Basal og generell farmakologi Farmakodynamikk Farmakodynamikk er læren om legemidlenes effekter og hvordan de virker på organismen. Legemidler virker vanligvis via mottakermolekyler i kroppen - De fleste legemidler virker ved at de bindes til reseptorer i kroppen. - En reseptor er et mottakermolekyl som i utgangspunktet er «beregnet på» kroppens egne substanser. - Substanser som bindes til reseptorer, kalles ligander. Når et legemiddel bindes til en reseptor, er legemidlet en ligand. - Reseptorer er proteiner (eller andre makromolekyler som er assosiert til proteiner). - Reseptorer er spesifikke, det vil si at hver reseptortype kun kan binde til seg en eller noen få typer ligander. - Reseptorer som ligner på hverandre, kan imidlertid i en del tilfeller binde samme ligand. - Bindingen mellom legemiddel (ligand) og reseptor er vanligvis svært kortvarig (millisekunder). Det innebærer at reseptoren raskt blir «ledig» igjen og kan binde en ny ligand. Jo høyere konsentrasjonen av legemiddel er i nærheten av reseptoren, jo hyppigere vil det oppstå bindinger mellom reseptor og legemiddel, og jo større blir effekten av legemidlet. Det er dette som skjer når man øker dosen av et legemiddel. Potens - Et ligands potens forteller noe om hvilken konsentrasjon av liganden som er nødvendig for å gi 50 % av effekten som liganden kan gi. - Forskjellige ligander som virker på samme reseptor, kan ha forskjellig potens. Effektivitet - En ligands effektivitet sier noe om hvor sterk den maksimale responsen (effekten) av en ligand er. - Forskjellige ligander som virker på samme reseptor, kan ha forskjellig effektivitet. 1
Forskjellige reseptortyper - Membranbundne reseptorer - Ionekanaler (en variant av membranbundne reseptorer) - Transportproteiner (en variant av membranbundne reseptorer) - Ekstracellulære reseptorer (enzymer) - Andre Agonister og antagonister Legemidler kan påvirke reseptorer på to prinsipielt forskjellige måter: - Legemidler som er agonister, stimulerer reseptoren. De virker på samme måte som kroppens egen ligand og forsterker effekten som kroppens egen ligand utøver. - Legemidler som er antagonister, blokkerer reseptoren. De hindrer at kroppens egen ligand får binde seg til reseptoren. Da hemmes den funksjonen som kroppens egen ligand utøver. Fulle og partielle agonister - Agonister kan deles inn i «fulle agonister» og «partielle agonister». - En partiell agonist har mindre effektivitet når den bindes til reseptor enn det en full agonist har. I praksis innebærer dette at hvis man til en pasient gir to legemidler som virker på samme reseptor, og den ene er en full agonist, mens den andre er en partiell agonist, vil effekten bli MINDRE enn dersom man gir den fulle agonisten alene, fordi den partielle agonisten vil oppta plassen på reseptorer som kunne vært brukt av den fulle agonisten. Dette er for eksempel tilfelle hvis man kombinerer buprenorfin (en partiell agonist) med morfin (en full agonist). Kompetitive og non-kompetitive antagonister - Antagonister kan være kompetitive eller non-kompetitive. - En kompetitiv antagonist binder seg til samme bindingssete på reseptoren som agonisten og tar dermed opp plassen der agonisten skulle bundet seg. - En non-kompetitiv antagonist binder seg til et annet bindingssete på reseptoren enn agonisten, men denne bindingen medfører at bindingssetet for agonisten endres på en sånn måte at reseptoren ikke kan binde agonisten like effektivt. 2
