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. I dette pakningsvedlegget finner du informasjon om: 1. Hva Lucentis er, og hva det brukes mot 2. Hva du må vite før du får Lucentis 3. Hvordan Lucentis gis 4. Mulige bivirkninger 5. Hvordan du oppbevarer Lucentis 6. Innholdet i pakningen samt ytterligere informasjon 1. Hva Lucentis er, og hva det brukes mot Hva Lucentis er Lucentis er en løsning som injiseres i øyet. Lucentis hører til en gruppe legemidler som kalles antineovaskulariserende midler. Det inneholder det aktive virkestoffet kalt ranibizumab. Hva Lucentis brukes mot Lucentis brukes hos voksne personer til å behandle øyesykdommer som fører til nedsatt syn. Disse sykdommene kommer av skade på netthinnen (lysfølsomt lag på baksiden av øyet) som følge av: - Vekst av unormale, lekkende blodkar (koroidal neovaskularisering, CNV). Dette observeres ved sykdommer som aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) eller patologisk myopi (PM). - Makulaødem (hevelse i senter av netthinnen). Denne hevelsen kan komme av diabetes (en sykdom som kalles diabetisk makulaødem (DME)) eller av blokkeringer i retinale vener i netthinnen (en sykdom som kalles retinal veneokklusjon (RVO)). Hvordan Lucentis fungerer Lucentis kjenner spesifikt igjen og bindes til et protein som heter human vaskulær endotelial vekstfaktor A (VEGF-A), som finnes i øyet. Overskudd av VEGF-A fører til unormal vekst av blodkar og til hevelser i øyet, som kan føre til nedsatt syn i sykdommer som AMD, PM, DME og RVO. Ved å binde seg til VEGF-A kan Lucentis blokkere dens funksjon og hindre unormal vekst og hevelser. I disse sykdommene kan Lucentis hjelpe til med å stabilisere, og i mange tilfeller forbedre synet. 132

133 2. Hva du må vite før du får Lucentis Du må ikke få Lucentis - Dersom du er allergisk overfor ranibizumab eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6). - Dersom du har en infeksjon i eller rundt øyet. - Dersom du har smerter eller rødhet (alvorlig betennelse i øyet). Advarsler og forsigtighetsregler Rådfør deg med lege før du får Lucentis. - Lucentis gis som en injeksjon i øyet. Av og til kan det forekomme en infeksjon i den indre delen av øyet, smerter eller rødhet (betennelse), avløsning eller rift i et av lagene bak i øyet (netthinneavløsning eller rift og netthinne pigmentepitel avløsning eller rift), eller fordunkling av linsen (katarakt) etter behandling med Lucentis. Det er viktig å kartlegge og behandle en infeksjon eller netthinneavløsning så raskt som mulig. Si straks fra til legen dersom du opplever for eksempel øyesmerte eller økt ubehag, forverret rødhet i øyet, sløret eller redusert syn, et økt antall småpartikler i synet eller økt følsomhet overfor lys. - Hos noen pasienter kan trykket i øyet øke i en kort periode rett etter injeksjonen. Dette er noe som ikke alltid merkes av pasienten, så legen vil kanskje kontrollere dette etter hver injeksjon. - Informer lege hvis du tidligere har hatt tilfeller av øyesykdommer eller øyebehandlinger, eller hvis du har hatt et slag eller opplevd forbigående tegn på slag (svakhet eller lammelse i lemmer eller ansikt, tale- eller forståelsesvansker). Denne informasjonen vil tas med i betraktningen av om Lucentis er riktig behandling for deg. Barn og ungdom (under 18 år) Bruk av Lucentis hos barn og ungdom er ikke undersøkt og anbefales derfor ikke. Andre legemidler og Lucentis Rådfør deg med lege dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler. Graviditet og amming - Kvinner som kan bli gravide anbefales å bruke sikker prevensjon under behandling. - Det finnes ingen erfaringer ved bruk av Lucentis hos gravide kvinner, og mulig risiko er derfor ukjent. Dersom du er gravid, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid, bes du drøfte dette med legen før Lucentis-behandling. - Lucentis anbefales ikke ved amming fordi det ikke er kjent om Lucentis skilles ut i morsmelk hos mennesker. Rådfør deg med lege eller apotek før behandling med Lucentis. Kjøring og bruk av maskiner Etter Lucentis-behandling kan du oppleve forbigående sløring av synet. Dersom dette skjer, må du vente med å kjøre bil eller bruke maskiner til det går over. 3. Hvordan Lucentis gis Lucentis gis, under lokal bedøvelse, som én enkelt injeksjon i øyet av øyelegen. Vanlig dose er en injeksjon på 0,05 ml (som inneholder 0,5 mg av det aktive virkestoffet). Den ferdigfylte sprøyten inneholder mer enn den anbefalte dosen på 0,5 mg. Det ekstraherbare volumet skal ikke brukes i sin helhet. Det overflødige volumet skal fjernes før injisering. Hvis hele volumet i den ferdigfylte sprøyten injiseres, kan det føre til overdose. Intervallet mellom to doser injisert i samme øye skal være minst fire uker. Alle injeksjoner vil bli gitt av din øyelege. Før injeksjonen vil legen skylle øyet forsiktig for å hindre infeksjon. Legen vil også gi deg lokalbedøvelse for å redusere eller hindre mulig smerte på grunn av injeksjonen. 133

