Sandimmun Neoral mikstur. Preparatomtale

Novartis Norge AS N-0510 OSLO Sandimmun Neoral mikstur Preparatomtale Godkjent 06.07.2010 (BPI amendment 27.10.2009/BPI update 06.05 2008)

NOVARTIS Side 2 1. LEGEMIDLETS NAVN SANDIMMUN NEORAL 100 mg/ml mikstur 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml inneholder: Ciklosporin 100 mg For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1 3. LEGEMIDDELFORM Mikstur 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Organtransplantasjon. Primært nefrotisk syndrom. Endogen uveitt: Ikke infeksiøs, aktiv, refraktær og alvorlig uveitt og Beh et uveitt. Alvorlig reumatoid artritt der annen behandling ikke gir tilfredsstillende effekt, har uakseptable bivirkninger eller er kontraindisert. Alvorlig psoriasis der annen behandling ikke har ført frem eller er kontraindisert. Alvorlig atopisk dermatitt der annen behandling ikke har ført fram eller er kontraindisert. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Sandimmun Neoral bør bare forskrives av leger med erfaring innen immunsuppressiv behandling og som kan gi adekvat oppfølgning; regelmessige fysiske undersøkelser, måling av blodtrykk og kontroll av laboratorie sikkerhetsparametre. Transplanterte pasienter som behandles med ciklosporin bør gå til kontroll der det finnes adekvat medisinsk oppfølgning og laboratoriefasiliteter. Legen som er ansvarlig for vedlikeholdsbehandlingen må få nødvendig informasjon for oppfølgning av pasienten. Sandimmun Neoral bør alltid fordeles på 2 doser. Det er nødvendig med regelmessig bestemmelse av ciklosporinkonsentrasjonen i blodet for beregning av tilstrekkelig dose hos den enkelte pasient. Miksturen bør fortynnes, fortrinnsvis med appelsin- eller eplejuice, men annen drikke som f.eks mineralvann kan benyttes i henhold til individuell smak. Pga.

NOVARTIS Side 3 mulig interferens med det P450-avhengige enzymsystemet, bør grapefruktjuice unngås. Umiddelbart før bruk, bør miksturen rystes godt. Målesprøyten bør ikke komme i kontakt med væsken som legemidlet fortynnes i. Sprøyten skal ikke skylles, men tørkes med en ren papirserviett (Se pkt. 6.6 Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering). Organtransplantasjoner Behandling med Sandimmun Neoral bør initieres innen 12 timer før operasjon. Vanlig dose er 10-15 mg/kg/døgn. Denne dosen bør opprettholdes 1-2 uker postoperativt, og deretter reduseres gradvis i nøye samsvar med blodnivåer inntil vedlikeholdsdose på 2-6 mg/kg/døgn er nådd. Ved kombinasjonsbehandling med andre immunsuppressive legemidler (f.eks. steroider eller ved trippelterapi) kan initialdosen reduseres til 3-6 mg/kg/døgn. Endogen uveitt For å oppnå remisjon: Anbefalt initialdose er 5 mg/kg/døgn til remisjon av aktiv uveal inflammasjon og bedret synsskarphet er oppnådd. Ved refraktære tilfeller kan dosen økes til 7 mg/kg/døgn i en begrenset periode. For å oppnå initial remisjon eller for å motvirke inflammasjon i øynene, kan kombinasjon med lave doser steroider (0,2-0,6 mg/kg/døgn prednison) forsøkes dersom ciklosporin alene ikke gir tilfredsstillende effekt. Ved vedlikeholdsterapi bør dosen gradvis reduseres til laveste effektive dose som ikke bør overskride 5 mg/kg/døgn i remisjonsfasen. Behandlingen avbrytes dersom man ikke oppnår effekt etter 3 måneder med ciklosporin. Nefrotisk syndrom For å oppnå remisjon: Anbefalt dose er 5 mg/kg/døgn for voksne og 6 mg/kg/døgn for barn dersom nyrefunksjonen er normal (unntatt proteinuri). Initialdosen bør ikke overskride 2,5 mg/kg/døgn hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Kombinasjonsbehandling med lave doser orale kortikosteroider anbefales dersom ciklosporin alene ikke gir tilfredsstillende effekt. Behandlingen avbrytes dersom tilfredsstillende effekt ikke er oppnådd etter 3 måneder. Ved vedlikeholdsbehandling bør dosen gradvis reduseres til laveste effektive dose. Reumatoid artritt Anbefalt dose er 2,5 mg/kg/døgn de første 6 ukene av behandlingen. Dersom tilfredsstillende effekt ikke er oppnådd innen denne tid, kan dosen økes gradvis, avhengig av tolerabilitet. Dosen bør ikke overskride 5 mg/kg/døgn. Behandlingen avbrytes dersom man ikke oppnår effekt etter 3 måneder med ciklosporin. Vedlikeholdsdosen titreres individuelt avhengig av tolerabilitet. Ciklosporin kan gis i kombinasjon med lav-dose kortikosteroider og/eller NSAIDs (se pkt. 4.4). Ciklosporin (initialt 2,5 mg/kg/døgn) kan også kombineres med en lav