Additiv og potenserende effekt - Disse begrepene kan brukes om effekten man oppnår når to eller flere legemidler gis samtidig. - Når den totale effekten av to eller flere legemidler er like stor som summen av effektene av de enkelte legemidlene, sier vi at stoffene har additiv effekt. - Når den totale effekten av to eller flere legemidler er større enn summen av effektene av de enkelte legemidlene, sier vi at stoffene har potenserende effekt. Sammenheng mellom dose og respons (virkning) - Den virkningen personer får av en gitt dose av et legemiddel, er ikke den samme for alle. Dette avhenger av flere faktorer. - Effektiv dose 50 (ED 50) er den dosen som gir ønsket effekt hos 50 % av alle som bruker legemidlet. - Toksisk dose 50 (TD 50) er den dosen som gir en toksisk effekt hos 50 % av alle som bruker legemidlet. - Hvis forskjellen mellom den dosen som gir ønsket virkning og den dosen som gir toksisk virkning er stor, sier vi at legemidlet har stor terapeutisk virkningsbredde. Den terapeutiske virkningsbredden er svært forskjellig for forskjellige legemidler. Konsentrasjonsmåling av legemiddel i blodet - For en del legemidler er det vanlig å gjøre konsentrasjonsbestemmelser av legemiddel i blodet. Konsentrasjonsmålinger i blodet er særlig viktig hvis legemidlet har liten terapeutisk virkningsbredde. - Ved konsentrasjonsmåling av et legemiddel er det vanligvis oppgitt et anbefalt terapeutisk område (nedre og øvre grense) for konsentrasjonen av legemidlet i blodet. - Det anbefalte terapeutiske området for et legemiddel er ikke absolutt, men veiledende, og pasientens klinikk med effekt og bivirkninger må alltid tas med i vurderingen i forbindelse med dosering av legemidlet. Placeboeffekt og noceboeffekt - Når et legemiddel har bedre effekt enn forventet ut ifra legemidlets farmakologiske egenskaper, kalles det placeboeffekt. - Når et legemiddel har dårligere effekt enn forventet ut ifra legemidlets farmakologiske egenskaper, kalles det noceboeffekt. - Uttrykkene placeboeffekt og noceboeffekt brukes ikke bare om legemidler, men også om andre terapeutiske tiltak. 3
Farmakokinetikk Farmakokinetikk er læren om «hva kroppen gjør med legemidlene» (hva som skjer med et legemiddel fra det gis til det er ute av kroppen). Legemidlers vann- og fettløselighet - Et legemiddels vann- og fettløselighet har stor betydning for legemidlets farmakokinetikk. - Cellemembraner består i stor grad av lipider. Legemidler med høy grad av fettløselighet trenger lettere gjennom disse membranene. Dette har betydning for hvordan de enkelte legemidlene fordeler seg i kroppen. - For legemidler med høy grad av fettløselighet, er leveren viktig i eliminasjonen av legemidlet. Halveringstid - Halveringstiden for et legemiddel forteller hvor raskt legemidlet elimineres fra kroppen. - Forutsatt at et legemiddel elimineres ved ikke-metningskinetikk, er det vanlig å regne med at fra et legemiddel seponeres, tar det fem ganger halveringstiden før legemidlet er ute av kroppen (i realiteten er fortsatt litt av legemidlet igjen i kroppen, men uten at det har praktisk betydning). - Forskjellige legemidler kan ha svært forskjellig halveringstid, og halveringstiden av et legemiddel har betydning for doseringsintervallet. - Leversvikt og nyresvikt kan øke halveringstiden for legemidler. Absorpsjon - Med begrepet «absorpsjon av legemiddel», menes absorpsjon av legemidlet til blodet. - Absorpsjonen påvirkes av legemidlenes molekylstørrelse, lipidløselighet og ioniseringsgrad. - Absorpsjonen påvirkes også av legemiddelform og tilførselssted. - Blodforsyningen på tilførselsstedet er av stor betydning for absorpsjonen. o Ved intravenøs injeksjon oppnås umiddelbar absorpsjon av legemidlet. o Ved intramuskulær injeksjon tar absorpsjonen lengre tid, men er raskere enn ved subkutan injeksjon, fordi muskulatur har bedre blodsyning enn subkutant vev. o Økt blodstrøm i vevet kan gi raskere absorpsjon ved intramuskulær og subkutan injeksjon. For eksempel er blodstrømmen i muskulatur økt ved fysisk aktivitet. o Redusert blodstrøm i vevet, for eksempel ved hjertesvikt, sirkulasjonssvikt eller hypotermi, kan gi langsommere absorpsjon. Hvis sirkulasjonen bedres igjen, øker absorpsjonshastigheten, og det kan komme en uventet sterk effekt av injisert legemiddel. 4