134 Behandlingen innledes med én injisering av Lucentis pr. måned. Legen din vil kontrollere øyets tilstand og, avhengig av hvordan du reagerer på behandlingen, avgjøre om og når du har behov for ytterligere behandling. Detaljert brukerveiledning finnes til slutt i dette vedlegget under Tilberedning og administrasjon av Lucentis. Eldre personer (65 år eller mer) Lucentis kan brukes til personer over 65 år uten dosejustering. Dersom du går glipp av en dose med Lucentis Kontakt legen eller sykehuset så raskt som mulig for å bestille ny time. Før du slutter med Lucentis-behandling Dersom du vurderer å avbryte Lucentis-behandlingen, bes du møte til neste konsultasjon og drøfte dette med legen din. Legen vil gi deg råd og finne ut hvor lenge du bør behandles med Lucentis. Spør lege dersom du har noen spørsmål om bruken av dette legemidlet. 4. Mulige bivirkninger Som alle legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det. Bivirkninger forbundet med administrering av Lucentis skyldes enten selve legemidlet eller injeksjonsprosedyren og påvirker hovedsakelig øyet. De mest alvorlige bivirkninger er beskrevet nedenfor: Vanlige alvorlige bivirkninger (kan ramme opp til 1 av 10 personer): avløsning eller rift i laget bak i øyet (nethinneavløsning eller rift), fører til lysblink med fordunklinger som utvikler seg til midlertidig tap av syn, eller fordunkling av linsen (katarakt). Mindre vanlige alvorlige bivirkninger (kan ramme opp til 1 av 100 personer): blindhet, infeksjon av øyeeplet (endoftalmitt) med inflammasjon på innsiden av øyet. Symptomene som du kan oppleve beskrives under punkt 2 i dette pakningsvedlegget (Les punkt 2 Hva du må vite før du får Lucentis ). Kontakt lege straks dersom du får noen av disse bivirkningene. De mest hyppige rapporterte bivirkninger er beskrevet nedenfor: Svært vanlige bivirkninger (kan ramme flere enn 1 av 10 personer) Synsrelaterte bivirkninger er: betennelse i øyet, blødning bakerst i øyet (retinal blødning), synsforstyrrelser, smerter i øyet, små partikler eller flekker i synet (fordunklinger), blodskutt øye, øyeirritasjon, følelsen av å ha fått noe i øyet, økt tåreproduksjon, betennelse eller infeksjon langs kanten av øyelokkene, tørt øye, rødhet eller kløe i øyet og økt trykk i øyet. Ikke-synsrelaterte bivirkningene er: sår hals, nesetetthet, rennende nese, hodepine og leddsmerter. Andre bivirkninger som kan forekomme ved Lucentis-behandling er beskrevet nedenfor: Vanlige bivirkninger Synsrelaterte er: redusert synsskarphet, hevelse i deler av øyet (det årerike vevet i øyet, hornhinnen), inflammasjon av kornea (fremste del av øyet), små merker på øyets overflate, tåkesyn, blødning ved injeksjonsstedet, blødning i øyet, puss i øyet med ledsagende kløe, rødhet og hevelse (konjunktivitt), følsomhet for lys, ubehag i øyet, hevelse i øyelokket, smerter i øyelokket. Ikke-synsrelaterte bivirkningene er: urinveisinfeksjon, lavt antall røde blodceller (med symptomer som tretthet, andpustenhet, svimmelhet, blek hud), angst, hoste, kvalme, allergiske reaksjoner som utslett, elveblest, kløe og rødming av hud. 134

