Sayana endose ferdigfylt sprøyte inneholder 104 mg medroksyprogesteronacetat (MPA) i 0,65 ml injeksjonsvæske, suspensjon.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Sayana 104 mg/0,65 ml injeksjonsvæske, suspensjon 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Sayana endose ferdigfylt sprøyte inneholder 104 mg medroksyprogesteronacetat (MPA) i 0,65 ml injeksjonsvæske, suspensjon. Hjelpestoffer: Metylparahydoksybenzoat 1,04 mg/0,65ml Propylparahydroksybenzoat 0,0975 mg/0,65 ml Natrium 2,47 mg/ 0,65 ml For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, suspensjon. Hvit til gråhvit homogen suspensjon. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Sayana er indisert for langvarig prevensjon hos kvinner. Hver subkutan injeksjon hindrer eggløsningen og har antikonseptiv effekt i minst 13 uker (+/- 1 uke). Likevel bør det tas hensyn til at det kan ta opp til et år før fertiliteten (eggløsningen) er normalisert (se pkt. 4.4). Ettersom reduksjon av benmineraltetthet (BMD) kan forekomme hos kvinner i alle aldre som får langtidsbehandling med Sayana (se pkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler), bør en nytte/risiko vurdering foretas. I vurderingen bør det også tas hensyn til den reduksjon av BMD som forekommer under graviditet og/eller amming. Bruk hos ungdom (12-18 år) Hos ungdom er bruk av Sayana kun indisert når andre antikonsepsjonsmidler anses som uegnede eller uakseptable, grunnet den ukjente langtidseffekten av beintap assosiert med Sayana under den kritiske perioden med beinoppbygging (se pkt. 4.4). Sayana er ikke undersøkt hos kvinner under 18 år, men data for intramuskulær MPA er tilgjengelig for denne populasjonen. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Den ferdigfylte sprøyten med Sayana skal rystes godt rett før bruk for å sikre at dosen som gis er en homogen suspensjon. Behandlingen skal initieres av en lege eller sykepleier og settes som en subkutan injeksjon (s.c.) på forsiden av låret eller i buken (abdomen). Legemidlet injiseres langsomt til sprøyten er tom, i ca. 5-7 sekunder. For instruksjoner om hvordan Sayana skal klargjøres før administrering, se pkt Trinn 1: Velge og klargjøre injeksjonsstedet

2 Velg injeksjonssted, enten øverst på låret eller abdomen, se skravert felt (figur 1). Unngå benete områder og navlen. Øvre lår og abdomen Figur 1 Desinfiser injeksjonsstedet du har valgt. La huden tørke. Hold sprøytesylinderen godt, fjern beskyttelseshetten (i plast)fra kanylen uten å vri, vær sikker på at kanylen fortsatt er festet godt til sprøyten (figur 2). Figur 2 Mens du holder sprøyten med kanylen pekende oppover, trykk forsiktig inn stempelet inntil væsken er kommet til toppen av sprøyten. Det skal ikke være luft inne i sylinderen (figur 3).

3 Figur 3 Trinn 2: Injisering av dosen Ta et forsiktig tak i et stort område av huden på injeksjonsstedet, klem det mellom tommel og pekefinger og dra det ut fra kroppen. Stikk inn kanylen med en vinkel på 45º slik at mesteparten av kanylen er i fettvevet. Plastikkdelen av kanylen skal være nær eller nesten berøre huden (figur 4). Figur 4 Injiser legemidlet langsomt inntil sprøyten er tom (figur 5). Dette tar ca. 5-7 sekunder. Det er viktig at hele Sayana-dosen gis. Injiser langsomt (5-7 sekunder). Figur 5 Når hele dosen er injisert, trekk kanylen forsiktig ut av huden. Bruk litt ren bomull og trykk lett på injeksjonsstedet i noen få sekunder. IKKE gni på området. Voksne Første injeksjon: For å sikre preventiv effekt i den første syklusen bør en injeksjon gis i løpet av de 5 første dagene av menstruasjonssyklusen. Det er da ikke nødvendig å bruke annen prevensjon i tillegg. Videre behandling: Den andre og de påfølgende injeksjonene skal gis med et intervall på 13 uker. Så lenge injeksjonen ikke gis mer enn syv dager etter dette, trenger man ikke bruke annen prevensjon i