Presystemisk metabolisme - Når legemidler gis peroralt, kan de bli utsatt for presystemisk metabolisme. Presystemisk metabolisme omfatter følgende: o Legemidler kan bli omdannet av mikroorganismer i tarmen. o Legemidler kan bli omdannet ved transport gjennom mucosacellene i tarmveggen. o Legemidler kan bli omdannet av enzymer i leveren før legemidlene kommer ut i blodbanen i det systemiske kretsløpet. Dette kalles førstepassasjemetabolisme og kan ha stor betydning for absorpsjonen, spesielt for legemidler med høy grad av fettløselighet. Mer vannløselige legemidler vil i mindre grad diffundere inn i levercellene og kommer derfor i mindre grad i kontakt med enzymene i leveren. - Den presystemiske metabolismen medfører at en andel av et gitt legemiddel kan bli brutt ned før legemidlet er absorbert. Biologisk tilgjengelighet er et begrep som forteller om hvor stor andel av legemidlet som kommer uforandret inn i det systemiske kretsløpet. - Legemidler som tas opp i blodbanen via munnslimhinnen absorberes raskt, og man unngår den presystemiske metabolismen i tarm, tarmmucosa og lever. Steady state - Når en tilfører et legemiddel ved intravenøs infusjon, vil konsentrasjonen av legemidlet i blodet stige inntil man når stabil likevekt (steady state). Det er vanlig å regne at fra det tidspunktet man starter infusjonen, tar det fem ganger halveringstiden å oppnå stabil likevekt (i realiteten har man da oppnådd 96,9 % av stabil likevekt). - Lignende vil også skje når et legemiddel gis ved gjentatt dosering, for eksempel som tabletter peroralt. Også da vil det ta fem ganger halveringstiden å oppnå stabil likevekt (steady state), men konsentrasjonen av legemidlet i blodet vil da variere noe mellom hver dose, også etter at stabil likevekt er oppnådd (konsentrasjonen øker etter hver enkelt dose og reduseres igjen fram til ny dose gis). - Dersom man endrer doseringen av et legemiddel, vil det ta fem ganger halveringstiden før ny likevekt er innstilt. - Noen ganger velger man å gi en metningsdose ved oppstart av behandling, for å nå steady state raskere. Distribusjon - Med distribusjon av et legemiddel, menes distribusjon av legemidlet fra blodet til perifere vev. - Forskjellige legemidler distribueres til perifere vev i svært forskjellig grad. Noen legemidler vil i stor grad fordeles til kroppens forskjellige vev, mens andre i stor grad vil bli værende i blodbanen. Distribusjonen av legemidler påvirkes av forskjellige forhold: o Blodsirkulasjon o Distribusjonsbarrierer Blod-vev-barrieren Blod-hjerne-barrieren 5
o o Legemidlenes vann- og fettløselighet Legemidlenes binding til proteiner Binding til plasmaproteiner Binding til vevsproteiner (I vevet er det bare den andelen av legemiddel som ikke er bundet til vevsproteiner, som kan utøve funksjon). - Distribusjonsvolumet til et legemiddel kan defineres som forholdet mellom mengde legemiddel i kroppen og plasmakonsentrasjonen ved distribusjonslikevekt. - Legemidler som i stor grad blir værende i blodbanen har lite distribusjonsvolum, mens legemidler som i stor grad fordeles til perifere vev, har stort distribusjonsvolum. - Legemidler som har lang distribusjonsfase og som kan gi alvorlige bivirkninger ved høye plasmakonsentrasjoner, må injiseres langsomt (eksempler er teofyllin og digoksin). Eliminasjon - Med eliminasjon menes her eliminasjon av legemiddel fra blodet. - Lever og nyrer er de klart viktigste organene for eliminasjon av legemidler. Deler av enkelte legemidler kan imidlertid fjernes ved svettesekresjon, og anestesigasser fjernes via lungene. Leverens betydning for eliminasjon av legemidler - Fettløselige legemidler elimineres hovedsakelig ved metabolisme i leveren. De kan deretter utskilles gjennom nyrene eller med gallen. Metabolismen foregår ved hjelp av enzymer i levercellene. - Metabolismen i leveren foregår i to faser: o Omdanning til reaktiv metabolitt o Konjugering (gjør stoffet mer vannløselig). - Legemidler og andre stoffer kan påvirke leverenzymene på forskjellige måter: o Ved enzyminduksjon øker mengden enzym som deltar i metabolismen