Endogene depresjoner av uni- og bipolar type. Forsøksvis ved reaktive, neurotiske og symptomatiske depresjoner.

1. LEGEMIDLETS NAVN Sinequan 10 mg kapsler, harde Sinequan 25 mg kapsler, harde 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver kapsel inneholder doksepinhydroklorid tilsvarende doksepin 10 mg og 25 mg For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Kapsel, hard 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Endogene depresjoner av uni- og bipolar type. Forsøksvis ved reaktive, neurotiske og symptomatiske depresjoner. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Doseringen tilpasses individuelt. Endogene depresjoner og markerte reaktive depresjoner: Initialt 25 mg x 3, om nødvendig økende etter 8 10 dager med 25 mg om gangen. Vanlig vedlikeholdsdose 75 225 mg. Enkelte pasienter kan ha behov for opptil 300 mg daglig. Doser høyere enn dette gir sjelden bedre effekt. Optimal antidepressiv effekt kan inntre først etter 2 3 uker. Angstdempende effekt sees vanligvis tidligere. Ved lettere reaktive depresjoner, neurotiske og symptomatiske depresjoner: Initialt 25 mg x 3 eller 10 mg x 3, ev. økende trinnvis til 75 150 mg daglig. Generelt anbefales lavere dosering til eldre/ungdom. Når tilfredsstillende effekt er oppnådd, bør dosen forsøksvis reduseres gradvis til laveste dose som opprettholder klinisk effekt. Behandlingen bør fortsette minst 3 måneder for å redusere risiko for residiv. Alternativ dosering: Døgndoser opp til 150 mg kan tas som 1 dose om kvelden. Hos eldre, og pasienter med andre samt pasienter på annen medikasjon bør slik dosering innstilles med forsiktighet. Ved forsøksvis seponering bør dosen reduseres gradvis. Bruk hos pasienter som opplever antikolinerge bivirkninger: Antikolinerge bivirkninger, inkludert munntørrhet, tåkesyn, forstoppelse og urinretensjon, har vært rapportert (se pkt.4.8). Hvis disse bivirkningene ikke går tilbake ved fortsatt behandling, eller de blir alvorlige, kan det være nødvendig å redusere dosen.. 4.3 Kontraindikasjoner