135 Mindre vanlige bivirkninger Synsrelaterte bivirkninger er: inflammasjon og blødning i den fremste del av øyet, oppsamlinger av puss i øyet, forandringer i den midterste del av øyets overflate, smerter eller irritasjon på injeksjonsstedet, unormal følelse i øyet, irritasjon i øyelokket. Melding av bivirkninger Kontakt lege dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. Ved å melde fra om bivirkninger bidrar du med informasjon om sikkerheten ved bruk av dette legemidlet. 5. Hvordan du oppbevarer Lucentis - Oppbevares utilgjengelig for barn. - Bruk ikke dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og den ferdigfylte sprøyten etter Utløpsdato/EXP. Utløpsdatoen henviser til den siste dagen i den måneden. - Oppbevares i kjøleskap (2 C 8 C). Skal ikke fryses. - Før bruk kan det forseglede brettet oppbevares ved romtemperatur (25 C) i opptil 24 timer. - Oppbevar den ferdigfylte sprøyten i det forseglede brettet i emballasjen for å beskytte mot lys. - Bruk ikke produktet hvis pakningen er skadet. 6. Innholdet i pakningen samt ytterligere informasjon Sammensetning av Lucentis - Virkestoff er ranibizumab (10 mg/ml). Hver ml inneholder 10 mg ranibizumab. - Andre innholdsstoffer er a,a-trehalosedihydrat, histidinhydrokloridmonohydrat, histidin, polysorbat 20, vann til injeksjonsvæsker. Hvordan Lucentis ser ut og innholdet i pakningen Lucentis er en injeksjonsvæske, oppløsning i en ferdigfylt sprøyte. Den ferdigfylte sprøyten inneholder 0,165 ml gjennomsiktig, fargeløs til lys gul, vandig væske. Den ferdigfylte sprøyten inneholder mer enn den anbefalte dosen på 0,5 mg. Det ekstraherbare volumet skal ikke brukes i sin helhet. Det overflødige volumet skal fjernes før injisering. Hvis hele volumet i den ferdigfylte sprøyten injiseres, kan det føre til overdose. Pakningsstørrelse på én ferdigfylt sprøyte, pakket i et forseglet brett. Den ferdigfylte sprøyten er kun til engangsbruk. Innehaver av markedsføringstillatelsen Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Storbritannia Tilvirker Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Tyskland 135

136 For ytterligere informasjon om dette legemidlet bes henvendelser rettet til den lokale representant for innehaveren av markedsføringstillatelsen: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: България Novartis Pharma Services Inc. Тел.: Česká republika Novartis s.r.o. Tel: Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: France Novartis Pharma S.A.S. Tél: Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel Ireland Novartis Ireland Limited Tel: Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: Norge Novartis Norge AS Tlf: Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel:

137 Ísland Vistor hf. Sími: Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) Sverige Novartis Sverige AB Tel: United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: Dette pakningsvedlegget ble sist oppdatert Andre informasjonskilder Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) 137

138 Påfølgende informasjon er bare beregnet på helsepersonell: Vennligst også se avsnitt 3 Hvordan Lucentis gis. Tilberedning og administrasjon av Lucentis Ferdigfylt sprøyte til engangsbruk, og kun til intravitreal bruk. Lucentis må gis av øyelege som har erfaring med intravitreale injeksjoner. Ved våt AMD og ved nedsatt syn som skyldes DME, makulaødem sekundært til RVO eller CNV sekundært til PM, er anbefalt dose av Lucentis 0,5 mg gitt som én enkelt intravitreal injeksjon. Dette tilsvarer et injeksjonsvolum på 0,05 ml. Intervallet mellom to doser injisert i samme øye skal være minst fire uker. Behandling startes med én injeksjon pr. måned til maksimal synsskarphet er oppnåd og/eller det ikke finnes tegn på sykdomsaktivitet, dvs. ingen endring av synsskarphet og andre tegn og symptomer på sykdommen under fortsatt behandling. Hos pasienter med våt AMD, DME og RVO kan det initielt være nødvendig å gi tre eller flere påfølgende månedlige injeksjoner. Overvåkning og behandlingsintervaller skal deretter bestemmes av legen, og skal baseres på sykdomsaktivitet, som evaluert av synsskarphet og/eller anatomiske parametre. Dersom legen vurderer at visuelle og anatomiske parametere indikerer at pasienten ikke vil ha nytte av fortsatt behandling, bør behandlingen med Lucentis avbrytes. Overvåkning av sykdomsaktivitet kan inkludere kliniske undersøkelser, funksjonstesting eller avbildningsteknikker (f.eks. optisk koherenstomografi eller fluoresceinangiografi). Hvis pasienter behandles i samsvar med et treat-and-extend-regime, kan behandlingsintervallene forlenges trinnvis når maksimal synsskarphet er oppnådd og/eller det ikke finnes tegn på sykdomsaktivitet, inntil tegn på sykdomsaktivitet eller nedsatt syn vender tilbake. Behandlingsintervallet skal forlenges med høyst to uker om gangen for våt AMD og kan forlenges med opptil én måned om gangen for DME. For RVO kan behandlingsintervallene også gradvis forlenges, men det er ikke tilstrekkelige data til å konkludere med hensyn til lengden av disse intervallene. Hvis sykdomsaktivitet vender tilbake, skal behandlingsintervallet forkortes deretter. Ved behandling av nedsatt syn grunnet CNV sekundært til PM, kan mange pasienter kun trenge én eller to injeksjoner i løpet av det første året, mens noen pasienter kan trenge hyppigere behandling. Lucentis og fotokoagulasjon med laser ved DME og makulaødem sekundært til BRVO Det foreligger noe erfaring med administrasjon av Lucentis samtidig med fotokoagulasjon med laser. Når behandlingene gis på samme dag, skal Lucentis administreres minst 30 minutter etter laserbehandlingen. Lucentis kan administreres hos pasienter som tidligere har fått fotokoagulasjon med laser. Behandling med Lucentis og fotodynamisk behandling med Visudyne ved CNV sekundært til PM Det er ingen erfaringer med samtidig administrering av Lucentis og Visudyne. Lucentis må undersøkes visuelt for partikler og misfarging før bruk. 138