NOVARTIS Side 4 ukentlig dose metotreksat hos pasienter som ikke har tilfredsstillende effekt av metotreksat monoterapi. Ciklosporin kan økes avhengig av tolerabilitet. Psoriasis Pga. stor sykdomsvariasjon må behandlingen individualiseres. For å oppnå remisjon: Anbefalt initialdose er 2,5 mg/kg/døgn. Dersom ingen forbedring sees etter én måned kan dosen økes gradvis, men bør ikke overskride 5 mg/kg/døgn. Behandlingen avbrytes dersom tilfredsstillende effekt ikke oppnås etter 6 uker med 5 mg/kg/døgn og hos pasienter hvor effektiv dose ikke er forenlig med de etablerte retningslinjer for sikkerhet. Initialdose på 5 mg/kg/døgn kan gis når rask forbedring er nødvendig. Når tilfredsstillende effekt er oppnådd kan behandlingen avsluttes. Ved behov startes behandlingen opp igjen med laveste effektive dose fra forrige behandlingsperiode. Hos enkelte kan det være nødvendig med kontinuerlig vedlikeholdsbehandling. Dosen skal da titreres individuelt til laveste effektive dose og bør ikke overskride 5 mg/kg/døgn. Atopisk dermatitt Pga. stor sykdomsvariasjon må behandlingen individualiseres. Anbefalt dose er 2,5-5 mg/kg/døgn. Dersom initialdosen på 2,5 mg/kg/døgn ikke har gitt tilfredsstillende effekt innen to uker, kan dosen raskt økes til maks. 5 mg/kg/døgn. I svært alvorlige tilfeller er det mest sannsynlig at rask og tilstrekkelig kontroll oppnås med en initialdose på 5 mg/kg/døgn. Straks tilfredsstillende respons er oppnådd, bør dosen reduseres gradvis og behandlingen avbrytes hvis mulig. Ved tilbakefall kan ny behandling med ciklosporin igangsettes. Pga. manglende erfaring med langtidsbehandling bør behandlingen ikke vare utover 8 uker. Klinisk erfaring til pasienter under 16 år mangler. Bytte mellom orale formuleringer av ciklosporin Bytte fra en oral ciklosporinformulering til en annen bør gjøres med forsiktighet og med tilsyn av lege. Monitorering av blodkonsentrasjon av ciklosporin må gjøres ved bytte til ny formulering for å sikre at blodkonsentrasjonene opprettholdes. Eldre Det er begrenset erfaring med bruk av ciklosporin hos eldre, men det er ikke rapportert om spesielle problemer ved bruk av legemidlet i anbefalte doser. I kliniske studier på Neoral hos transplanterte pasienter og pasienter med psoriasis ble det ikke inkludert et tilstrekkelig antall forsøkspersoner i alderen 65 år og oppover til å kunne avgjøre hvorvidt disse pasientene responderte forskjellig fra yngre personer. Øvrig klinisk erfaring har ikke vist forskjeller i respons mellom eldre og yngre pasienter. Hos eldre pasienter bør generelt laveste tilgjengelige dose gis som startdose, da det hos denne pasientgruppen er en økt hyppighet av nedsatt

NOVARTIS Side 5 lever, nyre -eller hjertefunksjon, underliggende sykdomstilstander eller samtidig legemiddelbehandling. Barn Det er fortsatt begrenset erfaring med bruk av ciklosporin hos barn. Barn fra 1- årsalderen har fått ciklosporin i standard dose uten spesielle problemer. I flere studier har pediatriske pasienter trengt og tolerert høyere dose ciklosporin per kg kroppsvekt enn voksne. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor et eller flere av hjelpestoffene. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Ciklosporin kan, som andre immunsuppressive legemidler, øke risikoen for utvikling av lymfom og andre maligniteter, særlig i huden. Økt risiko ser ut til å være knyttet til behandlingslengde og grad av immunsuppresjon, og ikke til hvilket legemiddel som er brukt. Behandlingsregimer med flere immunsuppressive legemidler (inkludert ciklosporin) kan føre til lymfom proliferative sykdommer og solide tumorer, noen med dødelig utgang, og bør derfor brukes med forsiktighet. Pga. faren for maligniteter i huden bør pasientene beskyttes mot mye sol. Pasienter som behandles med ciklosporin eller andre immunsuppressive legemidler, kan bli mer mottakelige for bakterier, sopp, parasitt- og virusinfeksjoner, ofte med opportunistiske patogener. Aktivering av latente polyomavirusinfeksjoner som kan føre til polyomavirus assosiert nefropati (PVAN), særlig BK-virus nefropati (BKVN), eller til JC-virus assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har blitt observert hos pasienter som bruker ciklosporin. Disse tilstandene er ofte relatert til en høy total immunsuppressiv byrde og bør vurderes som differensialdiagnose hos immunsupprimerte pasienter som får dårligere nyrefunksjon eller neurologiske symptomer. Alvorlige og/eller fatale utfall er rapportert, og det skal igangsettes effektive forebyggende og terapeutiske tiltak, spesielt for pasienter som står på langtidsbehandling med flere ulike immunsuppressive legemidler. En vanlig og potensiell alvorlig komplikasjon som kan oppstå i løpet av de første ukene med ciklosporin, er økning i serumkreatinin og urea. Disse funksjonelle forandringene er doseavhengige og reversible, og responderer vanligvis på dosereduksjon. Ved langtidsbehandling kan noen pasienter utvikle strukturelle forandringer i nyrene (f.eks interstitiell fibrose), som hos nyretransplanterte pasienter må differensieres fra forandringer som skyldes kronisk rejeksjon. Ciklosporin kan også gi doseavhengige, reversible økninger i serum bilirubin og av