Doksepin er kontraindisert til pasienter med: - Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. - Samtidig behandling med MAO-hemmere. Disse skal seponeres minst 14 dager før behandling med doksepin. - Ubehandlet vinkelblokkglaukom. - Urinretensjon. - Akutte alkohol- og barbituratforgiftninger. - Myokardaffeksjoner, spesielt i aktiv fase og med tendens til arytmier. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Man må være oppmerksom på den store intoksikasjonsfare med tricykliske antidepressiva. Bør gis med forsiktighet til pasienter med nedsatt leverfunksjon, epilepsi og økt intraokulært trykk i anamnesen. Anfall av intermitterende tåkesyn, regnbuesyn og øyesmerter krever hurtig kontroll av øyelege for å utelukke vinkelblokkanfall før behandlingen kan fortsette. Antidepressiva kan forverre/aktivere psykotiske symptomer. Ved behandling av depresjoner hos slike pasienter bør behandlingen kombineres - eller skiftes ut med et neuroleptikum. Pasienter med kardiovaskulær sykdom bør følges nøye. Forsiktighet ved innstilling av éngangsdose daglig hos pasienter med andre eller som står på andre preparater. Selvmord/selvmordstanker eller klinisk forverring Depresjon er assosiert med en økt risiko for selvmordstanker, selvskading og selvmord (selvmordsrelaterte hendelser). Denne risikoen vedvarer til det oppnås signifikant bedring. Siden bedring ikke alltid oppstår i løpet av de første ukene av behandlingen, bør pasienter følges opp nøye inntil bedring inntrer. Generell klinisk erfaring viser at risikoen for selvmord kan øke i de første fasene av bedringen. Det er kjent at pasienter med en historie med selvmordsrelaterte hendelser eller som har betydelig grad av selvmordstanker før oppstart av behandlingen, har en større risiko for selvmordstanker og selvmordsforsøk. Disse pasientene bør derfor følges nøye under behandlingen. En metaanalyse av placebokontrollerte kliniske forsøk på voksne pasienter med psykiatriske lidelser, viste en økt risiko for suicidal atferd ved behandling med antidepressiva sammenlignet med placebo for pasienter yngre enn 25 år. Behandlingen av pasienter, særlig de med høy risiko, bør ledsages av nøye oppfølging, spesielt tidlig i behandlingen og ved doseendringer. Pasienter (og pårørende) bør oppfordres til å være oppmerksomme på klinisk forverring, selvmordsrelatert atferd eller selvmordstanker, samt uvanlige endringer i oppførsel, og til å kontakte medisinsk hjelp omgående dersom disse symptomene oppstår. Bruk hos barn og ungdom under 18 år Doksepin bør ikke brukes til behandling av depresjon hos barn og ungdom under 18 år. Studier på depresjon i denne aldersgruppen har ikke vist fordelaktig effekt ved behandling med trisykliske antidepressiva. Studier med andre typer antidepressiva, som for eksempel SSRI/SNRI-er, har vist at disse kan relateres til risiko for suicidalitet, selvskading og fiendtlighet. Denne risikoen kan heller ikke utelukkes med doksepin. I tillegg kan doksepin forårsake kardiovaskulære bivirkninger i alle aldersgrupper. Videre foreligger det ikke sikkerhetsdata ved langtidsbruk hos barn og unge med hensyn til vekst, modning, samt kognitiv utvikling og adferdsutvikling. Vinkelblokkglaukom: Pupilldilatasjonen som inntreffer etter bruk av flere antidepressive legemidler, inkludert doksepin, kan utløse et vinkelblokkanfall hos en pasient med trange kammervinkler og som ikke har gjennomgått en iridektomi.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Doksepin kan forsterke virkningen av alkohol og andre sentraldepressive midler. Ut fra teoretiske betraktninger kan cimetidin og legemidler som hemmer CYP2D6 (f.eks. en rekke antipsykotika og SSRIpreparater) forhøye serumkonsentrasjonen av doksepin. Ved samtidig bruk bør derfor tegn på overdosering (antikolinerge bivirkninger) observeres. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet: Doksepin passerer placenta. Sikkerheten ved bruk under graviditet er ikke klarlagt da erfaring fra mennesker er utilstrekkelig. Det foreligger enkeltrapporter på mulig sammenheng mellom bruk av trisykliske antidepressiva og forstyrrelser i fosterutviklingen, men epidemiologiske studier har ikke vist økt risiko for misdannelser. Dyrestudier vier ikke reproduksjonstoksiske effekter (se 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata). Slike resultater fra dyrestudier betyr nødvendigvis ikke fravær av skadelige effekter på humane fostre. Spedbarn, hvis mødre har brukt trisykliske antidepressiva inntil fødselen, har vist abstinenssymptomer som skjelvinger og kramper i dager eller uker etter fødselen. Doksepin skal ikke brukes under graviditet hvis ikke fordelen oppveier en mulig risiko. I siste del av svangerskapet skal preparatet bare brukes på streng indikasjon. Amming: Doksepin og dens aktive metabolitt N-desmetyldoksepin utskilles i morsmelk. Halveringstiden for N- desmetyldoksepin kan være opptil 81 timer hos nyfødte, og innebærer risiko for akkumulering. Døsighet og respirasjonsdepresjon hos barn er rapportert. Doksepin skal ikke brukes under amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Sinequan medfører døsighet og kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Vanligst er bivirkninger av den farmakologiske effekt, og kan ofte kontrolleres ved individuell tilpasning av dosen. Sjelden alvorlige bivirkninger. Enkelte av bivirkningene som er nevnt nedenfor er ikke spesifikt rapportert ved bruk av doksepin. På grunn av farmakologisk likhet blant tricykliske midler, bør disse reaksjonene vurderes ved forskrivning av doksepin: Organklassesystem Svært vanlige 1/10 Tabell over bivirkninger Vanlige Mindre 1/100 vanlige til < 1/10 1/1000 til < 1/100 Sjeldne 1/10 000 til < 1/1000 Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data)* Sykdommer i blod og lymfatiske organer Agranulocytose, leukopeni, trombocytopeni, eosinofili, purpura

Endokrine Stoffskifte- og ernæringsbetingede Psykiatriske lidelser Nevrologiske Agitasjon, søvnløshet Svimmelhet, skjelvinger, ataksi Nedsatt appetitt Parestesi, hodepine Nedsatt libido Ekstrapyra midale symptomer, epileptiske anfall Utilstrekkelig utskillelse av antidiuretisk hormon Hallusinasjon, desorientasjon, tendenser til selvmord og selvmordsrelatert atferd*, økt libido. Hypoestesi, dysgeusi, kramper, tardiv dyskinesi Øye Tåkesyn Vinkelblokkglaukom, mydriase Sykdommer i øre og Øresus labyrint Sykdommer i respirasjonsorganer, Forverring av astma (enkelte tilfeller) thorax og mediastinum Hjerte Takykardi Ledningsforstyrrelser, arytmi Kar Hypotensjon Rødming Hypertensjon Gastrointestinale Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhuds Sykdommer i nyre og urinveier Lidelser i kjønnsorganer og bryst Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Munntørrhet Obstipasjon, kvalme Økt svetting Diaré, dyspepsi, brekninger Hudutslett, pruritus Urinretensjon Brystforstø rrelse Aftøs stomatitt, smerter i øvre mage,, nedsatt syresekresjon har blitt rapportert Gulsott Forvirringstilstand Lysømfintlighetsreaksjoner, tungeødem, alopeci, elveblest Testikkelhevelse, gynekomasti, galaktoré Fatigue Asteni Frysninger Abstinenser, ansiktsødem, hyperpyreksi (i forbindelse med klorpromazin) Undersøkelser Vektøkning Økt eller senket blodsukkernivå *Bivirkninger rapportert etter markedsføring