139 Injeksjonsprosedyren må utføres under aseptiske forhold, noe som inkluderer bruk av kirurgisk hånddesinfeksjon, sterile hansker, steril tildekking og steril øyelokkspekulum (eller tilsvarende) og tilgang for steril parasentese (hvis nødvendig). Pasientens anamnese for overfølsomhetsreaksjoner må vurderes grundig før gjennomføring av den intravitreale prosedyren. Adekvat anestesi og et bredspektret topisk antibiotikum til desinfisering av periokulær hud, øyelokk og okulær overflate må administreres før injeksjonen i samsvar med lokal praksis. Den ferdigfylte sprøyten er kun til engangsbruk. Den ferdigfylte sprøyten er steril. Bruk ikke dette produktet hvis emballasjen er skadet.steriliteten til den ferdigfylte sprøyten kan ikke garanteres med mindre brettet er forseglet. Bruk ikke den ferdigfylte sprøyten hvis løsningen er misfarget, grumsete eller inneholder partikler. Den ferdigfylte sprøyten inneholder mer enn den anbefalte dosen på 0,5 mg. Det ekstraherbare volumet i den ferdigfylte sprøyten (0,1 ml) skal ikke brukes i sin helhet. Det overflødige volumet skal fjernes før injisering. Hvis hele volumet i den ferdigfylte sprøyten injiseres, kan det føre til overdose. For å fjerne luftboblene og det overflødige legemiddelvolumet trykker du stemplet forsiktig inn, til kanten under gummistopperens kuppel er på linje med det sorte dosemerket på sprøyten (tilsvarende 0,05 ml, dvs. 0,5 mg ranibizumab). Til intravitreal injeksjon skal det brukes en steril injeksjonsnål på 30G x ½. Følg denne bruksanvisningen for å klargjøre Lucentis for intravitreal administrasjon: Innledning Beskrivelse av den ferdigfylte sprøyten Les alle instruksjoner nøye før du bruker den ferdigfylte sprøyten. Den ferdigfylte sprøyten er kun til engangsbruk. Den ferdigfylte sprøyten er steril. Bruk ikke dette produktet hvis emballasjen er skadet. Åpningen av det forseglede brettet og alle påfølgende trinn skal utføres under aseptiske forhold. Merk: Dosen skal settes til 0,05 ml. Sprøytehette 0,05 ml dosemerke Fingergrep Luerlock Gummistopper Stempel Figur 1 Klargjør 1. Kontroller at pakningen inneholder følgende: En steril, ferdigfylt sprøyte i et forseglet brett. 2. Trekk lokket av sprøytebrettet, og ta sprøyten forsiktig ut ved bruk av aseptisk teknik. 139

140 Kontroller sprøyten Fjern sprøytehetten 3. Kontoller følgende: Sprøytehetten er ikke frakoblet luerlockadapteren. Sprøyten er ikke skadet. Løsningen er klar, fargeløs til lysegul og inneholder ikke partikler. 4. Hvis noe av det ovenstående ikke stemmer, skal du kaste den ferdigfylte sprøyten og bruke en ny. 5. Knekk av sprøytehetten (den skal ikke dreies eller vris) (se figur 2). 6. Kast sprøytehetten (se figur 3). Figur 2 Figur 3 140