NOVARTIS Side 6 og til økning i leverenzymer. Nyre- og leverfunksjon må følges opp nøye. Dosen bør reduseres ved abnormale verdier. Hos eldre pasienter bør nyrefunksjonen monitoreres ekstra nøye. Regelmessig måling av blodtrykk er nødvendig. Dersom hypertensjon utvikles, må egnet behandling igangsettes. Seponering anbefales hvis ikke hypertensjonen lar seg kontrollere medikamentelt. I sjeldne tilfeller har ciklosporin indusert en svak, reversibel økning i blodlipider. Bestemmelse av lipidnivået bør derfor foretas før og ca. 1 måned etter behandlingsstart. Ved en eventuell økning i blodlipider anbefales diettrestriksjoner og en dosereduksjon kan vurderes. Ciklosporin øker risikoen for hyperkalemi, spesielt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Forsiktighet må også utvises når ciklosporin gis sammen med kaliumsparende legemidler (f.eks. kaliumsparende diuretika, ACE-hemmere, angiotensin-ii-antagonister), kaliuminneholdende legemidler, samt diett med høyt kaliuminnhold (se pkt. 4.5). Det anbefales kontroll av kaliumnivået i disse tilfellene. Ciklosporin øker magnesium clearance. Dette kan føre til symptomatisk hypomagnesemi, særlig i perioden rundt transplantasjonen. Det anbefales derfor kontroll av magnesiumnivået i denne perioden, spesielt ved neurologiske tegn/symptomer. Tilskudd av magnesium anbefales ved behov. Forsiktighet bør utvises hos pasienter med hyperurikemi. Bruk av levende vaksiner bør unngås under behandling med ciklosporin (se pkt. 4.5). Forsiktighet bør utvises ved samtidig administrasjon av lerkanidipin og ciklosporin (se pkt. 4.5). Urtepreparater som inneholder Johannesurt (Hypericum perforatum) må ikke brukes sammen med Sandimmun Neoral pga. risiko for redusert plasmakonsentrasjon og redusert klinisk effekt av Sandimmun Neoral (se pkt. 4.5). I kliniske studier på ciklosporin ved behandling av reumatoid artritt var 17,5% av pasientene 65 år eller eldre. Etter behandling i 3-4 måneder hadde disse pasientene større sannsynlighet for å utvikle systolisk hypertensjon samt større sannsynlighet for 50% økning i serumkreatinin i forhold til utgangsnivå.

NOVARTIS Side 7 Forsiktighet spesielt ved andre indikasjoner enn transplantasjon Pasienter med nedsatt nyrefunksjon (unntatt pasienter med nefrotisk syndrom med svekket nyrefunksjon innenfor akseptabelt område), ukontrollert hypertensjon, ukontrollerte infeksjoner eller maligne tilstander bør ikke behandles med ciklosporin. Forsiktighet spesielt ved endogen uveitt Da ciklosporin kan gi nedsatt nyrefunksjon, må nyrefunksjonen kontrolleres ofte. Dosen skal reduseres med 25-50% hvis serumkreatinin forblir forhøyet med mer enn 30% i forhold til utgangsverdien ved mer enn én måling. Dette gjelder selv om pasientens verdier fortsatt ligger innenfor normalområdet. Det er kun begrenset erfaring med bruk av Sandimmun Neoral hos barn med endogen uveitt. Forsiktighet spesielt ved nefrotisk syndrom Ciklosporin skal forbeholdes pasienter med a) normalt blodtrykk, b) serumkreatinin <175 µmol/l og c) ingen interstitiell fibrose, tubulær atrofi eller vaskulære lesjoner ved nyrebiopsi. Pga. faren for svekket nyrefunksjon er det nødvendig med ukentlige nyrekontroller i startfasen. Det anbefales nyrebiopsi før behandlingsstart og når behandlingen har pågått i ett år. Dosen skal reduseres med 25-50% hvis serumkreatinin forblir forhøyet med mer enn 30% i forhold til utgangsverdien ved mer enn én måling. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, bør initialdose på 2,5 mg/kg/døgn brukes, og nyrefunksjonen må overvåkes spesielt nøye. Det kan i enkelte tilfeller være vanskelig å skille mellom ciklosporinindusert nyreskade og forverring av sykdommen. Dette forklarer hvorfor man i sjeldne tilfeller har observert strukturelle forandringer i nyrene assosiert til ciklosporin, uten å ha observert økning i serumkreatinin. Nyrebiopsi bør vurderes hos pasienter med steroidavhengig minimal change nephropathy dersom pasienten er behandlet med ciklosporin i mer enn ett år. Maligniteter (inkl. Hodgkin s lymfom) er sett hos pasienter med nefrotisk syndrom behandlet med immunsuppressive legemidler (inkludert ciklosporin). Forsiktighet spesielt ved reumatoid artritt Da ciklosporin kan gi nedsatt nyrefunksjon, bør utgangsverdien for serumkreatinin fastslås ut fra to ulike målinger. Serumkreatinin bør også måles hver 14. dag de første 3 måneder, og deretter hver 4. uke. Etter 6 måneders behandling, må serumkreatinin måles hver 4.-8. uke avhengig av sykdommens stabilitet, annen samtidig medikamentell behandling og andre sykdommer. Hyppigere kontrollmålinger må foretas når dosen økes, eller når samtidig behandling med NSAID initieres eller dosejusteres. Dosen skal reduseres hvis