*Tilfeller av selvmordstanker og selvmordsrelatert atferd har vært rapportert i forbindelse med doksepinbehandling eller like etter behandlingsstopp (se pkt 4.4). Ved brå seponering: Kvalme, hodepine, uvelhet. Disse er ikke tegn på avhengighet. Klasseeffekter Epidemiologiske studier, hovedsakelig gjennomført på pasienter i aldersgruppen 50 år og eldre, viser en økt risiko for benfrakturer hos pasienter som bruker SSRI- og TCA-preparater. Mekanismen bak denne risikoen er ukjent. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. Field Cod 4.9 Overdosering Tegn og symptomer: Milde: Døsighet, sløvhet, tåkesyn, uttalt munntørrhet. Alvorlige: Respirasjonsdepresjon, hypotensjon, koma, krampeanfall, kardiale arrytmier og takykardi. Andre: Urinretensjon (blæreatoni), redusert gastrointestinal motilitet (paralytisk ileus), hypertermi (eller hypotermi), hypertensjon, utvidete pupiller, hyperaktive reflekser. Dødsfall har vært rapportert ved overdosering av doksepin. Behandling: Milde: Observasjon inkludert EKG-monitorering og støttende terapi er vanligvis tilstrekkelig. Dialyse og forsert diurese er generelt uten verdi i behandlingen av overdosering grunnet høy vevs- og proteinbinding av doksepin. Alvorlige: Medisinsk behandling av alvorlig overdosering med doksepin består av aggressiv støttende terapi. Det anbefales å kontakte Giftinformasjonssentralen umiddelbart, for å igangsette spesifikk behandling. EKG-monitorering kan være påkrevd i flere dager siden tilbakefall etter tilsynelatende bedring, har blitt rapportert. Dialyse og forsert diurese er generelt uten verdi i behandlingen av overdosering grunnet høy vevs- og proteinbinding av doksepin. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: tricyklisk antidepressivum, ATC-kode: N06A A12. Doksepin tilhører gruppen av psykoterapeutiske legemidler kjent som dibenzoxepin tricykliske forbindelser. Virkningsmekanismen til doksepin er ikke fullstendig kjent. Det er ikke et sentralnervesystemstimulerende middel eller en monoaminoksidasehemmer. Den seneste hypotesen er at den kliniske effekten, i hvert fall delvis, skyldes påvirkning av den adrenerge aktiviteten på synapsen slik at deaktivering av noradrenalin ved reopptak inn i nerveterminalene er forhindret.

5.2 Farmakokinetiske egenskaper Doksepin absorberes godt fra tarmkanalen. Omtrent 55 87 % av oralt administrert doksepin undergår first pass-metabolisme i leveren hvor den primære aktive metabolitten desmetyldoksepin blir dannet. Hos friske, frivillige førte en enkel oral dose på 75 mg til maksimale plasmakonsentrasjoner for doksepin på 8,8 45,8 ng/ml (gjennomsnittlig 26,1 ng/ml). Maksimale nivåer ble nådd mellom 2 og 4 timer (gjennomsnittlig 2,9 timer) etter administrering. Maksimale nivåer for den primære metabolitten desmetyldoksepin varierte fra 4,8 14,5 ng/ml (gjennomsnittlig 9,7 ng/ml) og ble nådd mellom 3 til 10 timer etter administrering. Det gjennomsnittlige tilsynelatende distribusjonsvolum for doksepin er cirka 20 l/kg. Proteinbinding for doksepin er cirka 76 %. Hos friske, frivillige varierte eliminasjonshalveringstiden av doksepin fra plasma fra 8 til 24 timer (gjennomsnittlig 17 timer). Halveringstiden av desmetyldoksepin varierte fra 33 80 timer (gjennomsnittlig 51 timer). Gjennomsnittlig plasmaclearance for doksepin er cirka 0,84 l/kg time. Metabolismeveier for doksepin inkluderer demetylering, N-oksidering, hydroksylering og glukuroniddannelse. Doksepin utskilles primært i urinen, hovedsakelig som dets metabolitter, enten frie eller i konjugert form. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet, karsinogenitet eller reproduksjonstoksisitet. I en fertilitetsstudie hos rotter ble det sett nedsatt befruktningsrate når behandlete hanner (25 mg/kg/dag i 7 mnd) ble paret med behandlete hunner (25 mg/kg/dag i 14 dager). Det er uklart hvorvidt dette skyldes redusert fertilitet eller redusert paringsadferd hos hannene. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Maisstivelse, laktosemonohydrat, magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat, jernoksid (E172) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant 6.3 Holdbarhet 5 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C 6.5 Emballasje (type og innhold) 10 mg: Blister enpac: 100 kapsler

25 mg: Blister enpac: 30 kapsler, 100 kapsler Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Pfizer AS, Lysaker, Norge 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 10 mg: 5543 25 mg: 5544 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 28. november 1969 Dato for siste fornyelse: 28. november 2009 10. OPPDATERINGSDATO 08.10.2014