4 tillegg. Hvis intervallet fra den foregående injeksjonen er større enn 14 uker (13 uker pluss 7 dager), bør graviditet utelukkes før man gir neste injeksjon. Virkningen av Sayana er avhengig av at doseringsregimet følges nøye. Etter fødsel: Hvis pasienten ikke ammer, bør injeksjonen gis innen 5 dager etter fødsel (for å sikre at pasienten ikke er gravid). Hvis injeksjonen gis senere, bør graviditet utelukkes.. Hvis pasienten ammer, bør injeksjonen gis tidligst 6 uker etter fødsel, når barnets enzymsystem er mer utviklet (se pkt. 4.6). Det er vist at kvinner som får Sayana i tidlig puerperium kan oppleve forlenget og kraftig blødning. På grunn av dette bør legemidlet brukes med forsiktighet i puerperium. Kvinner som vurderer bruk umiddelbart etter fødsel eller avsluttet svangerskap bør opplyses om en mulig økt risiko for kraftig eller forlenget blødning. Leger minnes om at eggløsning hos kvinner som ikke ammer kan opptre så tidlig som 4 uker post partum. Bytte fra andre antikonsepsjonsmidler: Ved bytte fra andre antikonsepsjonsmidler, bør Sayana gis slik at man sikrer kontinuerlig antikonsepsjonell effekt basert på virkningsmekanismen til begge preparatene, (for eksempel bør pasienter som bytter fra orale antikonsepsjonsmidler ha den første injeksjonen med Sayana innen 7 dager etter inntak av siste tablett med virkestoff). Nedsatt leverfunksjon: Effekten av leversykdom på farmakokinetikken til Sayana er ikke kjent. Ettersom Sayana hovedsakelig gjennomgår hepatisk eliminering, kan det bli dårlig metabolisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3 Kontraindikasjoner). Nedsatt nyrefunksjon: Effekten av nyresykdom på farmakokinetikken til Sayana er ikke kjent. Siden Sayana eliminerers nesten utelukkende via metabolisme i leveren, burde det ikke være nødvendig med dosejustering hos kvinner med nedsatt nyrefunksjon. Barn: Sayana er ikke indisert før pasienten har hatt sin første menstruasjon (se pkt. 4.1 Indikasjoner). Data hos unge kvinner (12-18 år) er tilgjengelig for i.m. administrasjon av MPA (se pkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler og pkt. 5.1 Farmakodynamiske egenskaper). Utenom bekymringen for tap av BMD, er sikkerheten og effekten av Sayana ventet å være den samme for ungdom som har hatt sin første menstruasjon, som hos voksne kvinner. 4.3 Kontraindikasjoner Sayana er kontraindisert hos pasienter som er overfølsomme overfor MPA eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. hvis kvinnen er gravid eller man mistenker graviditet. hos kvinner med kjent eller mistenkt malign sykdom i bryst eller kjønnsorganer. hos pasienter med udiagnostisert vaginalblødning. hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. hos pasienter med metabolsk beinsykdom. hos pasienter med aktiv tromboembolisk sykdom og hos pasienter som har eller tidligere har hatt cerebrovaskulær sykdom. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Reduksjon av benmineraltetthet (BMD): Bruk av Sayana reduserer serumøstrogennivåer og er forbundet med signifikant tap av BMD som følge av den kjente effekten østrogenmangel har på beinremodelleringssystemet. Beintapet er større med økende behandlingsvarighet, men BMD ser ut til å øke etter at Sayana seponeres og ovarieøstrogenproduksjonen øker.