av legemidler. Dette kan gi raskere metabolisme og dermed lavere plasmakonsentrasjon og redusert effekt av legemidlene disse enzymene metaboliserer. o Ved enzyminhibisjon hemmes enzymer som deltar i metabolismen av legemidler. Dette kan gi langsommere metabolisme og dermed høyere plasmakonsentrasjon og økt effekt av de legemidlene disse enzymene metaboliserer. - Enzyminduksjon og enzyminhibisjon er viktige årsaker til interaksjoner mellom legemidler. - Leverens metabolisme av legemidler kan følge «metningskinetikk» eller «ikkemetningskinetikk». Ved ikke-metningskinetikk vil en økning av dosen gi en proporsjonal økning av plasmakonsentrasjonen. Ved metningskinetikk vil en liten økning av dosen gi en relativt større økning av plasmakonsentrasjonen. 6
Nyrenes betydning for eliminasjon av legemidler - Vannløselige legemidler elimineres hovedsakelig gjennom nyrene. - Både vannløselige og fettløselige legemidler filtreres gjennom glomerulusmembranen. Legemidler kan også fjernes ved sekresjon til nyretubuli. - Vannløselige legemidler vil følge med urinstrømmen gjennom tubulussystemet og dermed fjernes fra kroppen med urinen. Fettløselige legemidler blir imidlertid reabsorbert igjen i tubulussystemet og må metaboliseres i leveren for å bli mer vannløselige. - Reabsorpsjonen i tubulussystemet påvirkes av urinens ph. o Et legemiddel som foreligger i ionisert form, vil vanskelig kunne reabsorberes i nyretubuli og dermed lettere elimineres via urinen. o Svake syrer vil være ionisert ved høy ph, og elimineres lettere ved alkalisering av urinen, mens svake baser vil være ionisert ved lav ph og elimineres lettere ved surgjøring av urinen. Det enterohepatiske kretsløpets betydning Visse legemidler som utskilles gjennom gallen kan gjennomgå enterohepatisk sirkulasjon. I tarmen kan konjugerte legemidler spaltes av tarmbakterier. Legemidlet kan da påny absorberes fra tarmen og på den måten komme tilbake til leveren igjen. Der kan legemidlet påny konjugeres og følge med gallen ut i tarmen igjen. På denne måten kan legemidlet sirkulere i det enterohepatiske kretsløpet. Clearance - Clearance beskriver hvor effektivt en substans elimineres fra blodet. - Clearencebegrepet brukes særlig for å vurdere nyrefunksjonen. 7
Legemiddelformer og tilførselsveier Enteral tilførsel av legemiddel - Innebærer at legemidlet absorberes fra tarmen og transporteres til leveren via vena portae før legemidlet kommer over i blodbanen i det systemiske kretsløpet. Dette gjelder for en rekke forskjellige legemiddelformer som gis peroralt: o Tabletter o Brusetabletter o Enterotabletter o Kapsler o Retardformer o Pulver o Granulat o Miksturer - I og med at legemidler som gis enteralt, passerer gjennom leveren før de kommer over i det systemiske kretsløpet, kan de bli utsatt for førstepassasjemetabolisme i leveren. Dette kan få betydning for doseringen. Parenteral tilførsel av legemiddel - Når et legemiddel tilføres parenteralt, blir legemidlet absorbert til det systemiske kretsløpet uten at legemidlet først passerer gjennom leveren. Dette gjelder for en rekke forskjellige tilførselsveier og legemiddelformer. - Injeksjoner o Intravenøs tilførsel (i.v.) o Intraarteriell tilførsel (i.a.) o Intramuskulær tilførsel (i.m.) o Subkutan tilførsel (s.c.) o Intradermal tilførsel o Intraspinal tilførsel (legemidlet gis i spinalkanalen) o Epidural tilførsel (legemidlet gis i epiduralrommet) o Intraartikulær tilførsel (legemidlet gis inn i et ledd) o Intraperitoneal tilførsel o Intrapleural tilførsel o Intrakavernøs tilførsel 8
