1. LEGEMIDLETS NAVN Testim 50 mg transdermalgel 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Én enkeltdosebeholder à 5 g inneholder 50 mg testosteron. Hjelpestoff med kjent effekt: 5 g inneholder 0,25 g propylenglykol. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Transdermalgel. Klar til gjennomskinnelig gel. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Substitusjonsbehandling ved hypogonadisme hos menn når testosteronmangel er bekreftet ved kliniske funn og biokjemiske prøver (se pkt. 4.4). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne og eldre Anbefalt startdose for Testim er 50 mg testosteron (én tube) per dag. Dosetitrering bør baseres på serumtestosteronkonsentrasjon eller vedvarende kliniske tegn og symptomer relatert til testosteronmangel. For å sikre oppnåelse av tilstrekkelige serumtestosteronnivåer, bør serumtestosteron måles tidlig om morgenen før neste dose påføres, omtrent 7-14 dager etter behandlingsstart. Det er per i dag ingen konsensus med hensyn til aldersspesifikke testosteronkonsentrasjoner. Normal serumtestosteronkonsentrasjon hos unge eugonadale menn er generelt ansett å være ca. 10,4-34,6 nmol/liter (300-1000 ng/dl). Hensyn må imidlertid også tas til at fysiologiske testosteronkonsentrasjoner blir lavere med økende alder. Dersom serumtestosteronkonsentrasjonen ligger under normalområdet, kan den daglige testosterondosen økes fra 50 mg (én tube) til 100 mg (to tuber) én gang daglig. Behandlingsvarighet og hyppighet av påfølgende testosteronmålinger bør fastsettes av legen. Ikke-viriliserte pasienter kan behøve behandling med én tube over en lengre periode før dosen eventuelt økes. Dersom serumtestosteronnivået øker over øvre grense for normalområde, kan det kan når som helst i løpet av behandlingen, etter innledende titrering, være nødvendig å redusere dosen. Dersom testosteronkonsentrasjonen om morgenen ligger over normalområdet ved bruk av 50 mg (én tube) Testim, skal bruk av Testim seponeres. Dersom serumtestosteronnivået er under normalgrensen, kan dosen økes, men den må ikke overstige 100 mg per dag. På grunn av varierende analytiske verdier mellom diagnoselaboratorier, bør alle testosteronmålinger utføres ved samme laboratorium. Kvinnelig populasjon Testim er ikke indisert hos kvinner. 1
Pediatrisk populasjon Testim er ikke indisert hos barn og er ikke klinisk evaluert for bruk hos menn under 18 år. Administrasjonsmåte Gelen påføres én gang om dagen til omtrent samme tid hver dag på ren, tørr, intakt hud på skuldre og/eller overarmer. Gelen bør helst påføres om morgenen. Hos pasienter som vasker seg om morgenen, bør Testim påføres etter vask, bad eller dusj. Ved påføring av gel åpner pasienten én tube og klemmer ut hele innholdet i håndflaten. Deretter påføres gelen umiddelbart på skuldre og/eller overarmer. Gelen spres forsiktig over huden som et tynt lag. Deretter skal gelen gnis inn til det ikke finnes gel igjen på huden. For pasienter som er foreskrevet en daglig testosterondose på 100 mg, gjentas prosessen med en andre tube Testim. Det anbefales at pasienter som trenger to tuber gel hver dag, bruker begge skuldrene (én tube per skulder) og/eller overarmene til påføring. Pasienten må umiddelbart vaske hendene grundig med såpe og vann etter at Testim er påført. Etter påføring av gelen må pasienten la påføringsstedet tørke i et par minutter, og deretter ta på seg klær som dekker påføringsstedet. Pasientene må informeres om å ikke påføre Testim på kjønnsorganene. 4.3 Kontraindikasjoner Androgener er kontraindisert hos menn med brystkarsinom eller kjent eller mistenkt prostatakarsinom. Overfølsomhet overfor virkestoffet, som er kjemisk syntetisert fra soya, eller overfor noen av hjelpestoffene listet i pkt. 6.1. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Før testosteronbehandling innledes skal alle pasienter gjennomgå en grundig undersøkelse for å utelukke risiko for eksisterende prostatakreft. Hos pasienter som får testosteronbehandling skal det minst én gang i året, eller to ganger i året hos eldre pasienter og risikopasienter (pasienter med kliniske eller familiære faktorer), utføres grundig og regelmessig kontroll av bryst og prostatakjertelen i henhold til anbefalte metoder (digital rektalundersøkelse og fastsettelse av serum-psa). Androgener kan akselerere utviklingen av subklinisk prostatakreft og benign prostatahyperplasi. Det bør utvises forsiktighet hos pasienter med skjelettmetastaser på grunn av risiko for utvikling av hyperkalsemi/hyperkalsuri som en følge av androgenbehandling. Hos slike pasienter bør serumkalsiumkonsentrasjoner kontrolleres regelmessig. Testosteron kan forårsake økt blodtrykk, og Testim skal brukes med forsiktighet hos menn med hypertensjon. Hos pasienter med alvorlig hjerte-, lever- eller nyrefunksjon eller iskemisk hjertesykdom, kan behandling med testosteron forårsake alvorlige komplikasjoner kjennetegnet ved ødem med eller uten kongestiv hjertesvikt. I slike tilfeller må behandling stoppes umiddelbart. Forsiktighet bør utvises ved bruk av testosteron hos pasienter med epilepsi eller migrene da slike tilstander kan forverres. Det foreligger publiserte rapporter om økt risiko for søvnapné hos hypogonadale pasienter som behandles med testosteronestere, særlig ved risikofaktorer som fedme eller kronisk lungesykdom. 2
Økt insulinfølsomhet kan forekomme hos pasienter som behandles med androgener og som oppnår normale plasmakonsentrasjoner av testosteron, etter erstatningsbehandling. Visse kliniske tegn som irritabilitet, nervøsitet, vektøkning, langvarige eller hyppige ereksjoner, kan tyde på overeksponering for androgener som krever dosejustering. Dersom pasienten utvikler alvorlige reaksjoner på påføringsstedet, bør behandlingen vurderes og om nødvendig seponeres. Hos pasienter som får langvarig androgenbehandling skal følgende laboratorieparametre også overvåkes regelmessig: Hemoglobin og hematokrit, leverfunksjonstester og lipidprofil. Testosteronnivå skal overvåkes ved baseline og med regelmessige intervaller under behandlingen. Lege skal justere dosen individuelt for å sikre at eugonadale testosteronnivåer opprettholdes. Dersom testosteronmangel ikke er påvist eller annen etiologi ansvarlig for symptomene ikke er utelukket, bør ikke Testim brukes til behandling av ikke-spesifikke symptomer som kan tyde på hypogonadisme. Testosteronmangel bør klart påvises ved kliniske undersøkelser og bekreftes ved to separate målinger av testosteron i blod før noen form for testosteronerstatningsbehandling innledes, inkludert behandling med Testim. Testim skal ikke brukes til behandling av mannlig infertilitet eller seksuell dysfunksjon/impotens hos pasienter uten påvist testosteronmangel. For å gjenopprette fertilitet hos pasienter med hypogonadotrop hypogonadisme er andre terapeutiske tiltak i tillegg til behandling med Testim nødvendig. Idrettsutøvere som behandles med testosteronerstatning ved primær og sekundær mannlig hypogonadisme, må informeres om at preparatet inneholder et virkestoff som kan gi positivt utslag ved dopingtest. Androgener er ikke egnet til å øke muskelmassen eller forbedre fysisk styrke hos friske personer. På grunn av mulige viriliserende effekter skal ikke Testim brukes hos kvinner. Fordi vasking etter påføring av Testim reduserer testosteronkonsentrasjonen, rådes pasienter til ikke å vaske seg eller dusje i minst seks timer etter at Testim er påført. Vasking inntil seks timer etter påføring av gel kan medføre redusert testosteronabsorbsjon. Testim inneholder propylenglykol som kan forårsake hudirritasjon. Tubenes innhold er lettantennelig. Potensiale for overføring Dersom forholdsregler ikke tas, kan testosterongel overføres til andre personer ved tett hud-mot-hud kontakt og kan ved gjentatt kontakt (utilsiktet androgenisering) føre til økt testosteronserumkonsentrasjon og mulige uønskede effekter (f.eks. vekst av kropps- og/eller ansiktshår, akne, mørkere stemme, uregelmessigheter i menstruasjonssyklusen). Legen bør informere pasienten nøye om risikoen for testosteronoverføring og om sikkerhetsforanstaltningene (se nedenfor). Testim skal ikke foreskrives til pasienter hvor risikoen er stor for at sikkerhetsveiledningen ikke vil overholdes (f.eks. ved alvorlig alkoholisme, legemiddel- /narkotikamisbruk, alvorlige psykiske problemer). Slik overføring kan unngås ved at påføringsstedet tildekkes med klær eller ved å dusje før kontakt. 3
