1. LEGEMIDLETS NAVN Paracetamol ratiopharm 1000 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver tablett inneholder 1000 mg paracetamol. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Tablett Hvit, avlang, bikonveks tablett med delestrek på begge sider. Tabletten kan deles i to like deler. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Symptomatisk behandling av: - Milde til moderate smerter og/eller feber. Til bruk hos voksne og ungdom 16 år. Andre legemiddelformer og styrker kan vare mer passende for dosering til barn og ungdom 15 år. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosene avhenger av kroppsvekt og alder; en enkeltdose varierer fra 10 til 15 mg/kg kroppsvekt til maksimalt 60 mg/kg kroppsvekt. Den totale daglige dose skal ikke overskride 3000 mg.se tabellen nedenfor for detaljer. Det aktuelle doseringsintervallet avhenger av symptomer og maksimal total daglig dose. Et doseringsintervall på minst 6 timer må opprettholdes. Dersom smertene vedvarer i mer enn 5 dager eller feberen varer i mer enn 3 dager eller blir verre eller dersom andre symptomer oppstår, bør lege konsulteres. Kroppsvekt og alder Enkeltdose Maksimal daglig dose
(24 timer) Mer enn 50 kg: Ungdom 16 år og voksne 500-1000 mg paracetamol 60 mg/kg kroppsvekt,bør ikke overskride 3000 mg paracetamol Administrasjonsmåte Tablettene bør tas med tilstrekkelig væske. Tablettene skal ikke tygges. Paracetamol ratiopharm bør ikke tas eller gis sammen med alkohol. Spesielle pasientgrupper Nedsatt leverfunksjon: Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon eller Gilbert s syndrom, må dosen reduseres eller doseringsintervallet forlenges. Nedsatt nyrefunksjon Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, bør dosen reduseres: Glomerulær filtrasjon: Dose 10-50 ml/min 500 mg hver 6. time < 10 ml/min 500 mg hver 8. time Eldre Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre. Barn og ungdom med lav kroppsvekt Denne presentasjonen er ikke egnet til barn under 16 år eller under 50 kg kroppsvekt, da styrken ikke er egnet til denne aldersgruppen. For denne pasientgruppen er andre formuleringer og styrker tilgjengelig. Den daglige effektive dosen bør ikke overstige 60 mg/kg/dag (opp til maksimalt 2 g/dag) i følgende situasjoner: - Mild til moderat leversvikt, Gilberts syndrom (familiær ikke-hemolytisk gulsott) - Dehydrering - Kronisk underernæring - Kronisk alkoholisme Forlenget eller hyppig bruk frarådes langvarig bruk uten medisinsk overvåking kan være skadelig. Inntak av paracetamol sammen med mat og drikke påvirker ikke effekten av legemidlet. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor paracetamol, propacetamol eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene.
4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Total daglig dose paracetamol bør ikke overskride: - 60 mg/kg/dag for ungdom og voksne som veier mindre enn 50 kg, - 3 g/dag for ungdom og voksne som veier mer enn 50 kg. Anbefalte doser bør ikke overskrides. For å unngå risiko for overdose bør det sikres at ingen legemidler som gis samtidig innholder paracetamol. Paracetamol bør gis med spesiell varsomhet ved følgende tilstander: - Hepatocellulær insuffisiens - Gilberts syndrom (familiær ikke-hemolytisk gulsott) - Kronisk alkoholmisbruk - Alvorlig nyresvikt (kreatinin-clearance < 10 ml/min [se pkt.4.2]) Ved høy feber eller tegn på sekundær infeksjon eller dersom symptomene vedvarer i mer enn 3 dager bør lege kontaktes. Generelt skal legemidler som inneholder paracetamol bare tas noen få dager uten råd fra lege eller tannlege og skal ikke tas i høye doser. Ved langvarig behandling, høye doser og uriktig bruk av analgetika kan det forekomme hodepine som ikke kan behandles med høyere doser av legemidlet. Generelt kan fast inntak av analgetika, spesielt i kombinasjon med mange andre smertestillende legemidler, føre til permanent nyreskade med risiko for nyresvikt (analgetisk nefropati). Brå seponering etter langvarig og uriktig bruk med høye doser analgetika kan føre til hodepine, tretthet, muskelsmerter, nervøsitet og autonome symptomer. Disse seponeringssymptomene bedres innen få dager. Innen bedring av symptomene, bør ytterligere inntak av analgetika unngås og ikke påbegynnes uten medisinsk veiledning. Hos pasienter med alkoholmisbruk må dosen reduseres (se pkt 4.2). Det må søkes øyeblikkelig medisinsk behandling i tilfelle overdose selv om pasienten føler seg bra, på grunn av risiko for irreversibel leverskade (se pkt 4.9). Forsiktighet må utvises hos astmatiske pasienter som er hypersensitive overfor aspirin, fordi lette bronkospasmer er rapportert med paracetamol (kryssreaksjon) hos mindre enn 5 % av pasientene som ble testet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon
Inntak av probenecid hemmer binding av paracetamol til glukuronsyre, dette fører til redusert paracetamolclearance med en faktor på ca 2. Hos pasienter som samtidig tar probenecid bør paracetamoldosen reduseres. Omsetningen av paracetamol økes hos pasienter som tar enzyminduserende legemidler slik som rifampicin og visse antiepileptika (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, primidon). Isolerte rapporter beskriver uventet levertoksisitet hos pasienter som tar enzyminduserende legemidler (se pkt. 4.9). Etylalkohol forsterker paracetamols toksisitet. Dette skjer trolig ved at etylalkohol induserer produksjonen av paracetamolderiverte hepatotoksiske produkter i leveren. Izoniazid reduserer clearance av paracetamol og forsterker trolig dets virkning og/eller toksisitet ved å hemme omsetning av paracetamol i leveren. Salicylamid kan forlenge eliminasjonshalveringstiden av paracetamol. Paracetamol kan nedsette biotilgjengeligheten av lamotrigin og reduserer trolig virkningen, da det er mulig at paracetamol induserer omsetningen av lamotrigin i leveren. Samtidig administrasjon av paracetamol og AZT (zidovudin) forsterker tendensen til neutropeni og hepatotoksisitet. Dette legemidlet bør derfor kun gis sammen med AZT når det er medisinsk tilrådelig. Samtidig administrasjon av legemidler som fremmer ventrikkeltømmingen, slik som metoklopramid eller domperidon, medfører hurtigere absorpsjon og en raskere innsettende virkning av paracetamol. Samtidig administrasjon av legemidler som medfører en langsommere ventrikkeltømming,kan forsinke absorpsjonen og den innsettende virkningen av paracetamol. Kolestyramin reduserer absorpsjonen av paracetamol, og bør derfor ikke gis innen en time etter administrasjon av paracetamol. Gjentatt inntak av paracetamol i lengre perioder enn en uke forsterker effekten av antikoagulantia, spesielt warfarin. Derfor bør langvarig administrasjon av paracetamol til pasienter som blir behandlet med antikoagulantia kun foregå under medisinsk rådgivning. Sporadisk inntak av paracetamol har ingen signifikant effekt på blødningstendensen. Effekter på laboratorietester Inntak av paracetamol kan påvirke tester for urinsyre som bruker phosphotungistic acid og blodsukkertester som bruker glukose-oksidase-peroksidase. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet
Det er ingen kjente bivirkninger ved bruk av paracetamol under svangerskapet eller påvirkning på helsen til fosteret/det nyfødte barnet. Ved normalt bruk kan paracetamol gis gjennom svangerskapet etter at man har vurdert nytte opp mot risiko. Ved graviditet bør paracetamol ikke gis i lengre perioder, ved høye doser eller i kombinasjon med andre legemidler da sikkerhet av slik bruk ikke er etablert. Amming: Paracetamol utskilles i morsmelk i små mengder. Men ved terapeutiske doser av paracetamol antas det at det ammende barnet ikke påvirkes. Paracetamol kan brukes ved amming så lenge anbefalt dose ikke overskrides. Ved langvarig bruk bør forsiktighet utvises. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Paracetamol ratiopharm har ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Følgende frekvenskonvensjon brukes til å vurdere bivirkninger: Svært vanlige ( 1/10); Vanlige ( 1/100 til <1/10); Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000); Svært sjeldne (<1/10 000), Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Sykdommer i blod og lymfatiske organer: trombocyttsykdommer, stamcellesykdommer Svært sjeldne: endringer i blodbildet, slik som trombocytopeni, leukopeni, neutropeni, agranulocytose (etter langvarig inntak), hemolytisk anemi. Forstyrrelser i immunsystemet: bronkospasme (analgetisk astma) hos predisponerte individer, hypersensitivitetsreaksjoner, fra hudrødme til urtikaria Svært sjeldne: hypersensitivitetsreaksjoner (behandlingen må seponeres) Ikke kjent: tilfeller av Quincke s ødem, epidermal nekrolyse, Stevens Johnson syndrom, erythema multiforme og anafylaktisk sjokk. Stoffskifte og ernæringsbetingede sykdommer Svært sjeldne: Hypoglykemi. Psykiatriske lidelser depresjon NOS, forvirring, hallusinasjoner. Nevrologiske sykdommer tremor NOS, hodepine NOS.