5 En slik reduksjon i BMD er av spesiell bekymring hos ungdom og unge voksne, som er i en kritisk periode når det gjelder oppbyggingen av beinvev. Det er ikke kjent om bruk av Sayana hos unge kvinner vil redusere den totale beinmassen og øke risikoen for frakturer senere i livet. I en studie der man undersøkte effekten på BMD av medroksyprogesteronacetat i.m. (Depo-Provera, DMPA) hos unge kvinner (ungdom) viste det seg at bruken kan assosieres med signifikant nedgang i BMD fra utgangsverdi. Hos det lille antallet kvinner som ble fulgt opp tok gjennomsnittlig BMD seg opp til rundt utgangsverdiene innen 1 3 år etter at behandling ble avsluttet. Sayana kan brukes av unge kvinner (ungdom), men kun etter at andre antikonsepsjonsmetoder har vært diskutert med pasienten og disse anses å være uegnete eller uakseptable. Hos kvinner i alle aldre bør en nøye revurdering av nytte/risiko ved behandlingen utføres for de som ønsker å behandles i mer enn to år. Andre metoder for prevensjon bør vurderes spesielt hos kvinner med betydelig livsstils- og/eller medisinske risikofaktorer for osteoporose. Betydelige risikofaktorer for osteoporose inkluderer: Misbruk av alkohol og/eller bruk av tobakk Kronisk bruk av legemidler som kan redusere benmassen, for eksempel antikonvulsiva eller kortikosteroider Lav kroppsmasseindeks eller spiseforstyrrelser, for eksempel anorexia nervosa eller bulimi Tidligere lavtraumefraktur Familiær historie med osteoporose En retrospektiv kohort-studie hvor det ble brukt data fra General Practice Research Database (GPRD) viste at kvinnelige brukere av MPA-injeksjoner (DMPA) har en økt risiko for frakturer sammenlignet med brukere av prevensjonsmiddel som ikke har registrert bruk av DMPA (Incident rate ratio 1,41, 95 % KI 1,35-1,47 for oppfølgingsperioden på 5 år). Det er ikke kjent om dette skyldes DMPA eller andre relaterte livsstilsfaktorer som kan påvirke antall frakturer. Hos kvinner som brukte DMPA var det imidlertid ikke økt risiko for frakturer før og etter oppstart av DMPA (relativ risiko 1,08, 95 % KI 0,92-1,26). Denne studien kunne ikke fastslå om bruk av DMPA har en effekt på antall frakturer senere i livet. For ytterligere informasjon om endring i BMD både hos voksne og unge kvinner, slik det ble rapportert i nyere kliniske studier, se pkt 5.1 (Farmakodynamiske egenskaper). Tilstrekkelig inntak av kalsium og vitamin D gjennom diett eller som kosttilskudd er viktig for god beinstatus hos kvinner i alle aldre. Menstruasjonsforstyrrelser: De fleste kvinner som bruker Sayana opplever endring av blødningsmønsteret i forbindelse med menstruasjonen. Pasienter bør få veiledning angående sannsynligheten for menstruasjonsforstyrrelser og at eggløsningen muligens kan bli forsinket etter behandlingsslutt. Av de kvinnene som fortsatte å bruke Sayana opplevde færre uregelmessige blødninger mens flere opplevde amenorré. Etter å ha fått 4. dose opplevde 39 % av kvinnene amenorré ved måned 6. I måned 12 opplevde 56,5 % av kvinnene amenoré. Endringene i menstruasjonsmønsteret fra de tre prevensjonsstudiene er vist i figur 1 og 2. Figur 1 viser den prosentvise økningen av kvinner som opplevde amenoré i løpet av den 12 måneder lange studien. Figur 2 viser prosentvis hvor mange kvinner som opplevde bare sporblødning (spotting), bare blødning, og blødning og spotting i den samme tidsperioden. I tillegg til amenorré, inkluderte endrede blødningsmønstre blødninger mellom menstruasjoner, menoragi og metroragi. Hvis unormale blødninger forbundet med bruk av Sayana fortsetter eller er alvorlige, bør egnete undersøkelser og behandling iverksettes.

6 Figur 1. Prevensjonssudier for Sayana (1 måned = 30 dager) som viser antall prosent av kvinnene som opplevde amenoré (ITT Population, N=2053). Prosent N: Måned Amenoré Figur 2. Prevensjonsstudier for Sayana (1 måned = 30 dager) som viser antall prosent av kvinnene som opplevde blødning og/eller spotting (ITT befolkning, N=2053) Prosent N: Måned Kun spotting Kun blødning Blødning og spotting Kreftrisiko: Langvarig case-control overvåkning av pasienter som har fått 150 mg medroksyprogesteronacetat i.m. har ikke vist noen generell økning i risikoen for eggstokk-, lever eller livmorhalskreft og en langvarig, beskyttende effekt som reduserte risikoen for endometriekreft. Brystkreft er sjelden blant kvinner under 40 år enten de bruker hormonelle prevensjonsmidler eller ikke. Resultater fra enkelte epidemiologiske studier antyder en liten forskjell i risiko for å få sykdommen hos nåværende eller tidligere brukere sammenlignet med de som aldri har brukt legemidlet. Den økte risikoen hos kvinner som bruker eller har brukt DMPA er liten i forhold til den overordnede risikoen for brystkreft, særlig hos unge kvinner (se under), og ikke observerbar 10 år etter at preparatet ble sist brukt. Behandlingsvarigheten ser ikke ut til å være viktig.