NOVARTIS Side 8 serumkreatinin forblir forhøyet med mer enn 30% i forhold til utgangsverdien ved mer enn én måling. Dosen halveres dersom serumkreatinin øker med mer enn 50%. Dette gjelder selv om pasientens verdier ligger innenfor normalområdet. Hvis dosereduksjon ikke medfører en tilfredsstillende reduksjon av kreatininkonsentrasjonen innen 1 måned, bør behandlingen avbrytes. Ved langtidsbehandling med immunsuppressive legemidler (inkludert ciklosporin), må en være oppmerksom på økt risiko for lymfoproliferative sykdommer. Særlig forsiktighet bør utvises dersom ciklosporin brukes i kombinasjon med metotreksat. Forsiktighet spesielt ved psoriasis Da ciklosporin kan gi nedsatt nyrefunksjon, bør utgangsverdien for serumkreatinin fastslås ut fra to ulike målinger. Serumkreatinin måles hver 2. uke de første 3 månedene. Hvis kreatinin forblir stabil, bør kontrollmålinger foretas en gang i måneden. Dosen skal reduseres med 25-50% hvis serumkreatinin forblir forhøyet med mer enn 30% i forhold til utgangsverdien ved mer enn én måling. Dette gjelder selv om pasientens verdier fortsatt ligger innenfor normalområdet. Hvis en dosereduksjon ikke medfører en tilfredsstillende reduksjon av kreatininkonsentrasjonen innen én måned, bør behandlingen avbrytes. Eldre pasienter bør kun behandles hvis de har invalidiserende psoriasis. Nyrefunksjonen må kontrolleres spesielt nøye. Det er kun begrenset erfaring med bruk av Sandimmun Neoral hos barn med psoriasis. Det har vært rapportert om utvikling av maligne tilstander (spesielt hud) hos psoriatikere som behandles med ciklosporin, så vel som med konvensjonelle immunsuppressive midler. Det bør tas biopsi av hudlesjoner som ikke er typiske for psoriasis, men som mistenkes å være maligne/premaligne før behandling med ciklosporin startes. Hos pasienter med maligne eller premaligne hudforandringer, bør ciklosporin kun brukes etter at lesjonene er behandlet og dersom andre terapialternativer ikke er aktuelle. Hos noen få ciklosporinbehandlede psoriasispasienter har lymfoproliferative tilstander forekommet, men tilstandende har respondert på rask seponering. Samtidig behandling med UVB stråler eller PUVA fotokjemoterapi bør unngås. Forsiktighet spesielt ved atopisk dermatitt Da ciklosporin kan gi en nedsatt nyrefunksjon, bør utgangsverdien for serumkreatinin fastslås ut fra to ulike målinger, og serumkreatinin måles deretter hver 2. uke de første 3 månedene. Hvis kreatinin forblir stabil, bør kontrollmålinger

NOVARTIS Side 9 foretas en gang i måneden. Dosen skal reduseres med 25-50% hvis serumkreatinin forblir forhøyet med mer enn 30% i forhold til utgangsverdien ved mer enn én måling. Dette gjelder selv om pasientens verdier fortsatt ligger innenfor normalområdet. Hvis en dosereduksjon ikke medfører tilfredsstillende reduksjon av kreatininkonsentrasjonen innen én måned, bør behandlingen avbrytes. Erfaringer med ciklosporin til pasienter under 16 år med atopisk dermatitt er begrenset. Eldre pasienter bør kun behandles hvis de har invalidiserende atopisk dermatitt. Nyrefunksjonen må kontrolleres spesielt nøye. Benign lymfadenopati er ofte assosiert med oppblussing av atopisk dermatitt, og forsvinner alltid spontant eller ved en generell bedring av sykdommen. Lymfadenopatien bør følges nøye dersom den oppdages i forbindelse med ciklosporinbehandling. Vedvarer lymfadenopatien til tross for bedret atopisk dermatitt, bør det tas en biopsi for å sikre fravær av lymfom. En aktiv herpes simplex infeksjon bør være tilhelet før behandlingsstart, men skulle den oppstå under behandlingen er seponering kun nødvendig hvis infeksjonen er alvorlig. Hudinfeksjoner med Staphylococcus aureus er ikke en absolutt kontraindikasjon, men bør kontrolleres med et passende antibakterielt middel. Oral erytromycin kan gi en økning i blodkonsentrasjonen av ciklosporin (Se pkt. 4.5 - Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon), og bør derfor unngås. Finnes det ikke noe alternativ, må blodkonsentrasjonen av ciklosporin og nyrefunksjonen følges nøye. I tillegg må en være spesielt oppmerksom på eventuelle andre bivirkninger av ciklosporin. Samtidig behandling med UVB stråler eller PUVA fotokjemoterapi bør unngås. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av potensielt toksiske legemidler som kolkisin, digoksin og HMG-CoA reduktasehemmere (se pkt. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Interaksjon med mat: Samtidig inntak av grapefruktjuice kan øke biotilgjengeligheten av ciklosporin. Legemiddelinteraksjoner: Av de mange legemidlene som er rapportert til å interagere med ciklosporin, er kun legemidler med tilstrekkelig dokumenterte og klinisk relevante interaksjoner nevnt nedenfor.