141 Fest nålen 7. Fest en steril injeksjonskanyle på 30G x ½ til sprøyten ved å skru den på luerlock-adapteren til den sitter godt (se figur 4). 8. Fjern forsiktig kanylehetten ved å trekke den rett av (se figur 5). Merk: Tørk ikke av kanylen på noe tidspunkt. Figur 4 Figur 5 Frigjør luftbobler 9. Hold sprøyten vertikalt. 10. Hvis det er luftbobler, banker du lett på sprøyten med fingeren til boblene stiger opp til toppen (se figur 6). Figur 6 Still inn dosen 11. Hold sprøyten i øyenivå og skyv stemplet forsiktig inn, til kanten under gummistopperens kuppel er på linje med dosemerket (se figur 7). Luftbobler og overflødig oppløsning skyves da ut, og dosen stilles inn på 0,05 ml. Merk: Stemplet er ikke festet til gummistopperen. Dette er for å unngå at luft trekkes inn i sprøyten. Figur 7 Injiser Injiseringen skal skje under aseptiske forhold. 12. Injeksjonskanylen føres inn 3,5-4,0 mm posterior til limbus i glaslegemekaviteten. Unngå den horisontale meridianen og sikt mot midten av globen. 13. Injiser langsomt til gummistopperen når bunnen av sprøyten, for å tilføre volumet på 0,05 ml. 14. Bruk et annet skleralt sted til påfølgende injeksjoner. 15. Etter injeksjon skal du ikke sette hetten på kanylen igjen eller fjerne den fra sprøyten. Kast den brukte sprøyten sammen med kanylen i en sprøyteboks eller i samsvar med lokale krav. 141

142 Pakningsvedlegg: Informasjon til pasienten Lucentis 10 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning ranibizumab Les nøye gjennom dette pakningsvedlegget før du begynner å få dette legemidlet. Det inneholder informasjon som er viktig for deg. - Ta vare på dette pakningsvedlegget. Du kan få behov for å lese det igjen. - Hvis du har ytterligere spørsmål, kontakt lege. - Kontakt lege dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. I dette pakningsvedlegget finner du informasjon om: 1. Hva Lucentis er, og hva det brukes mot 2. Hva du må vite før du får Lucentis 3. Hvordan Lucentis gis 4. Mulige bivirkninger 5. Hvordan du oppbevarer Lucentis 6. Innholdet i pakningen samt ytterligere informasjon 1. Hva Lucentis er, og hva det brukes mot Hva Lucentis er Lucentis er en løsning som injiseres i øyet. Lucentis hører til en gruppe legemidler som kalles antineovaskulariserende midler. Det inneholder det aktive virkestoffet kalt ranibizumab. Hva Lucentis brukes mot Lucentis brukes hos voksne personer til å behandle øyesykdommer som fører til nedsatt syn. Disse sykdommene kommer av skade på netthinnen (lysfølsomt lag på baksiden av øyet) som følge av: - Vekst av unormale, lekkende blodkar (koroidal neovaskularisering, CNV). Dette observeres ved sykdommer som aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) eller patologisk myopi (PM). - Makulaødem (hevelse i senter av netthinnen). Denne hevelsen kan komme av diabetes (en sykdom som kalles diabetisk makulaødem (DME)) eller av blokkeringer i retinale vener i netthinnen (en sykdom som kalles retinal veneokklusjon (RVO)). Hvordan Lucentis fungerer Lucentis kjenner spesifikt igjen og bindes til et protein som heter human vaskulær endotelial vekstfaktor A (VEGF-A), som finnes i øyet. Overskudd av VEGF-A fører til unormal vekst av blodkar og til hevelser i øyet, som kan føre til nedsatt syn i sykdommer som AMD, PM, DME og RVO. Ved å binde seg til VEGF-A kan Lucentis blokkere dens funksjon og hindre unormal vekst og hevelser. I disse sykdommene kan Lucentis hjelpe til med å stabilisere, og i mange tilfeller forbedre synet. 142

143 2. Hva du må vite før du får Lucentis Du må ikke få Lucentis - Dersom du er allergisk overfor ranibizumab eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6). - Dersom du har en infeksjon i eller rundt øyet. - Dersom du har smerter eller rødhet (alvorlig betennelse i øyet). Advarsler og forsigtighetsregler Rådfør deg med lege før du får Lucentis. - Lucentis gis som en injeksjon i øyet. Av og til kan det forekomme en infeksjon i den indre delen av øyet, smerter eller rødhet (betennelse), avløsning eller rift i et av lagene bak i øyet (netthinneavløsning eller rift og netthinne pigmentepitel avløsning eller rift), eller fordunkling av linsen (katarakt) etter behandling med Lucentis. Det er viktig å kartlegge og behandle en infeksjon eller netthinneavløsning så raskt som mulig. Si straks fra til legen dersom du opplever for eksempel øyesmerte eller økt ubehag, forverret rødhet i øyet, sløret eller redusert syn, et økt antall småpartikler i synet eller økt følsomhet overfor lys. - Hos noen pasienter kan trykket i øyet øke i en kort periode rett etter injeksjonen. Dette er noe som ikke alltid merkes av pasienten, så legen vil kanskje kontrollere dette etter hver injeksjon. - Informer lege hvis du tidligere har hatt tilfeller av øyesykdommer eller øyebehandlinger, eller hvis du har hatt et slag eller opplevd forbigående tegn på slag (svakhet eller lammelse i lemmer eller ansikt, tale- eller forståelsesvansker). Denne informasjonen vil tas med i betraktningen av om Lucentis er riktig behandling for deg. Barn og ungdom (under 18 år) Bruk av Lucentis hos barn og ungdom er ikke undersøkt og anbefales derfor ikke. Andre legemidler og Lucentis Rådfør deg med lege dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler. Graviditet og amming - Kvinner som kan bli gravide anbefales å bruke sikker prevensjon under behandling. - Det finnes ingen erfaringer ved bruk av Lucentis hos gravide kvinner, og mulig risiko er derfor ukjent. Dersom du er gravid, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid, bes du drøfte dette med legen før Lucentis-behandling. - Lucentis anbefales ikke ved amming fordi det ikke er kjent om Lucentis skilles ut i morsmelk hos mennesker. Rådfør deg med lege eller apotek før behandling med Lucentis. Kjøring og bruk av maskiner Etter Lucentis-behandling kan du oppleve forbigående sløring av synet. Dersom dette skjer, må du vente med å kjøre bil eller bruke maskiner til det går over. 3. Hvordan Lucentis gis Lucentis gis, under lokal bedøvelse, som én enkelt injeksjon i øyet av øyelegen. Vanlig dose er en injeksjon på 0,05 ml (som inneholder 0,5 mg av det aktive virkestoffet). Intervallet mellom to doser injisert i samme øye skal være minst fire uker. Alle Lucentis-injeksjoner vil bli gitt av din øyelege. Før injeksjonen vil legen skylle øyet forsiktig for å hindre infeksjon. Legen vil også gi deg lokalbedøvelse for å redusere eller hindre mulig smerte på grunn av injeksjonen. Behandlingen innledes med én injisering av Lucentis pr. måned. Legen din vil kontrollere øyets tilstand og, avhengig av hvordan du reagerer på behandlingen, avgjøre om og når du har behov for ytterligere behandling. 143

144 Detaljert brukerveiledning finnes til slutt i dette vedlegget under Tilberedning og administrasjon av Lucentis. Eldre personer (65 år eller mer) Lucentis kan brukes til personer over 65 år uten dosejustering. Dersom du går glipp av en dose med Lucentis Kontakt legen eller sykehuset så raskt som mulig for å bestille ny time. Før du slutter med Lucentis-behandling Dersom du vurderer å avbryte Lucentis-behandlingen, bes du møte til neste konsultasjon og drøfte dette med legen din. Legen vil gi deg råd og finne ut hvor lenge du bør behandles med Lucentis. Spør lege dersom du har noen spørsmål om bruken av dette legemidlet. 4. Mulige bivirkninger Som alle legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det. Bivirkninger forbundet med administrering av Lucentis skyldes enten selve legemidlet eller injeksjonsprosedyren og påvirker hovedsakelig øyet. De mest alvorlige bivirkninger er beskrevet nedenfor: Vanlige alvorlige bivirkninger (kan ramme opp til 1 av 10 personer): avløsning eller rift i laget bak i øyet (nethinneavløsning eller rift), fører til lysblink med fordunklinger som utvikler seg til midlertidig tap av syn, eller fordunkling av linsen (katarakt). Mindre vanlige alvorlige bivirkninger (kan ramme opp til 1 av 100 personer): blindhet, infeksjon av øyeeplet (endoftalmitt) med inflammasjon på innsiden av øyet. Symptomene som du kan oppleve beskrives under punkt 2 i dette pakningsvedlegget (Les punkt 2 Hva du må vite før du får Lucentis ). Kontakt lege straks dersom du får noen av disse bivirkningene. De mest hyppige rapporterte bivirkninger er beskrevet nedenfor: Svært vanlige bivirkninger (kan ramme flere enn 1 av 10 personer) Synsrelaterte bivirkninger er: betennelse i øyet, blødning bakerst i øyet (retinal blødning), synsforstyrrelser, smerter i øyet, små partikler eller flekker i synet (fordunklinger), blodskutt øye, øyeirritasjon, følelsen av å ha fått noe i øyet, økt tåreproduksjon, betennelse eller infeksjon langs kanten av øyelokkene, tørt øye, rødhet eller kløe i øyet og økt trykk i øyet. Ikke-synsrelaterte bivirkningene er: sår hals, nesetetthet, rennende nese, hodepine og leddsmerter. Andre bivirkninger som kan forekomme ved Lucentis-behandling er beskrevet nedenfor: Vanlige bivirkninger Synsrelaterte er: redusert synsskarphet, hevelse i deler av øyet (det årerike vevet i øyet, hornhinnen), inflammasjon av kornea (fremste del av øyet), små merker på øyets overflate, tåkesyn, blødning ved injeksjonsstedet, blødning i øyet, puss i øyet med ledsagende kløe, rødhet og hevelse (konjunktivitt), følsomhet for lys, ubehag i øyet, hevelse i øyelokket, smerter i øyelokket. Ikke-synsrelaterte bivirkningene er: urinveisinfeksjon, lavt antall røde blodceller (med symptomer som tretthet, andpustenhet, svimmelhet, blek hud), angst, hoste, kvalme, allergiske reaksjoner som utslett, elveblest, kløe og rødming av hud. 144

145 Mindre vanlige bivirkninger Synsrelaterte bivirkninger er: inflammasjon og blødning i den fremste del av øyet, oppsamlinger av puss i øyet, forandringer i den midterste del av øyets overflate, smerter eller irritasjon på injeksjonsstedet, unormal følelse i øyet, irritasjon i øyelokket. Melding av bivirkninger Kontakt lege dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. Ved å melde fra om bivirkninger bidrar du med informasjon om sikkerheten ved bruk av dette legemidlet. 5. Hvordan du oppbevarer Lucentis - Oppbevares utilgjengelig for barn. - Bruk ikke dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og hetteglassetiketten etter Utløpsdato/EXP. Utløpsdatoen henviser til den siste dagen i den måneden. - Oppbevares i kjøleskap (2 C 8 C). Skal ikke fryses. - Før bruk kan det uåpnede hetteglasset oppbevares ved romtemperatur (25 C) i opptil 24 timer. - Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. - Bruk ikke produktet hvis pakningen er skadet. 6. Innholdet i pakningen samt ytterligere informasjon Sammensetning av Lucentis - Virkestoff er ranibizumab (10 mg/ml). Hver ml inneholder 10 mg ranibizumab. - Andre innholdsstoffer er a,a-trehalosedihydrat, histidinhydrokloridmonohydrat, histidin, polysorbat 20, vann til injeksjonsvæsker. Hvordan Lucentis ser ut og innholdet i pakningen Lucentis er en injeksjonsvæske, oppløsning i et hetteglass (0,23 ml). Oppløsningen er en gjennomsiktig, fargeløs til lys gul væske. Lucentis leveres i en pakning som inneholder ett hetteglass med ranibizumab og gummikork av klorbutyl og én butt filterkanyle (18G x 1½, 1,2 mm x 40 mm, 5 mikrometer) for uttrekking av innholdet i hetteglasset. Alle komponenter er kun til engangsbruk. Innehaver av markedsføringstillatelsen Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Storbritannia Tilvirker Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D Nürnberg Tyskland 145

146 For ytterligere informasjon om dette legemidlet bes henvendelser rettet til den lokale representant for innehaveren av markedsføringstillatelsen: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: България Novartis Pharma Services Inc. Тел.: Česká republika Novartis s.r.o. Tel: Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: France Novartis Pharma S.A.S. Tél: Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel Ireland Novartis Ireland Limited Tel: Ísland Vistor hf. Sími: Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: Norge Novartis Norge AS Tlf: Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel:

147 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) Sverige Novartis Sverige AB Tel: United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: Dette pakningsvedlegget ble sist oppdatert Andre informasjonskilder Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) 147

148 Påfølgende informasjon er bare beregnet på helsepersonell: Vennligst også se avsnitt 3 Hvordan Lucentis gis. Tilberedning og administrasjon av Lucentis Engangshetteglass kun til intravitreal bruk. Lucentis må gis av øyelege som har erfaring med intravitreale injeksjoner. Ved våt AMD og ved nedsatt syn som skyldes DME, makulaødem sekundært til RVO eller CNV sekundært til PM, er anbefalt dose av Lucentis 0,5 mg gitt som én enkelt intravitreal injeksjon. Dette tilsvarer et injeksjonsvolum på 0,05 ml. Intervallet mellom to doser injisert i samme øye skal være minst fire uker. Behandling startes med én injeksjon pr. måned til maksimal synsskarphet er oppnåd og/eller det ikke finnes tegn på sykdomsaktivitet, dvs. ingen endring av synsskarphet og andre tegn og symptomer på sykdommen under fortsatt behandling. Hos pasienter med våt AMD, DME og RVO kan det initielt være nødvendig å gi tre eller flere påfølgende månedlige injeksjoner. Overvåkning og behandlingsintervaller skal deretter bestemmes av legen, og skal baseres på sykdomsaktivitet, som evaluert av synsskarphet og/eller anatomiske parametre. Dersom legen vurderer at visuelle og anatomiske parametere indikerer at pasienten ikke vil ha nytte av fortsatt behandling, bør behandlingen med Lucentis avbrytes. Overvåkning av sykdomsaktivitet kan inkludere kliniske undersøkelser, funksjonstesting eller avbildningsteknikker (f.eks. optisk koherenstomografi eller fluoresceinangiografi). Hvis pasienter behandles i samsvar med et treat-and-extend-regime, kan behandlingsintervallene forlenges trinnvis når maksimal synsskarphet er oppnådd og/eller det ikke finnes tegn på sykdomsaktivitet, inntil tegn på sykdomsaktivitet eller nedsatt syn vender tilbake. Behandlingsintervallet skal forlenges med høyst to uker om gangen for våt AMD og kan forlenges med opptil én måned om gangen for DME. For RVO kan behandlingsintervallene også gradvis forlenges, men det er ikke tilstrekkelige data til å konkludere med hensyn til lengden av disse intervallene. Hvis sykdomsaktivitet vender tilbake, skal behandlingsintervallet forkortes deretter. Ved behandling av nedsatt syn grunnet CNV sekundært til PM, kan mange pasienter kun trenge én eller to injeksjoner i løpet av det første året, mens noen pasienter kan trenge hyppigere behandling. Lucentis og fotokoagulasjon med laser ved DME og makulaødem sekundært til BRVO Det foreligger noe erfaring med administrasjon av Lucentis samtidig med fotokoagulasjon med laser. Når behandlingene gis på samme dag, skal Lucentis administreres minst 30 minutter etter laserbehandlingen. Lucentis kan administreres hos pasienter som tidligere har fått fotokoagulasjon med laser. Behandling med Lucentis og fotodynamisk behandling med Visudyne ved CNV sekundært til PM Det er ingen erfaringer med samtidig administrering av Lucentis og Visudyne. Lucentis må undersøkes visuelt for partikler og misfarging før bruk. 148

149 Injeksjonsprosedyren må utføres under aseptiske forhold, noe som inkluderer bruk av kirurgisk hånddesinfeksjon, sterile hansker, steril tildekking og steril øyelokkspekulum (eller tilsvarende) og tilgang for steril parasentese (hvis nødvendig). Pasientens anamnese for overfølsomhetsreaksjoner må vurderes grundig før gjennomføring av den intravitreale prosedyren. Adekvat anestesi og et bredspektret topisk antibiotikum til desinfisering av periokulær hud, øyelokk og okulær overflate må administreres før injeksjonen i samsvar med lokal praksis. Vennligst følg disse retningslinjen ved forberedelse og administrasjon av Lucentis til intravitereal injeksjon: Alle komponenter er sterile og kun til engangsbruk. Hvis det er tegn som tyder på at pakningen for en eller flere av komponentene er skadet eller klusset med, skal komponentene ikke brukes. Sterilitet kan ikke garanteres med mindre forseglingen av hver komponent er intakt. For forberedelse og intravitreal injeksjon er følgende medisinsk utstyr til engangsbruk nødvendig: - en 5 µm filterkanyle (18G x 1½, 1,2 mm x 40 mm, vedlagt) - en 1 ml sprøyte (ikke inkludert i Lucentis pakken) - en kanyle (30G x ½", ikke inkludert i Lucentis pakken) 1. Før uttrekking må den ytre delen av gummikorken på hetteglasset desinfiseres. 2. En 5 mikrom filterkanyle (18G x 1½, 1,2 mm x 40 mm, 5 mikrom,vedlagt) festes på en 1 ml-sprøyte ved bruk av aseptisk teknikk. Press filterkanylen midt ned i hetteglassets gummikork inntil nålen når hetteglassets bunn. 3. Innholdet i hetteglasset med Lucentis trekkes ut fra hetteglasset i loddrett stilling. For å få opp hele innholdet, holdes hetteglasset svakt hellende til slutt. 4. Sørg for at stempelet trekkes tilstrekkelig tilbake når hetteglasset tømmes, for å være sikker på at filterkanylen tømmes helt. 5. La filterkanylen bli sittende i hetteglasset og fjern sprøyten fra filterkanylen. Filterkanylen må kastes etter uttrekking av innholdet fra hetteglasset og ikke brukes til den intravitreale injeksjonen. 149