7 Antall mulige ekstra tilfeller av brystkreft diagnostisert opptil10 år etter avsluttet behandling med progesteroninjeksjon* Alder ved seponering av DMPA Antall tilfeller per kvinner som ikke har brukt DMPA Antall mulige ekstra tilfeller per DMPA brukere 20 Mindre enn 1 Mye mindre enn *basert på 5 års bruk Tromboemboliske sykdommer: Selv om det ikke er sett noen årsakssammenheng mellom bruk av MPA og induksjon av trombotiskeller tromboembolisk sykdom, skal pasienter som utvikler for eksempel pulmonal emboli, cerebrovaskulær sykdom, retinal trombose, eller dyp venetrombose under behandling med Sayana, ikke fortsette behandlingen. Kvinner med tromboemboliske sykdommer er ikke undersøkt i kliniske studier og det foreligger ingen informasjon som støtter sikkerhet ved bruk av Sayana i denne populasjonen. Anafylaksi og anafylaktoide reaksjoner: Hvis det oppstår en anafylaktoid reaksjon skal egnet behandling startes. Alvorlige anafylaktoide reaksjoner krever øyeblikkelig medisinsk behandling. Okulære sykdommer: Medisineringen skal ikke fortsettes i påvente av undersøkelse, hvis synsevnen plutselig blir delvis eller fullstendig borte eller hvis proptose, diplopi eller migrene plutselig inntreffer. Hvis undersøkelse avslører papillødem eller retinal vaskulær lesjon, skal medisineringen ikke fortsettes. Forsiktighetsregler Vektendringer: Vektendringer er vanlig, men uforutsigbart. I fase-3 studiene ble det sett på kroppsvekt over 12 måneder. Halvparten (50 %) av kvinnene forble innenfor 2,2 kg endring av den kroppsvekten de hadde i utgangspunktet. 12 % av kvinnene gikk ned mer enn 2,2 kg, og 38 % av kvinnene gikk opp mer enn 2,2 kg. Væskeretensjon: Det er studier som viser at progestogener kan forårsake viss grad av væskeretensjon, og som et resultat av dette bør man vise forsiktighet i behandling av pasienter med en medisinsk tilstand som kan affiseres negativt av væskeretensjon. Gjenopprettelse av eggløsningen: Etter en enkeltdose av Sayana, er den kumulative raten for gjenopprettelse av eggløsning målt ved plasmaprogesteron 97,4 % (38/39 pasienter) ett år etter behandling. Etter det terapeutiske vinduet på 14 uker, fant eggløsningen sted tidligst etter 1 uke, og gjennomsnittlig tid til eggløsning var 30 uker. Kvinner bør informeres om at eggløsningen kan bli forsinket som følge av denne prevensjonsmetoden, uavhengig av behandlingsvarighet. Imidlertid er det kjent at amenoré og/eller uregelmessig menstruasjon etter avslutning av hormonell antikonsepsjon kan være forårsaket av en underliggende lidelse som er forbundet med uregelmessig menstruasjon, spesielt med polycystisk ovariesyndrom. Psykiatriske lidelser Pasienter som tidligere er behandlet for klinisk depresjon bør følges nøye mens de får Sayana. Beskyttelse mot seksuelt overførbare sykdommer: Pasienter bør informeres om at Sayana ikke gir beskyttelse mot HIV-infeksjon (AIDS) eller andre seksuelt overførbare sykdommer.

8 Karbohydratmetabolisme: Noen pasienter som får progestogener kan vise en nedgang i glukosetoleranse. Pasienter med diabetes bør følges opp nøye mens de får en slik behandling. Leverfunksjon: Hvis pasienten utvikler gulsott under behandling med Sayana, bør det ikke gis gjentatte injeksjoner med preparatet (se pkt. 4.3). Hypertensjon og lipidforstyrrelser Begrensede data tyder på at det er en liten økt risiko for kardiovaskulære hendelser blant kvinner med hypertensjon eller med lipidforstyrrelser som har brukt injeksjoner med bare progestogen. Dersom det oppstår hypertensjon under behandling med Sayana og/eller hypertensjonsøkningen ikke kan kontrolleres med antihypertensiva bør behandlingen med Sayana avsluttes. Ytterligere risikofaktorer for arteriell trombotisk lidelse inkluderer: hypertensjon, røyking, alder, lipidforstyrrelser, migrene, overvekt, positiv familiehistorie, hjerteklaffesykdom og atrieflimmer. Sayana bør brukes med forsiktighet hos pasienter med en eller flere av disse risikofaktorene. Andre tilstander Følgende tilstander er rapportert både under graviditet og ved bruk av kjønnshormoner, men en sammenheng med bruk av progestogener er ikke fastslått: gulsott og/eller kløe relatert til kolestase, dannelse av gallesten, pofyri, systemisk lupus erythematosus, hemolytisk uremisk syndrom, Sydenhams korea, herpes gestationis, otosklerose-relatert hørselstap. Laboratorietester: Laboratoriet skal informeres om behandling med progestogen når det innsendes relevante prøver. Legen bør informeres om at visse endokrine- og leverfunksjonstester og blodelementer kan påvirkes av progestogenbehandling: a) Plasma/urin steroidnivåer minker (for eksempel progesteron, østradiol, pregnandiol, testosteron, kortsiol). b) Plasma/urin gonadotropinnivåer minker (for eksempel LH, FSH). c) Konsentrasjonen av kjønnshormonbindende globulin (SHBG) minker. Hjelpestoffer: Dette preparatet inneholder metylparahydroksybenzoat og propylparahydroksybenzoat som kan gi allergiske reaksjoner (muligens forsinket), og bronkospasme i sjeldne tilfeller. Preparatet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per 104 mg/0,65 ml, og er i hovedsak natriumfritt. Dersom noen av tilstandene/risikofaktorene som er nevnt foreligger, skal fordelen av Sayana veies opp mot mulig risiko hos den enkelte kvinne, og diskuteres med kvinnen før hun bestemmer seg for å begynne å bruke preparatet. Kvinnen skal kontakte legen dersom noen av disse tilstandene eller risikofaktorene forverres eller dukker opp for første gang. Legen skal da vurdere om Sayana bør seponeres. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er ikke utført interaksjonsstudier med Sayana Interaksjoner med andre medisinske behandlinger (inklusiv orale antikoagulantia) er rapportert i sjeldne tilfeller, men årsakssammenhengen er ikke fastslått. Muligheten for interaksjoner bør vurderes hos pasienter som samtidig får behandling med andre legemidler. In-vitro metaboliseres medroksyprogesteronacetat primært ved hydroksylering via CYP3A4. Det er ikke utført spesifikke legemiddelinteraksjonsstudier som vurderer den kliniske effekten av CYP3A4- indusere eller hemmere på medroksyprogesteronacetat. De kliniske effektene av CYP3A4-indusere eller hemmere er derfor ukjent.