Øyesykdommer unormalt syn. Gastrointestinale sykdommer blødninger NOS, magesmerter NOS, diaré NOS, kvalme, oppkast. Sykdommer i lever og galleveier forhøyede levertransaminaser, unormal leverfunksjon, leversvikt, gulsott. Svært sjeldne: hepatotoksisitet. Administrasjon av 7,5 g paracetamol kan allerede føre til leversvikt (hos barn: mer enn 140 mg/kg); høyere doser forårsaker irreversibel levernekrose. Hud- og underhudssykdommer pruritus, utslett, svetting, purpura, angioødem, urtikaria. Sykdommer i nyre og urinveier Svært sjeldne: steril pyuri (uklar urin) og renale bivirkninger Ikke kjent: interstitiell nefritt etter langvarig bruk av høye doser. Generelle lidelser svimmelhet (unntatt vertigo), illebefinnende, pyreksi, søvnighet, legemiddelinteraksjon NOS. Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer overdose og forgiftning. 4.9 Overdosering Det er spesielt risiko for leverskade hos eldre individer, hos små barn, hos pasienter med leversykdom, i tilfeller av kronisk alkoholisme, hos pasienter som kan få lavt glutationinnhold (f.eks. på grunn av kronisk feilernæring, cystisk fibrose, HIV-infeksjon, kakeksi) og hos pasienter som samtidig bruker legemidler som medfører enzyminduksjon (f.eks. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, primidon, rifampicin, Johannesurt). I slike tilfeller kan overdosering være fatal. Symptomer Symptomer oppstår vanligvis innen 24 timer: kvalme, oppkast, anoreksi, blekhet og smerter i abdomen. Senere kan pasientens subjektive tilstand bedres, men milde abdominale smerter vedvarer som en indikasjon på leverskade. Overdosering med ca 6 g paracetamol eller mer i en enkel administrasjon hos voksne eller 140 mg/kg kroppsvekt i enkel administrasjon til barn, forårsaker hepatisk cellulær nekrose som kan medføre en fullstendig og irreversibel nekrose,som resulterer i hepatocellulær insuffisiens, metabolsk acidose og encefalopati. Dette kan resultere i koma, i enkelte tilfeller med fatalt utfall. Det er også observert økte nivåer av levertransaminaser (ASAT, ALAT), laktatdehydrogenase og bilirubin sammen med økt protrombintid som kan oppstå 12-48 timer etter administrasjon. Kliniske symptomer på leverskade viser seg normalt etter to dager og når et maksimum etter 4-6 dager. Selv om det ikke er alvorlig leverskade kan det forekomme akutt nyresvikt med akutt tubulær nekrose.
Andre ikke-hepatiske symptomer, slik som myokardiale anomalier og pankreatitt, kan forekomme etter paracetamoloverdose. Behandling av overdose Umiddelbar behandling er viktig ved paracetamoloverdose. Selv om pasienten mangler de typiske tidlige symptomer bør pasienten henvises til sykehus øyeblikkelig for umiddelbar medisinsk oppfølging. Symptomer kan være begrenset til kvalme og oppkast og reflekterer muligens ikke alvorligheten av overdosen eller risikoen for organskade. Behandling bør være i henhold til lokale retningslinjer for overdosering. Behandling med aktivt kull bør vurderes dersom overdosen er tatt innen 1 time. Paracetamolkonsentrasjonen i plasma bør måles ved 4 timer eller senere etter inntak (tidligere målinger er upålitelige). Behandling med N-acetylcystein (NAC) kan brukes inntil 24 timer etter inntak av paracetamol, men maksimal beskyttelse oppnås inntil 8 timer etter inntak. Effekten av antidoten reduseres kraftig etter dette. Dersom det er påkrevet bør pasienten gis N-acetylcystein i henhold til etablert doseringsskjema. Dersom oppkast ikke er et problem, kan oralt metionin være et egnet alternativ for ambulant behandling, utenfor sykehus. Behandling av pasienter med alvorlig leversvikt etter 24 timer etter inntak bør diskuteres med Giftinformasjonen eller en leverenhet. Dialyse kan redusere plasmakonsentrasjonen av paracetamol. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Andre analgetika og antipyretika, anilider ATC-kode: N02B E01 Paracetamol har både analgetisk og antipyretisk effekt. Det har imidlertid ingen antiinflammatorisk effekt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Etter oral administrasjon blir paracetamol raskt og fullstendig absorbert. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås 30 til 60 minutter etter inntak. Distribusjon Paracetamol distribueres raskt til alt vev. Blod-, plasma- og spyttkonsentrasjoner er sammenlignbare. Proteinbindingen er lav. Metabolisme Paracetamol metaboliseres hovedsakelig i leveren via to primære veier; konjugert med glukuronsyre og svovelsyre. Den siste metabolske vei mettes hurtig ved doser som overskrider terapeutisk dose. En mindre del av omsetningen skjer via cytokrom P450 (hovedsakelig CYP2E1) og fører til dannelse av metabolitten N-acetyl-p-benzokinonimin, som vanligvis raskt detoksifiseres av glutation og bindes til cystein og merkaptursyre. I tilfelle massiv overdose er mengden av denne toksiske metabolitten økt.
Eliminasjon: Paracetamol elimineres hovedsakelig i urinen. 90 % av absorbert mengde utskilles via nyrene innen 24 timer, hovedsakelig som glukuronider (60-80 %) og sulfatkonjugater (20 30 %). Mindre enn 5 % utskilles i uforandret form. Halveringstiden er ca. 2 timer. Nyresvikt Hos pasienter med alvorlig nyresvikt (kreatininclearance < 10 ml/min), er eliminasjonen av paracetamol og dens metabolitter forsinket. Eldre Konjugering er uforandret i denne pasientgruppen. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I dyrestudier som undersøkte akutt, subkronisk og kronisk toksisitet av paracetamol hos rotter og mus, forekom gastrointestinale lesjoner, endringer i blodbilde, degenerering av hepatisk og renal parenkym og nekrose. Disse forandringene skyldes på den ene siden virkningsmekanismen og på den annen side metabolismen av paracetamol. Metabolittene som trolig er ansvarlige for den toksiske effekten og den senere organskaden ble også funnet hos mennesker. Ved langvarig behandling (dvs 1 år) med maksimal terapeutisk dose er det observert svært sjeldne tilfeller av reversibel, kronisk aggressiv hepatitt. Ved subtoksiske doser kan det forekomme forgiftning etter en 3 ukers inntaksperiode. Paracetamol bør derfor ikke gis i en lang periode eller ved høye doser. Omfattende undersøkelser viste ingen relevant risiko for gentoksisitet i forbindelse med paracetamol gitt ved terapeutiske, dvs. ikke-toksiske, doser. Langtidsstudier hos rotter og mus indikerer ingen bevis for karsinogenitet ved ikke-hepatotoksiske doser. Paracetamol går over i placenta. Dyrestudier og klinisk erfaring per i dag gir ingen indikasjon på at paracetamol har et teratogent potensiale. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Povidon K30 Krysskarmellosenatrium Maisstivelse Talkum Mikrokrystallinsk cellulose Kolloidal, vannfri silika Magnesiumstearat 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet
2 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Ugjennomsiktig PVC/Alu-Pergamin Blister. Pakningsstørrelser: 5, 9, 10, 15, 18, 20, 27, 30, 36, 40 og 100 tabletter Plastboks (HDPE) med 100 tabletter Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN ratiopharm GmbH, Graf-Arco-strasse 3 D-89079, Ulm Tyskland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 10-7541 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 2011-10-05 10. OPPDATERINGSDATO 05.10.2011