NOVARTIS Side 10 Forskjellige legemidler kan øke eller senke ciklosporinnivået i plasma eller fullblod, vanligvis ved inhibisjon eller induksjon av enzymene involvert i metabolismen av ciklosporin, spesielt CYP3A4. Ciklosporin er også en inhibitor av CYP3A4 og multisubstratpumpen P-glykoprotein og kan øke plasmanivåer av legemidler som er substrater av dette enzymet og/eller multisubstratpumpen. Legemidler som senker ciklosporinnivået: Barbiturater, karbamazepin, okskarbazepin, fenytoin, nafcillin, sulfadimin i.v., rifampicin, oktreotid, probucol, orlistat, hypericum perforatum (Johannesurt), tiklopidin, sulfinpyrazon, terbinafin, bosentan. Legemidler som øker ciklosporinnivået: Makrolid antibiotika (f.eks. erytromycin, azitromycin og klaritromycin), ketokonazol, flukonazol, itraconazol, vorikonazol, diltiazem, nikardipin, verapamil, metoklopramid, orale antikonsepsjonsmidler, danazol, metylprednisolon (høy dose), allopurinol, amiodaron, kolinsyre og dets derivater, proteasehemmere, imatinib, kolkisin, nefazodon. Andre relevante legemiddelinteraksjoner: Forsiktighet må utvises når ciklosporin tas sammen med andre legemidler som kan utvise nefrotoksisk synergisme, f.eks.: Aminoglykosider (inkl. gentamycin, tobramycin), amfotericin B, ciprofloksacin, vankomycin, trimetoprim (+ sulfametoksazol), NSAIDs (inkludert diklofenak, naproksen, sulindak), melfalan, histaminerge H 2 -reseptorantagonister (f.eks. cimetidin, ranitidin), metotreksat (se pkt. 4.4). Samtidig bruk av takrolimus bør unngås pga. økt potensial for nefrotoksisitet. Under behandling med ciklosporin kan vaksiner bli mindre effektive (se pkt. 4.4). Samtidig behandling med nifedipin kan føre til økt forekomst av gingival hyperplasi sammenlignet med bruk av ciklosporin alene. Etter samtidig administrasjon av ciklosporin og lerkanidipin var det en tredobbel økning i lerkanidipin AUC, mens ciklosporin AUC økte med 21%. Forsiktighet bør derfor utvises når ciklosporin gis sammen med lerkanidipin (se pkt. 4.4). Samtidig bruk av diklofenak og ciklosporin kan føre til en signifikant økning i biotilgjengeligheten av diklofenak. En mulig konsekvens av dette er en reversibel svekkelse av nyrefunksjonen. Den økte biotilgjengeligheten av diklofenak skyldes trolig en redusert first-pass effekt. Ciklosporin kan nedsette clearance av digoksin, kolkisin, prednisolon, HMG-CoA reduktasehemmere (statiner) og etoposid.

NOVARTIS Side 11 Forhøyet nivå av serumkreatinin ble observert i studier der full dose ciklosporin mikroemulsjon ble kombinert med everolimus eller sirolimus. Denne effekten er ofte reversibel ved reduksjon av ciklosporindosen. Everolimus og sirolimus hadde bare en mindre effekt på farmakokinetikken til ciklosporin. Samtidig administrering av ciklosporin medførte signifikant økning av blodnivåene av everolimus og sirolimus. Forsiktighet må utvises ved samtidig bruk av kaliumsparende legemidler (f.eks. kaliumsparende diuretika, ACE-hemmere, angiotensin-ii-antagonister) eller legemidler som inneholder kalium, da disse kan føre til en signifikant økning i serumkalium (se pkt. 4.4). Ciklosporin kan øke plasmakonsentrasjonen av repaglinid og dermed øke risikoen for hypoglykemi. Anbefalinger: Dersom samtidig behandling med legemidler som gir interaksjon med ciklosporin ikke kan unngås, bør følgende anbefalinger overholdes: Nefrotoksiske: Ved samtidig bruk av legemidler som kan utvise nefrotoksisk synergisme bør nyrefunksjonen (særlig serumkreatinin) kontrolleres ofte. Dersom nyrefunksjonen svekkes signifikant, bør dosen av det andre legemidlet reduseres eller alternativ behandling vurderes. Hos transplanterte pasienter har det ved samtidig behandling med fibrater (f.eks. bezafibrat, fenofibrat) blitt rapportert isolerte tilfeller av alvorlig, men reversibelt nedsatt nyrefunksjon (og tilsvarende økning i serumkreatinin). Nyrefunksjonen bør monitoreres nøye hos disse pasientene. Dersom signifikant nedsatt nyrefunksjon oppstår, bør samtidig administrert medisin seponeres. Legemidler som senker eller øker ciklosporinnivået: Hos transplanterte pasienter er hyppige målinger av ciklosporinnivået og om nødvendig, dosejustering av ciklosporin er påkrevet, særlig når det andre legemidlet introduseres eller seponeres. Hos ikke-transplanterte pasienter kan nytten av ciklosporinkonsentrasjonsmålinger i blod diskuteres siden sammenheng mellom blodkonsentrasjon og klinisk effekt ikke er godt nok kjent. Hvis legemidler som interagerer med ciklosporin brukes samtidig, kan kontroll av nyrefunksjon og ciklosporinrelaterte bivirkninger være mer hensiktsmessig enn blodkonsentrasjonsmålinger. NSAIDs som utøver en høy first-pass metabolisme (f.eks. diklofenak) bør gis i lavere doser når de brukes sammen med ciklosporin. Nøye kliniske observasjoner er nødvendig ved bruk av potensielt toksiske legemidler (f.eks. digoksin, kolkisin, eller HMG-CoA reduktasehemmere (statiner)) sammen med ciklosporin.