9 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Sayana er kontraindisert hos gravide kvinner. Noen rapporter antyder en forbindelse mellom intrauterin eksponering med progestogene legemidler i første trimester og genitale abnormiteter hos både jente- og guttefostre. Hvis Sayana er brukt under graviditeten eller hvis pasienten blir gravid under behandling med legemidlet, bør pasienten informeres om den potensielle faren for fosteret. Én studie fant at barn fra utilsiktede graviditeter, som ble unnfanget 1-2 måneder etter intramuskulær injeksjon med 150 mg medroksyprogestogenacetat, hadde en forhøyet risiko for lav fødselsvekt, noe som igjen er assosiert med en økt risiko for neonatal død. Imidlertid er den samlede risiko for dette meget lav fordi graviditeter under behandling med medroksyprogestogenacetat er uvanlig. Hos barn som er eksponert for MPA in utero og som er fulgt opp til tenårene er det ikke påvist negative helseeffekter, inklusiv deres fysiske-, intellektuelle-, seksuelle eller sosiale utvikling. Amming Påviselige mengder legemiddel er identifisert i morsmelk hos kvinner som får MPA. Sammensetningen av melken, kvalitet og mengde hos ammende mødre som får MPA i.m., påvirkes ikke negativt. Nyfødte og barn eksponert for MPA fra morsmelk, har blitt fulgt opp med hensyn til utviklingsmessige og atferdsmessige endringer gjennom puberteten. Ingen negative effekter er påvist. Det er imidlertid begrensede data på effektene av MPA på barn som ammes, og som er yngre enn 6 uker. Sayana skal derfor gis tidligst seks uker etter fødsel, når barnets enzymsystem er mer utviklet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Sayana har ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger I tre store kliniske studier, der 1980 kvinner fikk Sayana i inntil 1 år, ble følgende bivirkninger rapportert som relatert til legemidlet. Bivirkningene er oppført etter følgende kategorier: Svært vanlige > 10 % Vanlige 1 % og <10 % Mindre vanlige >0,1 % og <1 % Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Bivirkninger som er av klinisk betydning ved bruk av injiserbar DMPA (i.m. eller s.c.), rapportert etter markedsføring, er også inkludert i listen under: Infeksiøse og parasittære sykdommer Mindre vanlige: Vaginitt Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Ikke kjent: Brystkreft Forstyrrelser i immunsystemet Ikke kjent: Hypersensitivitetsreaksjoner (f.eks. anafylaksi og anafylaktoide reaksjoner, angioødem) Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Svært vanlige: Vektøkning, vektreduksjon Mindre vanlige: Nedsatt matlyst, økt matlyst, væskeretensjon Psykiatriske lidelser: Vanlige: Anorgasme, depresjon, følelsesmessige forstyrrelser, nedsatt libido, stemningsforstyrrelser, irritabilitet