- Infusjoner o Gis vanligvis intravenøst, men kan i visse tilfeller settes på andre måter. o Benyttes når det er behov for større volum, og når legemidler skal gis over en lengre periode. o Legemidler skal som hovedregel ikke settes i infusjonsvæsker med bufferegenskaper. - Sublingual tilførsel (legemidlet gis under tunga) - Inhalasjon o Gjennom munnen (inhalasjonspulver, aerosoler) o Gjennom nesa (nesespray) - Dermal tilførsel o Salve o Krem o Suspensjoner o Liniment o Gel - Transdermal tilførsel o Medisinsk plaster (ved bruk av medisinsk plaster skjer absorpsjonen til blodet langsomt og med jevn hastighet). - Rektal tilførsel o Rektal tilførsel er i denne oversikten klassifisert som en form for parenteral tilførsel, selv om legemidlene ved rektal tilførsel tas opp via tarmslimhinnen (i rektum). Bakgrunnen for å regne rektal tilførsel som en form for parenteral tilførsel, er at legemidler som gis rektalt i hovedsak ikke passerer via leveren før legemidlene er absorbert til det systemiske kretsløpet, fordi blodforsyningen fra nedre del av rektum ikke ledes gjennom vena portae. o Legemiddelformer som tilføres rektalt er suppositorier (stikkpiller) og klyx (legemidler i flytende form). - Andre tilførselsmåter 9
Legemiddelinteraksjoner - Ved legemiddelinteraksjoner påvirker to eller flere legemidler hverandre på en måte som gjør at effekten av ett eller flere av legemidlene endres. - Jo flere legemidler en pasient bruker, jo større er risikoen for interaksjoner. - Ved lever- eller nyresvikt øker risikoen for interaksjoner. - Det er svært viktig å tenke på mulige interaksjoner når en starter behandling med et legemiddel. Dette kan få betydning for doseringen. - Når man seponerer et legemiddel hos en pasient som bruker flere legemidler, er det viktig å tenke på om noen av legemidlene pasienten fortsatt bruker, kan ha hatt interaksjoner med legemidlet som ble seponert. Hvis det er tilfelle, kan det medføre endringer i dosering. Farmakodynamiske interaksjoner - Ved en farmakodynamisk interaksjon mellom legemidler, vil effekten av et legemiddel påvirkes uten at konsentrasjonen av legemidlet endres. Dette kan skje på forskjellige måter: o Interaksjon via samme reseptorer i samme organ. o Interaksjon ved at legemidlene påvirker forskjellige reseptorer i samme organ (f.eks. i sentralnervesystemet). o Interaksjon ved virkning på forskjellige reseptorer i forskjellige organer. Farmakokinetiske interaksjoner - Ved en farmakokinetisk interaksjon endres konsentrasjonen av et legemiddel som følge av bruk av et annet legemiddel. Dette kan medføre svekket eller forsterket effekt av legemidlet. Interaksjoner kan skje både i forbindelse med absorpsjon, distribusjon og eliminasjon av legemidler. Interaksjoner ved absorpsjon - Legemidler som reduserer tarmmotiliteten (for eksempel antidepressiva) kan gi forsinket ventrikkeltømming, noe som gir lengre absorpsjonsfase for legemidler fra tarmen. - Legemidler kan danne komplekser med hverandre i tarmen. Dette kan medføre at de passerer gjennom tarmen uten at de absorberes. (For eksempel kan antacida danne komplekser med tetrasykliner). Interaksjoner ved distribusjon - Hvis to legemidler bindes til de samme plasmaproteinene, kan det påvirke størrelsen på den frie fraksjonen av legemiddel i blodet. - Hvis to legemidler bindes til de samme vevsproteinene, kan det påvirke konsentrasjonen av fritt legemiddel i vevet og gi forsterket legemiddeleffekt. 10
Interaksjoner ved eliminasjon - Påvirkning av enzymer i leveren er en viktig årsak til legemiddelinteraksjoner. - Enzyminhibisjon vil gi forsterket effekt av legemiddel, mens enzyminduksjon vil gi nedsatt effekt. - Det kan også være interaksjoner i forbindelse med sekresjon og reabsorpsjon av legemidler i nyretubuli. Litteratur Simonsen, T, Aarbakke, J, Lysaa, R (2010). Illustrert farmakologi. Bind 1 (3. utg.). Bergen: Fagbokforlaget. Simonsen, T, Aarbakke, J, Lysaa, R (2004). Illustrert farmakologi. Bind 1 (2. utg.). Bergen: Fagbokforlaget Nordeng, H og Spigset, O (red.). (2013). Legemidler og bruken av dem (2. utg.). Gyldendal Akademisk. Spigset, O (2013). G1 Farmakodynamikk. I: Norsk legemiddelhåndbok, http://www.legemiddelhandboka.no Spigset, O (2013). G2 Farmakokinetikk og doseringsprinsipper. I: Norsk legemiddelhåndbok, http://www.legemiddelhandboka.no 11