NOVARTIS Side 12 Hos flere pasienter som bruker digoksin har det blitt observert alvorlig digitalistoksisitet i løpet av dager etter initiering av ciklosporinbehandling. Det er også rapportert at ciklosporin, spesielt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, potensielt kan øke toksiske effekter av kolkisin, slik som myopati og nevropati. Dersom digoksin eller kolkisin brukes samtidig med ciklosporin, kreves det en nøye klinisk oppfølging. På den måten kan toksiske manifestasjoner oppdages tidlig, og i slike situasjoner skal dosen reduseres eller legemidlet seponeres. Etter markedsføring samt i publisert litteratur er det rapportert tilfeller av myotoksisitet, inkl. muskelsmerte og muskeltretthet, myositt og rabdomyolyse ved samtidig administrering av ciklosporin og lovastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin og, i sjeldne tilfeller, fluvastatin. Ved samtidig bruk bør statindosen reduseres. Statinbehandling bør enten holdes midlertidig tilbake eller seponeres hos pasienter med tegn eller symptomer på myopati eller med risikofaktorer for alvorlig nyreskade, inkl. nyresvikt, sekundært til rabdomyolyse. Plasma eller fullblod-konsentrasjoner av ciklosporin kan bli redusert ved samtidig bruk av urtepreparatet Johannesurt (Hypericum perforatum). Dette skyldes at Johannesurt induserer enzymer som metaboliserer legemidler. Urtepreparater som inneholder Johannesurt bør derfor ikke kombineres med Sandimmun Neoral. Enzym-induksjonen kan vare i minst 2 uker etter at behandlingen med Johannesurt er stanset. Hvis en pasient allerede bruker Johannesurt bør konsentrasjonen av ciklosporin måles og behandlingen med Johannesurt avsluttes. Ciklosporinnivået kan øke når Johannesurt-behandling avsluttes. Justering av ciklosporindosen kan være påkrevet. 4.6 Graviditet og amming Graviditet: Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter hos rotte og kanin (se pkt. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata). Det er begrenset erfaring ved bruk av Sandimmun Neoral hos gravide kvinner. Det er økt risiko for premature fødsler (<37 uker) hos gravide kvinner som behandles med immunsuppressive legemidler, inkludert ciklosporin og ciklosporin-inneholdende behandlingsregimer etter transplantasjon. Et begrenset antall observasjoner hos barn (opptil 7 år) som ble eksponert for ciklosporin i livmoren, er tilgjengelig. Disse barna hadde normal nyrefunksjon og normalt blodtrykk. Det finnes imidlertid ingen adekvate og godt kontrollerte studier hos gravide kvinner, og Sandimmun Neoral bør derfor ikke brukes under graviditet, unntatt i tilfeller der fordelen hos moren oppveier en mulig risiko hos fosteret.

NOVARTIS Side 13 Amming: Ciklosporin skilles ut i morsmelk og en konsentrasjon på 0,26 mikrog/ml er målt og et melk/plasmaforhold på 0,4 er rapportert. Det er mulig at barn som ammes kan påvirkes. Preparatet skal derfor ikke brukes under amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Legemidlet antas ikke å påvirke evnen til å kjøre bil eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Mange bivirkninger relatert til ciklosporinbehandling er doseavhengige og responderer på dosereduksjon. For de ulike indikasjonene er bivirkningene hovedsakelig de samme, men insidens og alvorlighetsgrad varierer. Ved transplantasjon kreves en høyere initialdose og lengre vedlikeholdsbehandling enn for de andre indikasjonene. Dette fører til høyere bivirkningsfrekvens og flere alvorlige bivirkninger hos transplanterte pasienter. Infeksjoner og infestasjoner: Pasienter som får immunsuppressiv behandling, inkludert ciklosporin og ciklosporin-inneholdende behandlingsregimer, har økt risiko for infeksjon (viral, bakteriell, fungal, parasittisk) (se pkt. 4.4) Både generalisert og lokal infeksjon kan forekomme. Preeksisterende infeksjoner kan forverres. Reaktivering av polyomavirusinfeksjoner kan føre til polyomavirus assosiert nefropati (PVAN) eller til JC-virus assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Alvorlige og/eller fatale utfall har blitt rapportert. Neoplasmer benigne, maligne og uspesifiserte (inkludert cyster og polypper): Pasienter som får immunsuppressiv behandling, inkludert ciklosporin og ciklosporin-inneholdende behandlingsregimer, har økt risiko for å utvikle lymfomer eller lymfoproliferative sykdommer og andre maligniteter, særlig i huden. Frekvensen av maligniteter øker med intensitet og varighet av behandling (se pkt. 4.4). Noen maligniteter kan være fatale. Bivirkninger er rangert etter følgende frekvens: Svært vanlige ( 1/10), Vanlige ( 1/100 til <1/10), Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), Sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000), Svært sjeldne ( 1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Sykdommer i blod og lymfatiske organer Mindre vanlige Anemi, trombocytopeni Sjeldne Mikroangiopatisk hemolytisk anemi, hemolytisk uremisk syndrom Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Vanlige Anorexia, hyperlipidemi, hyperurikemi, hyperkalemi, hypomagnesemi Sjeldne Hyperglykemi

NOVARTIS Side 14 Nevrologiske sykdommer Vanlige Parestesi, tremor, hodepine Mindre vanlige Tegn til encefalopati som for eksempel konvulsjon, forvirring, desorientering, nedsatt mottagelighet, agitasjon, søvnløshet, synsforstyrrelser, kortikal blindhet, koma, parese, bevegelsesforstyrrelser Sjeldne Motorisk polyneuropati Svært sjeldne Ødem i optisk disk, inkludert papillødem med mulig synssvekkelse, sekundært til benign intrakraniell hypertensjon Karsykdommer Vanlige Hypertensjon Gastrointestinale sykdommer Vanlige Kvalme, brekninger, mavesmerter, diaré, gingival hyperplasi Sjeldne Pankreatitt Sykdommer i lever og galleveier Vanlige Nedsatt leverfunksjon Hud- og underhudssykdommer Vanlige Hypertrikose Mindre vanlige Allergiske hudreaksjoner Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Vanlige Muskelkramper, myalgi Sjeldne Muskelsvakhet, myopati Sykdomer i nyre- og urinveier Vanlige Nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.4) Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Sjeldne Menstruasjonsforstyrrelser, gynekomasti Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige Tretthet Mindre vanlige Ødemer, vektøkning 4.9 Overdosering Oral LD 50 for ciklosporin er 2329 mg/kg i mus, 1480 mg/kg i rotter og >1000 mg/kg i kaniner. Intravenøs LD 50 er 148 mg/kg i mus, 104 mg/kg i rotter og 46 mg/kg i kaniner. Symptomer: Det er begrenset erfaring med akutt overdosering med ciklosporin. Orale doser med ciklosporin på opp til 10 g (ca 150 mg/kg) har blitt tolerert med relativt små kliniske konsekvenser, som for eksempel oppkast, søvnighet, hodepine,

NOVARTIS Side 15 takykardi, og i noen få pasienter, moderat alvorlig, reversibel svekkelse av nyrefunksjon. Alvorlige symptomer på forgiftning har imidlertid blitt rapportert etter parenteral overdosering med ciklosporin til premature nyfødte barn. Behandling: Ved alle tilfeller av overdose skal generelle støttetiltak følges og symptomatisk behandling gis. Maveskylling kan være verdifull innen de første timene etter inntak. Ciklosporin lar seg ikke dialysere i vesentlig grad og fjernes ikke med kull hemoperfusjon. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Immunsuppresivum, kalsineurinhemmer. ATC-kode: L04A D01. Virkningsmekanisme: Ciklosporin hemmer produksjon og frisetting av lymfokiner, inkl. interleukin 2 (IL-2, T-celle vekstfaktor). Ciklosporin synes å hemme hvilende lymfocytter i G 0 - eller G 1 -fasen i cellesyklus, og hemmer antigen-trigget frisetting av lymfokiner fra aktiverte T-celler. Farmakodynamiske egenskaper: Ciklosporin er et syklisk polypeptid bestående av 11 aminosyrer. Ciklosporin er et potent immunsuppressivum som i forsøksdyr forlenger overlevelsen av allogene organtransplantater av hud, hjerte, nyre, pankreas, benmarg, tynntarm eller lunge. Forsøk tyder på at ciklosporin hemmer utviklingen av cellemedierte reaksjoner, inkl. allograft immunitet, forsinket hudhypersensitivitet, eksperimentell allergisk encefalomyelitt, Freund s adjuvans artritt, graft-versus-host disease (GVHD) og T-celleavhengig antistoffproduksjon. Ciklosporin har blitt brukt med godt resultat hos levertransplanterte pasienter som er både hepatitt C virus (HCV) positive og negative. Alle tilgjengelige data tyder på at ciklosporin virker spesifikt og reversibelt på lymfocytter. I motsetning til cytostatika, undertrykker ikke ciklosporin hematopoesen og har ingen effekt på fagocytterende cellers funksjon. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Sandimmun Neoral kapsler og er bioekvivalente. Biotilgjengelighet: Ca. 30-60%. Ciklosporin distribueres i stor grad utenfor blodbanen. I fullblod finnes 33-47% i plasma, 4-9% i lymfocytter, 5-12% i granulocytter og 41-58% i erytrocytter. I plasma er 90% av legemidlet bundet til plasmaproteiner, hovedsakelig til lipoproteiner.

NOVARTIS Side 16 Ciklosporin metaboliseres i stor grad; mer enn 15 metabolitter. Det finnes ingen enkel metabolismevei. Virkestoff og metabolitter utskilles hovedsakelig via gallen, 6% av oral dose utskilles i urinen og mindre enn 1% utskilles i urin som uforandret legemiddel. Det er rapportert om store variasjoner i terminal halveringstid avhengig av hvilken metode som er benyttet og hvilken populasjon som er undersøkt. Terminal halveringstid varierer fra 6,3 timer hos friske frivillige til 20,4 timer hos pasienter med alvorlig leversykdom. Påvirkes i ubetydelig grad av samtidig matinntak. Sandimmun Neoral er en farmasøytisk formulering av virkestoffet ciklosporin basert på mikroemulsjonprinsippet. Denne nye formuleringen reduserer variabiliteten av de farmakokinetiske parametre, og gir doselineær ciklosporineksponering med en mer konsistent absorbsjonsprofil og mindre påvirkning av samtidig matinntak. Formuleringen er et mikroemulsjon prekonsentrat, og farmakokinetiske og kliniske studier har vist at korrelasjonen mellom trough konsentrasjon og eksponering for ciklosporin er mye høyere når ciklosporin gis som Sandimmun Neoral enn når det gis som Sandimmun. Fremstillingen av selve mikroemulsjonen skjer i nærvær av vann, enten i form av drikke eller i mavesaften. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Ciklosporin viste ikke embryo-/føtotoksiske effekter ved oral administrasjon i standard testsystemer (rotte opptil 17 mg/kg/dag og kanin opptil 30 mg/kg/dag). Ved toksiske doser av ciklosporin på 30 og 100 mg/kg/dag hos henholdsvis rotte og kanin ble det vist embryo- og føtotoksiske effekter i form av økt pre- og postnatal dødelighet, redusert føtal vekt og forsinket skjelettutvikling. Skadelige effekter på fertilitet ble ikke sett i studier hos rotter av begge kjønn. I to publiserte studier hos kaniner eksponert for ciklosporin i livmoren (10 mg/kg/døgn subkutant), ble det påvist redusert antall nefroner, renal hypertrofi, systemisk hypertensjon og progressiv nedsatt nyrefunksjon opp til 35-ukers alder. Drektige rotter som fikk intravenøs ciklosporin 12 mg/kg/døgn (2 ganger anbefalt human intravenøs dose), fikk fostre med økt insidens av ventrikkelseptumdefekt. Disse funnene er ikke gjort i andre dyrearter og relevans hos mennesker er ikke kjent.

NOVARTIS Side 17 Karsinogenstudier ble utført i rotter og mus av begge kjønn. Hos mus var det tegn til økt forekomst av lymfomer i hunnmus og en mulig økt insidens av hepatocellulære karsinomer hos hannmus. I 24-måneders rottestudien med doser på 0,5, 2 og 8 mg/kg/dag, ble det funnet en signifikant høyere forekomst av øycelleadenomer i pankreas ved lave doser sammenlignet med kontrollene. Forekomsten av hepatocellulære karsinomer og adenomer i pankreas var ikke doserelatert, og den kliniske relevansen av disse funnene er ukjent. Ciklosporin har ikke vist tegn til å være mutagent eller gentoksisk i standardiserte in vitro og in vivo tester. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer DL- -tokoferol, etanol vannfri, propylenglykol, maisolje-(mono-di-triglyserider), makrogolglyserolhydroksystearat. 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant 6.3 Holdbarhet 3 år. Etter anbrudd: 2 måneder. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved 15-30 o C. Må ikke oppbevares i kjøleskap. Ved oppbevaring under 20 C vil geleaktige formasjoner kunne dannes. Dette går tilbake igjen ved temperaturer opptil 30 C. Selv om små flak eller et tynt bunnfall fortsatt kan bli observert, påvirker ikke dette preparatets effekt, sikkerhet eller doseringsnøyaktighet. Oppbevares utilgjengelig for barn. 6.5 Emballasje (type og innhold) Hver pakning inneholder 1 gulbrun flaske à 50 ml, samt et dispenseringssett. Flasken har gummikork og forseglingshette av aluminium. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Sandimmun mikstur leveres med to doseringssprøyter. 1 ml sprøyten brukes for å måle doser mindre enn eller lik 1 ml (hver graderingsstrek på 0,05 ml tilsvarer 5 mg ciklosporin). 4 ml sprøyten brukes for å måle doser over 1 ml og opp til 4 ml (hver graderingsstrek på 0,1 ml tilsvarer 10 mg ciklosporin).

NOVARTIS Side 18 Ved første gangs bruk: 1. Løft opp klaffen i midten av forseglingshetten av metall. 2. Trekk forseglingshetten helt av. 3. Fjern den svarte gummikorken og kast den. 4. Skyv rørdelen med hvit kork godt inn i flaskehalsen. 5. Velg sprøyte etter forskrevet volum. For volum mindre enn eller lik 1 ml, bruk 1 ml sprøyten. For volum over 1 ml, bruk 4 ml sprøyten. Stikk den hvite dysen på sprøyten inn i korken. 6. Trekk ut den forskrevne mengde oppløsning (den nedre del av stempelringen plasseres foran graderingen som tilsvarer forskrevet volum). 7. Skulle det danne seg store luftbobler i sprøyten, trykk stempelet ned og opp igjen noen ganger for å presse ut boblene, før den forskrevne mengde oppløsning trekkes ut på nytt. Det gjør ingenting om noen få små bobler blir igjen, og dette vil ikke på noen måte påvirke dosen. 8. Press medisinen ut fra sprøyten og over i et lite glass med litt drikke i. Grapefruktjuice må unngås. Unngå at sprøyten kommer i kontakt med væsken i glasset. Medisinen kan blandes umiddelbart før inntak. Bland og drikk hele blandingen med èn gang. 9. Etter bruk, tørk utsiden av sprøyten med et tørt papir og legg den tilbake i esken. Den hvite korken og røret skal bli værende i flasken. Lukk flasken med hetten som følger med. Ved senere bruk: Begynn ved punkt 5. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Novartis Norge AS, Postboks 237 Økern, 0510 Oslo 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) MTnr. 8062 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/ SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 7. desember 1994 Siste fornyelse: 21. juli 2009

NOVARTIS Side 19 10. OPPDATERINGSDATO 06.07.2010