10 Mindre vanlige: Uro, insomnia Ikke kjent: Nervøsitet Nevrologiske sykdommer Vanlige: Hodepine Mindre vanlige: Svimmelhet, migrene Ikke kjent: Krampeanfall, somnolens Sykdommer i øre og labyrint Mindre vanlige: Vertigo Hjertesykdommer Ikke kjent: Takykardi Karsykdommer Mindre vanlige: Hetetokter, hypertensjon, åreknuter, tromboflebitt, blodpropp i lungene Ikke kjent: Tromboemboliske lidelser Gastrointestinale sykdommer Vanlige: Abdominal smerte Mindre vanlige: Abdominal distensjon, kvalme Sykdommer i lever og galleveier Mindre vanlige: Unormale leverenzymverdier Ikke kjent: Gulsott, forstyrrelse i leverfunksjonen Hud- og underhudssykdommer Vanlige: Akne Mindre vanlige: kloasme, dermatitt, ekkymose, utslett, alopesi, hirsutisme Ikke kjent: Pruritus, urtikaria, stria Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Mindre vanlige: Ryggsmerter, muskelkramper, smerter i ekstremitetene Ikke kjent: Artralgi, osteoporose (inkludert osteoporotiske frakturer), tap av benmineraltetthet Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Vanlige: amenorré, brystsmerter/spenninger, blødninger mellom menstruasjoner, menometroragi, menoragi Mindre vanlige: Vaginal utflod, vulvovaginal tørrhet, dysmenorè, endring i bryststørrelse, dyspareuni, ovarialcyster, smerter i bekkenet, premenstruelt syndrom Ikke kjent: Unormale uterinblødninger (uregelmessig, økning, nedgang), galaktoré Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige: Fatigue, reaksjoner på injeksjonsstedet (slik som smerter, ømhet, noduler, atrofi (vedvarende) og lipoatrofi på injeksjonsstedet) Ikke kjent: Asteni, feber Undersøkelser Mindre vanlige: Unormale cervikale celleprøver Ikke kjent: Nedsatt glukosetoleranse 4.9 Overdosering Det er ikke nødvendig med andre tiltak enn seponering av behandlingen. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

11 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Progestogen, ATC-kode: G03A C06 MPA er en analog av 17 α-hydroksyprogesteron med antiøstrogen-, antiandrogen- og antigonadotropineffekt. Sayana MPA injeksjonsvæske, suspensjon, hemmer utskillelsen av gonadotropiner som igjen hindrer follikkelmodning og dermed eggløsning. Hemming av eggløsningen fører også til endometrieendringer, noe som til sammen utgjør den antikonsepsjonelle virkningen. Endringer i BMD hos voksne kvinner En studie som sammenliknet endringer i BMD hos kvinner som brukte Sayana og kvinner som brukte medroksyprogesteronacetat injeksjon (150 mg i.m.), viste ingen signifikant forskjell i tap av BMD mellom de to gruppene etter behandling i 2 år. Den gjennomsnittlige endringen av BMD i prosent for Sayana-gruppen er oppført i tabell 1. Tabell 1. Gjennomsnittlig prosentendring fra baseline av BMD i deler av skjelettet hos kvinner som bruker Sayana. Lumbalcolumna Hofter Lårhals N Gjennomsnittlig endring i % (95 % KI) N Gjennomsnittlig endring i % (95 % KI) N Gjennomsnittlig endring i % (95 % KI) 166-1, ,9 1 år 166-2,7 (-3,1 to -2,3) 2 år 106-4,1 (-4,6 to -3,5) (-2,1 to -1,3) 106-3,5 (-4,2 to -2,7) (-2,5 to -1,4) 106-3,5 (-4,3 to -2,6) I en annen kontrollert, klinisk studie viste voksne kvinner som brukte medroksyprogesteronacetat (150 mg i.m.) i inntil 5 år, en gjennomsnittlig nedgang i BMD for columna og hofter på 5-6 %. Det var ingen signifikant endring i BMD hos kontrollgruppen. Reduksjonen i BMD var mer uttalt de første 2 årene, mens nedgangen de neste årene var mindre. De gjennomsnittlige endringene av BMD i lumbalcolumna var -2,86 %, -4,11 %, -4,89 %, -4,93 % og -5,38 % etter henholdsvis 1, 2, 3, 4 og 5 år. Gjennomsnittlig nedgang i BMD for hofter og lårhals var tilsvarende. Se tabell 2 for flere detaljer. Etter at behandlingen med medroksyprogesteronacetat injeksjon (150 mg i.m.) ble avsluttet, økte BMD mot baseline-verdier i løpet av perioden etter behandlingsslutt. Økt behandlingsvarighet var forbundet med en langsommere gjenvinning av BMD. Tabell 2. Gjennomsnittlig prosentendring fra baseline av BMD i deler av skjelettet hos voksne, og kohort etter 5 års behandling med 150 mg medroksyprogesteronacetate i.m. og 2 år etter avsluttet behandling eller 7 år med observasjon (kontroll) Tid i studien Ryggsøyle Hofter Lårhals 5 år* n=33-5,38% 7 år** n=12-3,13% Kontroll n=105 0,43% n=60 0,53% Kontroll n=65 0,19% n=39 0,94% Behandlingsvarighet Medroksyprogesteronacetat Medroksyprogesteronacetat n=21-5,16% n=7-1,34% Medroksyprogesteronacetat n=34-6,12% n=13-5,38% Kontroll n=106-0,27% n=63-0,11%