Følgende forholdsregler anbefales derfor: For pasienten: - Hendene vaskes grundig med såpe og vann etter påføring av gel. - Påføringsstedet tildekkes med klær så snart gelen har tørket. - Det dusjes før enhver situasjon hvor kontakt forventes. For personer som ikke får behandling med Testim: - Ved kontakt med et påføringsområde som ikke er vasket eller ikke er tildekket med tøy, vaskes det området av huden som testosteron kan ha blitt overført til, så snart som mulig med såpe og vann. - Utvikling av tegn på overeksponering for androgener som f.eks. akne eller hårmodifikasjon, rapporteres. For å sørge for partnerens sikkerhet bør pasienten rådes f.eks. til å vente lenge mellom påføring av Testim og samleie, til å ha på en t-skjorte som dekker påføringsområdet under kontaktperioden, eller til å dusje før samleie. Videre anbefales det at pasienter har på seg t-skjorte som dekker påføringsområdet under kontakt med barn, for å unngå risikoen for overføring til barnets hud. Gravide kvinner må unngå enhver kontakt med påføringsområder. Dersom partneren er gravid, må pasienten være spesielt nøye med hensyn til forholdsreglene (se pkt. 4.6). Det er begrenset erfaring vedrørende sikkerhet og effekt ved bruk av Testim hos pasienter over 65 år. Det er per i dag ingen konsensus om aldersspesifikke referanseverdier for testosteron. Det bør imidlertid tas hensyn til at fysiologiske serumnivåer av testosteron er lavere ved økende alder. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Når androgener brukes samtidig med antikoagulanter, kan antikoagulasjonseffekten øke. Pasienter som tar orale antikoagulanter, må overvåkes nøye, spesielt ved start eller seponering av androgenbehandlingen. Samtidig administrering av testosteron med kortikotropin (ACTH) eller kortikosteroider kan øke forekomsten av ødemer. Slike legemidler bør derfor gis med forsiktighet, spesielt til pasienter med hjerte- eller leversykdom. Interaksjoner med laboratorieprøver: Androgener kan senke nivåene av tyroksinbindende globulin og føre til redusert totalt T4-serumnivå og økt resinopptak av T3 og T4. Nivået av fritt tyroideahormon forblir imidlertid uendret, og det foreligger ingen klinisk påvisning av tyroiddysfunksjon. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Testim er ikke indisert for bruk hos kvinner og må ikke brukes av gravide eller ammende. Testosteron kan utløse virilisering hos kvinnelige fostre. Gravide kvinner bør unngå hudkontakt med steder hvor Testim er påført. Dersom uvasket eller ikke tildekket hud hvor Testim er påført kommer i direkte kontakt med huden til en gravid kvinne, må hele kontaktområdet hos kvinnen vaskes med såpe og vann umiddelbart. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4
4.8 Bivirkninger a) Sammendrag av sikkerhetsprofilen I dobbeltblinde kliniske studier hvor Testim ble sammenlignet med placebo, var de hyppigst observerte bivirkningene hos pasienter som fikk Testim, erytem på påføringsstedet samt økt PSA (prostataspesifikt antigen), som begge forekom hos ca. 4% av pasientene. b) Bivirkningsoversikt i tabellform Følgende frekvenskonvensjon er brukt for klassifisering av forekomst: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne ( 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Samlet sikkerhetserfaring for Testim er basert på kliniske studier i fase I til fase III samt erfaring etter markedsføring. Bivirkningene angitt i tabellen under er observert i kliniske studier med Testim og/eller er erfaring etter markedsføring. MedDRA organklassesystem (SOC) Gastrointestinale sykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Sykdommer i lever og galleveier