12 *Behandlingsgruppen besto av kvinner som fikk 150 mg medroksyprogesteronacetat i.m. i 5 år, kontrollgruppen besto av kvinner som ikke brukte hormonelle prevensjonsmidler i denne perioden. **Behandlingsgruppen besto av kvinner som fikk 150 mg medroksyprogesteronacetat i.m. i 5 år og som så ble fulgt opp i 2 år etter behandlingsslutt, kontrollgruppen besto av kvinner som ikke hadde brukt hormonelle prevensjonsmidler i 7 år. Endringer i BMD hos ungdom (kvinner år) Resultater fra en åpen, ikke-randomisert klinisk studie der unge kvinner (12-18 år) fikk medroksyprogesteronacetat (150 mg i.m. hver 12. uke i opptil 240 uker (4,6 år), med oppfølging etter avsluttet behandling), viste at bruk av medroksyprogesteronacetat i.m. er forbundet med en signifikant nedgang i BMD i forhold til baseline. Blant de som mottok 4 injeksjoner/60-uke var gjennomsnittlig reduksjon av BMD i lumbalcolumna -2,1 % etter 240 uker (4,6 år); gjennomsnittlig reduksjon for hofter og lårhals var henholdsvis -6,4 % og -5,4 %. Basert på gjennomsnittlige verdier, viste oppfølging etter avsluttet behandling at gjennomsnittlig BMD for lumbal columna gikk tilbake til baseline omtrent 1 år etter at behandling var avsluttet og at gjennomsnittlig BMD for hofter gikk tilbake til baseline omtrent 3 år etter at behandling var avsluttet. Imidlertid er det viktig å presisere at et høyt antall forsøkspersoner avbrøt studien og at resultatene derfor baserer seg på et lite antall forsøkspersoner (n=71 ved 60 uker og n=25 ved 240 uker etter avsluttet behandling). En ikkesammenlignbar kohort av umatchede, ubehandlede forsøkspersoner, som hadde andre baseline-beinparametre enn DMPA-brukere, viste for øvrig en gjennomsnittlig økning i BMD ved 240 uker på 6,4 %, 1,7 % og 1,9 % for henholdsvis lumbalcolumna, hofte og lårhals. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper De farmakokinetiske parameterne for MPA gitt som en enkel s.c. injeksjon med Sayana er vist i tabell 1. Tabell 1. Farmakokinetiske parametre for MPA etter en enkel s.c. injeksjon med Sayana hos friske kvinner (n=42) Cmax (ng/ml) Tmax (dag) C91 (min) (ng/ml) AUC0-91 (ng dag/ml) AUC0- t½ (dag) (ng dag/ml) Gjennomsnitt 1,56 8,8 0,402 66,98 92,84 43 Min 0,53 2,0 0,133 20,63 31,36 16 Max 3,08 80,0 0, ,79 162, Cmax = maksimum serum konsentrasjon; Tmax = tiden når Cmax er observert; AUC0-91 = areal under konsentrasjon-tidskurven i løpet av 91 dager; t½ = halveringstid; 1 nanogram = 10 3 pikogram. Generelle egenskaper Absorpsjon Absorpsjon av MPA fra det subkutane injeksjonsstedet for å oppnå terapeutiske nivåer, er relativt rask. Gjennomsnittlig Tmax oppnås ca 1 uke etter injeksjon. Høyeste konsentrasjon for MPA ligger i området 0,5 til 3,0 ng/ml med en gjennomsnittlig Cmax på 1,5 ng/ml etter en enkel s.c. injeksjon. Virkning på injeksjonsstedet Sayana ble administrert på forsiden av låret eller i buken for å vurdere virkningene på konsentrasjonstidsprofilen for MPA. Laveste konsentrasjon før neste dose (Cmin; dag 91) var lik for de to injeksjonsstedene. Dette tyder på at injeksjonsstedet ikke påvirker den preventive effekten negativt. Distribusjon Plasmaproteinbindingen for MPA er gjennomsnittlig 86 %. MPA binder seg primært til serum albumin; ingen binding av MPA til SHBG. Biotransformasjon