Undersøkelser Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Nevrologiske sykdommer Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til < 1/10) Reaksjoner på applikasjonsstedet (inkludert erytem, utslett og pruritus) Økt nivå av PSA, økt nivå av hematokrit, økt nivå av hemoglobin, økt nivå av røde blodceller Hodepine Mindre vanlige ( 1/1,000 til < 1/100) Perifert ødem Sjeldne ( 1/10,000 til <1/1,000) Svært sjeldne (<1/10,000) Ikke kjent* Kvalme Gulsott og abnorm leverfunksjonstes Endrede blodlipidnivåer, redusert HDLkolesterol og vektøktning Elektrolyttforstyr (retensjon av natr klorid, kalium, kalsium, uorganis fosfat og vann) Muskelkramper Prostatakreft Generell parestes 5
Psykiatriske lidelser Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Gynekomasti (kan utvikles og vedvare hos pasienter som behandles med testosteron for hypogonadisme) Nedsatt libido, an emosjonell labilit Azoospermi Økt hyppighet av ereksjoner, testosteronerstatn behandling ved hypononadisme k sjeldne tilfeller forårsake vedvare smertefulle ereks (priapisme) og prostataabormalit Hud- og underhudssykdommer Karsykdommer inkludert hirsutism alopesi og seboré Akne Pruritus Ulike hudreaksjo kan forekomme, Forverring av Hetetokter/ Hypertension hypertensjon flushing * Kan ikke anslås ut fra tilgjengelige data; hovedsakelig fra rapporter etter markedsføring og klasseeffekter av testosteron. Pasientene bør instrueres til å rapportere følgende tilstander til lege: For hyppige eller vedvarende ereksjoner, endret hudfarge, hovne ankler eller uforklarlig kvalme eller oppkast, eventuelle åndedrettsforstyrrelser, også de som oppstår i forbindelse med søvn. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. Field Cod 4.9 Overdosering Rapporter vedrørende overdosering omfatter doser av Testim opp til 150 mg. Ingen dosebegrenset toksisitet er rapportert i disse spontane tilfellene. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Androgener; ATC-kode: G03B A03. Testosteron og dihydrotestosteron (DHT), endogene androgener, er ansvarlige for normal vekst og utvikling av de mannlige kjønnsorganene og for opprettholdelse av sekundære kjønnsegenskaper. Disse effektene omfatter vekst og modning av prostata, sædblære, penis og skrotum; utvikling av mannlig behåring i ansikt, på bryst, aksiller og pubis; laryngeal forstørring, fortykkelse av stemmebånd, endringer i kroppsmuskulatur og fettfordeling. Utilstrekkelig utskillelse av testosteron på grunn av testikulær svikt, patologisk hypofyse eller gonadotropin- eller luteiniserende hormon-frigivende hormonmangel resulterer i mannlig hypogonadisme og lav serumtestosteronkonsentrasjon. Symptomene forbundet med lavt testosteronnivå omfatter redusert kjønnsdrift med eller uten impotens, tretthet, tap av muskelmasse, 6
depresjon og regresjon av sekundære seksuelle egenskaper. Gjenopprettelse av testosteronnivået til innenfor normalområdet, kan medføre forbedringer over tid i muskelmasse, humør, kjønnsdrift, libido og seksuell funksjon, inkludert seksuell ytelse og antall spontane ereksjoner. Under eksogen administrering av testosteron til friske menn kan den endogene testosteronfrigivningen reduseres via feedback -hemming av hypofysært luteiniserende hormon (LH). Ved store doser eksogene androgener kan spermatogenesen også undertrykkes gjennom hemming av hypofysært follikkelstimulerende hormon (FSH). Androgen administrering forårsaker retensjon av natrium, nitrogen, kalium, fosfor og redusert utskillelse av kalsium i urinen. Det er rapportert at androgener øker proteinanabolismen og reduserer proteinkatabolismen. Nitrogenbalansen forbedres kun når det foreligger tilstrekkelig inntak av kalorier og protein. Androgener er rapportert å stimulere produksjonen av røde blodlegemer ved å fremme produksjonen av erytropoietin. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Testim tørker svært fort når den påføres hudoverflaten. Huden fungerer som et reservoar for langvarig frigivning av testosteron til det systemiske kretsløpet. Oppfølgingsmålinger 30, 60 og 90 dager etter behandlingsstart har bekreftet at serumtestosteronkonsentrasjonene hovedsakelig opprettholdes innenfor normalområdet ved påføring av Testim 50 mg eller 100 mg én gang daglig hos voksne menn med serumtestosteronnivåer 300 ng/dl tidlig om morgen. Absorpsjon Etter 50 mg Testim daglig i hypogonadale menn ble Cgj.snitt påvist å være 12,7±6,5 nmol/liter (365±187 ng/dl), Cmaks var 18,7±12,9 nmol/liter (538±371 ng/dl) og Cmin var 7,7±4,4 nmol/liter (223±126 ng/dl), målt ved «steady state». Tilsvarende konsentrasjoner etter 100 mg Testim daglig var Cgj.snitt = 21,3±9,9 nmol/liter (612±286 ng/dl), Cmaks = 31,1±19,6 nmol/liter (897±566 ng/dl) og Cmin = 13,7±6,6 nmol/liter (394±189 ng/dl). «Steady state» nås innen dag 7. «Steady state» kan nås tidligere, men tid for dette ble ikke fastsatt i de kliniske studiene. Hos unge, eugonodale menn ligger normale serumtestosteronkonsentrasjoner i området 10,4-34,6 nmol/liter (300-1000 ng/dl). Måling av serumtestosteronnivå kan variere avhengig av hvilke laboratorie- og analysemetoder som benyttes (se pkt 4.2). Distribusjon Sirkulerende testosteron bindes hovedsakelig til kjønnshormonbindende globulin (SHBG) og albumin i serum. Den albuminbundne andelen av testosteron spaltes lett fra albumin og antas å være bioaktiv. Andelen testosteron som bindes til SHBG anses ikke som biologisk aktiv. Omtrent 40% av testosteronet i plasma er bundet til SHBG, 2% forblir ubundet (fritt) og resten bindes til albumin og andre proteiner. Biotransformasjon Som rapportert i dokumentasjonen, er det betydelige variasjoner i halveringstiden til testosteron, alt fra 10 til 100 minutter. Testosteron metaboliseres til ulike 17-ketosteroider via to forskjellige baner. De viktigste aktive metabolittene av testosteron er østradiol og dihydrotestosteron (DHT). Testosteron metaboliseres til 7
DHT via steroid-5α-reduktase i hud, lever og urinveiene hos menn. DHT bindes med større affinitet til SHBG enn testosteron. I mange vevstyper avhenger aktiviteten av testosteron av reduksjonen til DHT som bindes til cytosolreseptorproteiner. Steroidreseptorkomplekset transporteres til nukleus hvor det igangsetter transkripsjon og celleforandringer forbundet med androgen effekt. I reproduksjonsvev metaboliseres DHT ytterligere til 3-α- og 3-β-androstanediol. Inaktivering av testosteron foregår hovedsakelig i leveren. DHT-konsentrasjonen økte under behandling med Testim. Etter 90 dagers behandling holdt gjennomsnittlig DHT-konsentrasjonen seg innenfor normalområdet for personer behandlet med Testim. Eliminasjon Omtrent 90% av testosteronet som gis intramuskulært, utskilles i urinen som glukuron- og svovelsyrekonjugater av testosteron og dets metabolitter. Omtrent 6% av en dose utskilles i feces, hovedsakelig i ukonjugert form. Spesielle pasientgrupper Hos pasienter som ble behandlet med Testim, ble det ikke observert forskjeller i den gjennomsnittlige daglige serumtestosteronkonsentrasjonen ved «steady state» basert på alder eller årsak til hypogonadisme. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Toksikologiske studier har ikke vist andre effekter enn de som kan forklares på grunnlag av Testims hormonprofil. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Vann, renset Pentadekalakton Karbomer 980 Karbomer 1342 Propylenglykol Glyserol Makrogol 1000 Etanol Trometamol 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. 8
Dette legemidlet er lettantennelig og bør beskyttes mot direkte sollys. 6.5 Emballasje (type og innhold) Testim leveres i endosetuber av aluminium med belegg av epoksyfenol og skrukork; hver inneholdende 5 g gel. Tubene er pakket i esker à 7, 14, 30 eller 90 endosetuber. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Ferring Legemidler AS Postboks 4445 Nydalen 0403 Oslo 8 MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 04-2531 9 DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/ SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 2. desember 2004 Dato for siste fornyelse: 20. februar 2009 10 OPPDATERINGSDATO 11.06.2015 9