13 MPA metaboliseres i stor grad i leveren via P 450 enzymer. Metabolismen omfatter primært ring A og/eller reduksjon av sidekjeder, tap av acetylgruppe, hydroksylering i posisjon 2, 6 eller 21 eller en kombinasjon av disse posisjonene. Dette resulterer i mer enn 10 metabolitter. Eliminasjon Restkonsentrasjoner av MPA ved slutten av doseringsintervallet (3 måneder) er som regel under 0,5 ng/ml, noe som er i samsvar med den tilsynelatende terminale halveringstiden på ~40 dager etter subkutan administrasjon. De fleste metabolittene til MPA utskilles i urinen som glukuronidkonjugater, bare små mengder utskilles som sulfater. Linearitet/ikke-linearitet Basert på enkeltdose-data, var det ingen bevis for ikke-linearitet i doseringsområdet mg etter subkutan administrasjon. Forholdet mellom AUC eller Cmin og den subkutane dosen av MPA synes å være lineær. Den gjennomsnittlige verdien for Cmax endret seg ikke vesentlig med økende dose. Spesielle befolkningsgrupper Rase Blant kvinner i studien med ulik etnisk bakgrunn var det ingen synlige tegn til forskjeller i farmakokinetikk og/eller dynamikk for MPA etter subkutan administrasjon av Sayana. Farmakokinetikken/dynamikken for MPA hos asiatiske kvinner er evaluert i en egen studie. Effekt av kroppsvekt Det er ikke nødvendig med noen dosejustering av Sayana basert på kroppsvekt. Virkning av kroppsvekt på farmakokinetikken for MPA er vurdert hos en gruppe kvinner (n=42, BMI fra 18,2 til 46,0 kg/m 2 ). AUC0-91 verdiene for MPA var 68,5, 74,8 og 61,8 ng dag/ml hos kvinner med BMI på henholdsvis 25 kg/ m 2, >25 til 30 kg/ m 2 og >30 kg/ m 2. Gjennomsnittlig Cmax for MPA var 1,65 ng/ml hos kvinner med BMI 25 kg/ m 2, 1,76 ng/ml hos kvinner med BMI >25 til 30 kg/ m 2, og 1,40 ng/ml hos kvinner med BMI >30 kg/ m 2. Variasjon mellom minimumskonsentrasjoner (Cmin) og halveringstider for MPA var sammenliknbare for de 3 BMI-gruppene. Forbindelse mellom farmakokinetikk/farmakodynamikk Fra et farmakodynamisk perspektiv, er en varig suppresjon av eggløsningen avhengig av at man har terapeutiske MPA-konsentrasjoner gjennom hele doseringsintervallet på 13 uker. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet og karsinogenitet. Det er vist at medroksyprogesteronacetat har negative effekter på reproduksjonen hos dyr og det er kontraindisert for bruk under graviditet. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Makrogol 3350 Metylparahydroksybenzoat (E 218) Propylparahydroksybenzoat (E 216) Natriumklorid Polysorbat 80 Monobasisk natriumfosfatmonohydrat Dinatriumfosfatdodekahydrat Metionin Povidon Saltsyre og/eller natriumhydroksid til justering av ph

14 Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet Uåpnet: 3 år Etter åpning: Brukes umiddelbart. Rester kasseres. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Må ikke oppbevares i kjøleskap eller fryses. 6.5 Emballasje (type og innhold) Sayana injeksjonsvæske, suspensjon leveres i en ferdigfylt sprøyte til engangsbruk (type I glass Ph. Eur) inneholder 0,65 ml med stempelstopper og beskyttelsespropp (bromobutylgummi). Pakningene består av en ferdigfylt sprøyte med en 26G, 3/8 kanyle og seks ferdigfylte sprøyter med seks 26G, 3/8 kanyler. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Kun til engangs bruk. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Instruksjoner for bruk og håndtering Forberedelser Skal ikke oppbevares i kjøleskap. Sørg for at legemidlet er romtemperert før injeksjon (for å være sikker på at suspensjonens viskositet er egnet). Vær sikker på at følgende deler (figur 6 og 7) er tilgjengelige. Nålebeskytter i plast Ferdigfylt sprøyte Kanyle Figur 6 Figur 7 Sayana, som andre parenterale legemidler, skal undersøkes visuelt for småpartikler og misfarging før administrering. Klargjøring av sprøyten

15 Vri forsiktig av beskyttelseshetten på enden av kanylen for å bryte forseglingen (figur 8). Legg den til side. Figur 8 Mens sprøyten holdes med sylinderen pekende oppover, rist kraftig i minst 1 minutt for å blande legemidlet godt (figur 9). Rist kraftig i 1 minutt Rist kraftig i 1 minutt. Fjern så beskyttelseshetten fra tuppen av sprøytesylinderen. Figur 9 Hold sprøytesylinderen godt, fest kanylen på tuppen av sylinderen ved å bestemt trykke kanylebeskytteren i plast nedover med en liten vridende bevegelse (figur 10).

16 Figur INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Pfizer AS, Postboks 3, 1324 Lysaker, Norge 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO