VEDLEGG I PREPARATOMTALE

VEDLEGG I PREPARATOMTALE 1

1. LEGEMIDLETS NAVN Clopidogrel Acino 75 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder 75 mg klopidogrel (som besilat). Hjelpestoff med kjent effekt: Hver filmdrasjerte tablett inneholder 3,80 mg hydrogenert ricinusolje. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Filmdrasjert tablett. Hvite til off-white, marmorerte, runde og bikonvekse filmdrasjerte tabletter. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Klopidogrel er indisert hos voksne for forebyggende behandling av aterotrombotiske hendelser hos: Pasienter med hjerteinfarkt (fra noen få dager til mindre enn 35 dager), hjerneinfarkt (fra 7 dager til mindre enn 6 måneder) eller etablert perifer arteriell sykdom. Pasienter med akutt koronarsyndrom: - Akutt koronarsyndrom uten ST-segment elevasjon (ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q-takk), inkludert pasienter med innlagt stent etter perkutan koronar intervensjon (PCI), i kombinasjon med acetylsalisylsyre (ASA). - Akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon i kombinasjon med ASA til pasienter med behov for medisinsk trombolytisk behandling. For ytterligere informasjon, henvises til pkt. 5.1. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Voksne og eldre 75 mg klopidogrel gis én gang daglig. Hos pasienter med akutt koronar syndrom: Akutt koronarsyndrom uten ST-segment elevasjon (ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q- takk): klopidogrelbehandling skal innledes med en 300 mg startdose og deretter fortsettes med 75 mg en gang daglig (sammen med acetylsalisylsyre (ASA) 75-325 mg daglig). Ettersom høyere doser med ASA er assosiert med større blødningsrisiko, anbefales ikke ASA-doser som overstiger 100 mg. Den optimale behandlingstiden er ikke endelig fastsatt. Data fra kliniske studier støtter bruk opp til 12 måneder, og den maksimale nytten ble sett ved 3 måneder (se pkt. 5.1). Akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon: klopidogrel bør gis som en daglig enkeltdose på 75 mg og innledes med en startdose på 300 mg i kombinasjon med ASA samt med eller uten trombolytika. For pasienter som er eldre enn 75 år bør klopidogrelbehandling innledes uten startdose. Kombinasjonsterapi bør begynne så tidlig som mulig etter symptomstart og fortsette i 2

minst 4 uker. Fordelen med kombinasjonen klopidogrel og ASA utover 4 uker er ikke undersøkt her (se pkt. 5.1). Hvis en dose glemmes: Innenfor 12 timer etter normalt doseringstidspunkt: pasienten bør ta dosen straks og så ta neste dose til vanlig tid Mer enn 12 timer etter normalt doseringstidspunkt: pasienten bør ta neste dose til vanlig tid og skal ikke ta dobbel dose. Pediatrisk populasjon Klopidogrel bør ikke brukes hos barn pga. usikker effekt (se pkt. 5.1). Nedsatt nyrefunksjon Det er begrenset klinisk erfaring hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.4). Nedsatt leverfunksjon Det er begrenset klinisk erfaring hos pasienter med moderat leversykdom. Disse pasientene kan ha blødningstendens (se pkt. 4.4). Administrasjonsmåte Til oral bruk. Kan tas med eller uten mat. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 2 eller pkt. 6.1. Alvorlig nedsatt leverfunksjon. Aktiv patologisk blødning som f.eks. peptisk ulcus eller intrakraniell blødning. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Blødning og hematologiske forstyrrelser På grunn av risikoen for blødninger og hematologiske bivirkninger, bør bestemmelse av antall blodceller og/eller andre passende tester umiddelbart vurderes hvis kliniske symptomer som tyder på blødning opptrer under behandlingen (se pkt. 4.8). I likhet med andre platehemmere bør klopidogrel brukes med forsiktighet hos pasienter som kan ha øket blødningsrisiko i forbindelse med traume, kirurgiske inngrep eller andre patologiske tilstander, og hos pasienter som behandles med ASA, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hemmere eller ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) inkludert COX-2-hemmere, eller selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI). Pasientene bør følges nøye med hensyn til tegn på blødning, inkludert okkult blødning, spesielt under første behandlingsuke, og/eller etter invasive prosedyrer eller kirurgi. På grunn av risiko for økt blødningsintensitet, anbefales ikke samtidig behandling med klopidogrel med perorale antikoagulantia (se pkt. 4.5). Hvis en pasient som skal gjennomgå elektiv kirurgi og hemming av blodplateaggregasjonen midlertidig ikke er ønsket, bør klopidogrel seponeres 7 dager før inngrepet. Pasienten bør informere lege og tannlege om at de bruker klopidogrel, før ethvert operativt inngrep planlegges og før ethvert nytt legemiddel tas i bruk. Klopidogrel forlenger blødningstiden og bør brukes med forsiktighet hos pasienter som har lesjoner med blødningstendens (spesielt gastrointestinale og intraokulære). Pasientene bør informeres om at det kan ta lenger tid enn normalt for å stoppe en blødning når man bruker klopidogrel (alene eller i kombinasjon med ASA), og at de skal informere sin lege om enhver uvanlig blødning (lokalisasjon og varighet). 3

Trombotisk trombocytopen purpura (TTP) Meget sjeldne tilfeller av trombotisk trombocytopen purpura (TTP) er rapportert i forbindelse med behandling med klopidogrel, i noen tilfeller kort tid etter eksponering. TTP karakteriseres ved trombocytopeni og mikroangiopatisk hemolytisk anemi, assosiert med enten neurologiske funn, nyresvikt eller feber. TTP er en potensielt dødelig tilstand og krever rask behandling inkludert plasmaferese. Ervervet hemofili Ervervet hemofili har blitt rapportert etter bruk av klopidogrel. I tilfeller der isolert aktivert partiell tromboplastintidforlengelse (aptt) med eller uten blødning er bekreftet, bør ervervet hemofili tas i betraktning. Pasienter med bekreftet ervervet hemofilidiagnose bør tas hånd om og følges opp av spesialister, og klopidogrel seponeres. Nylig gjennomgått hjerneinfarkt På grunn av manglende data kan klopidogrel ikke anbefales i løpet av de første 7 dager etter akutt hjerneinfarkt. Cytokrom P450 2C19 (CYP2C19) Farmakogenetikk: Hos pasienter med redusert CYP2C19 metabolisme gir anbefalte doser klopidogrelredusert dannelse av den aktive metabolitten av klopidogrel og mindre effekt på blodplatefunksjonen Tester for å identifisere en pasients CYP2C19 genotype finnes. Da klopidogrel metaboliseres til den aktive metabolitten delvis av CYP2C19, kan bruk av legemidler som hemmer dette enzymet ventes å gi lavere nivå av den aktive metabolitten av klopidogrel. Klinisk relevans av dette er usikker. Som forsiktighetsregel skal samtidig bruk sterke eller moderate CYP2C19-inhibitorer frarådes (se pkt. 4.5 for en liste av CYP2C19-hemmere, se også pkt. 5.2). Allergisk kryssreaktivitet - tienopyridiner Da kryssreaksjoner mellom tienopyridiner har blitt rapportert, bør det undersøkes om pasienter tidligere har opplevd hypersensitivitet mot tienopyridiner (f. eks. klopidogrel, tiklopidin, prasugrel) (se pkt. 4.8). Tienopyridiner kan forårsake milde til alvorlige allergiske reaksjoner slik som utslett, angioødem, eller hematologiske kryssreaksjoner som trombocytopeni og nøytropeni. Pasienter som tidligere har utviklet allergiske reaksjoner og/eller hematologiske reaksjoner mot ett tienopyridin kan ha økt risiko for å utvikle den samme eller andre reaksjoner mot et annet tienopyridin. Oppfølging mht. tegn på hypersensitivitet hos pasienter med kjent allergi mot tienopyridiner er anbefalt. Nedsatt nyrefunksjon Det er begrenset klinisk erfaring hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Klopidogrel bør derfor brukes med forsiktighet hos denne pasientgruppen (se pkt. 4.2). Nedsatt leverfunksjon Erfaringene er også begrenset hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Disse pasientene kan ha blødningstendens og forsiktighet bør utvises (se pkt 4.2). Hjelpestoffer Clopidogrel Acino inneholder hydrogenert ricinusolje som kan forårsake magebesvær og diaré. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Perorale antikoagulantia: På grunn av risiko for økt blødningsintensitet, anbefales ikke samtidig behandling med klopidogrel og perorale antikoagulantia (se pkt. 4.4). Selv om klopidogrel 75 mg daglig ikke endret farmakokinetikken til S-warfarin eller International Normalised Ratio (INR) hos pasienter på langtidsbehandling med warfarin, øker blødningsrisikoen ved samtidig bruk av klopidogrel og warfarin på grunn av uavhengige virkninger på hemostasen. 4

Glykoprotein IIb/IIIa-hemmere: Klopidogrel bør brukes med forsiktighet hos pasienter som får samtidig behandling med glykoprotein IIb/IIIa-hemmere (se pkt. 4.4). Acetylsalisylsyre (ASA): ASA påvirket ikke klopidogrelmediert hemming av ADP-indusert trombocyttaggregasjon, men klopidogrel forsterker virkningen av ASA på kollagenindusert trombocyttaggregasjon. Samtidig behandling med ASA (2 x 500 mg i en dag) viste imidlertid ikke signifikant økning av den allerede forlengede blødningstiden ved klopidogrel behandling. En farmakodynamisk interaksjon mellom klopidogrel og ASA er mulig, og kan føre til økt blødningsrisiko. Forsiktighet skal derfor utvises ved samtidig bruk (se pkt. 4.4). Klopidogrel og ASA har imidlertid blitt administrert samtidig i opp til ett år (se pkt. 5.1). Heparin: I en klinisk studie med friske forsøkspersoner medførte ikke klopidogrel at heparindosen måtte justeres eller at effekten av heparin på koagulasjonen ble påvirket. Samtidig administrering av heparin hadde ingen effekt på klopidogrelindusert hemming av trombocyttaggregasjonen. En farmakodynamisk interaksjon mellom klopidogrel og heparin er mulig, og kan føre til økt blødningsrisiko. Forsiktighet skal derfor utvises ved samtidig bruk (se pkt. 4.4). Trombolytika: Sikkerhet ved samtidig bruk av klopidogrel, fibrin eller ikke-fibrinspesifikke trombolytika og hepariner ble undersøkt hos pasienter med akutt hjerteinfarkt. Hyppigheten av klinisk signifikant blødning var sammenlignbar med den som sees når trombolytika og heparin gis samtidig med ASA (se pkt. 4.8). NSAIDs: I en klinisk studie på friske forsøkspersoner økte okkult gastrointestinalt blodtap ved samtidig tilførsel av klopidogrel og naproksen. På grunn av manglende interaksjonsstudier er det foreløpig uklart om det er økt risiko for gastrointestinale blødninger med alle NSAIDs. Derfor bør samtidig inntak av NSAIDs inkludert COX-2-hemmere og klopidogrel skje med forsiktighet (se pkt. 4.4). SSRI: siden SSRI påvirker blodplateaktivering og øker risikoen for blødning, bør forsiktighet utvises ved samtidig bruk av SSRI og klopidogrel. Annen samtidig behandling: Da klopidogrel blir omdannet til sin aktive metabolitt delvis av CYP2C19, kan det ventes at bruk av legemidler som hemmer aktiviteten til dette enzymet kan resultere i reduserte nivå av den aktive metabolitten av klopidogrel. Klinisk relevans av dette er usikker. Som forsiktighetsregel skal samtidig bruk av sterke eller moderate CYP2C19-inhibitorer frarådes (se pkt. 4.4 og 5.2). Legemidler som hemmer CYP2C19 inkluderer omeprazol og esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksasin, cimetidin, karbamazepin, okskarbamazepin og kloramfenikol. Protonpumpehemmere(PPI): Omeprazol 80 mg en gang daglig gitt enten på samme tid som klopidogrel eller med 12 timer mellom dosering av de to legemidlene reduserte eksponeringen for den aktive metabolitten med 45 % (startdose) og 40 % (vedlikeholdsdose). Nedgangen var forbundet med 39 % (startdose) og 21 % (vedlikeholdsdose) reduksjon av blodplateaggregasjonshemming. Esomeprazol forventes å gi en tilsvarende interaksjon med klopidogrel. Inkonsekvente data vedrørende klinisk betydning, i form av større kardiovaskulære hendelser, av denne farmakokinetiske-/ farmakodynamiske interaksjonen er blitt rapporter fra både observasjonsstudier og kliniske studier. Som en forsiktighetsregel bør samtidig bruk av omeprazol eller esomeprazol frarådes (se pkt. 4.4). Mindre uttalt reduksjon av metabolitteksponering er observert med pantoprazol eller lansoprazol. Plasmakonsentrasjonen av aktiv metabolitt var redusert med 20 % (startdose) og 14 % (vedlikeholdsdose) ved samtidig behandling med pantoprazol 80 mg en gang daglig. Dette var 5

forbundet med en gjennomsnittlig reduksjon av blodplateaggregasjonshemming på henholdsvis 15 % og 11 %. Disse resultatene indikerer at klopidogrel kan gis sammen med pantoprazol. Det er ikke bevis for at andre legemidler som nedsetter syresekresjonen, som H2-blokkere (bortsett fra cimetidin som er en hemmer av CYP2C19) og antacida, påvirker klopidogrels hemming av blodplateaggregasjonen. Andre legemidler: Flere kliniske studier er gjennomført for å undersøke mulighetene for farmakodynamiske og farmakokinetiske interaksjoner mellom klopidogrel og andre legemidler. Ingen klinisk signifikante farmakodynamiske interaksjoner ble observert når klopidogrel ble gitt samtidig med atenolol, nifedipin, eller både atenolol og nifedipin. Den farmakodynamiske aktiviteten av klopidogrel ble heller ikke signifikant påvirket av samtidig tilførsel av fenobarbital eller østrogen. Digoksins eller teofyllins farmakokinetikk ble ikke endret ved samtidig tilførsel med klopidogrel. Antacida endret ikke absorpsjonen av klopidogrel. Data fra CAPRIE studien indikerer at fenytoin og tolbutamid, som metaboliseres av CYP2C9, kan gis samtidig med klopidogrel. Bortsett fra den informasjonen om legemiddelinteraksjoner som er beskrevet over, er det ikke utført interaksjonsstudier med klopidogrel og andre legemidler som pasienter med aterotrombotisk sykdom ofte bruker. Pasientene som var med i kliniske studier med klopidogrel brukte imidlertid en rekke ulike legemidler, som diuretika, betablokkere, ACE-hemmere, kalsiumantagonister, kolesterolsenkende midler, kardilaterende midler, antidiabetika (inklusiv insulin), antiepileptika og GPIIb/IIIa-hemmere, uten at det ble påvist klinisk signifikante uønskede interaksjoner. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Siden det ikke finnes data for eksponering av klopidogrel under graviditet, er det som et forsiktighetstiltak ikke anbefalt å bruke klopidogrel under graviditet. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på svangerskapsforløp, embryo/foster utvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3). Amming Det er ikke kjent om klopidogrel utskilles i human morsmelk. Dyrestudier har vist utskillelse av klopidogrel i morsmelk. Som et forsiktighetstiltak bør man ikke amme under behandling med klopidogrel. Fertilitet Dyrestudier har ikke vist at klopidogrel endrer fertilitet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Klopidogrel har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Oppsummering av sikkerhetsprofilen Sikkerhet ved klopidogrelbehandling er evaluert hos mer enn 42.000 pasienter som har deltatt i kliniske studier, hvorav over 9.000 er behandlet i ett år eller mer. Klinisk relevante bivirkninger observert i studiene CAPRIE, CURE, CLARITY og COMMIT er beskrevet nedenfor. Generelt var klopidogrel 75 mg/dag sammenlignbar med ASA 325 mg/dag i CAPRIE, uavhengig av alder, kjønn og rase. I tillegg til erfaringer fra kliniske studier har bivirkninger blitt spontanrapportert. 6

Blødninger er den vanligste bivirkning som ble meldt, både i kliniske studier og i vanlig klinisk praksis, hvor den ble rapportert mest i løpet av den første måneden med behandling. I CAPRIE var total forekomst av blødninger hos pasienter behandlet med enten klopidogrel eller ASA 9,3%. Forekomsten av alvorlige tilfeller var lik for klopidogrel og ASA. I CURE var det ingen økt forekomst av større blødninger med klopidrgrel el pluss ASA i løpet av 7 dager etter koronar bypassoperasjon hos pasienter som avsluttet behandlingen mer enn fem dager før det kirurgiske inngrepet. Hos pasienter som fortsatte behandling innenfor fem dager før bypassoperasjonen var forekomsten 9,6% for klopidogrel pluss ASA og 6,3% for placebo pluss ASA. I CLARITY var det en generell økning av blødninger i klopidogrel pluss ASA gruppen mot placebo pluss ASA gruppen. Insidensen av større blødninger var omtrent den samme mellom gruppene. Dette var konsistent på tvers av pasientsubgrupper med karakteristika definert ved baseline og type fibrinolytikum- eller heparinbehandling. I COMMIT var den generelle hyppigheten av større blødninger eller cerebrale blødninger lav og omtrent den samme i begge gruppene. Tabellarisk liste over bivirkninger Bivirkninger som enten oppstod i kliniske studier eller ble spontan rapportert erangitt under. Frekvenskonvensjonen er: vanlig ( 1/100 til <1/10); mindre vanlig ( 1/1000 til <1/100); sjeldne ( 1/10,000 til <1/1000); svært sjeldne (<1/10,000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Innenfor hvert organklassesystem er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. System organklasse Vanlig Mindre vanlig Sjeldne Svært sjeldne, ikke kjent* Sykdommer i blod og lymfatiske organer Trombocytopeni, leukopeni, eosinofili Nøytropeni, inkludert alvorlig nøytropeni Trombotisk trombocytopen purpura (TTP) (se pkt. 4.4), aplastisk anemi, pancytopeni, agranulocytose, alvorlig trombocytopeni, ervervet hemofili A, granulocytopeni, Forstyrrelser i immunsystemet Psykiatriske lidelser anemi Serum sykdom, anafylaktiske reaksjoner, kryssreaktiv legemiddelhypersensitivitet mellom tienopyridiner (f. eks. tiklopidin, prasugrel) (se pkt. 4.4)* Hallusinasjoner, konfusjon 7

Nevrologiske sykdommer Intrakraniell blødning (noen fatale tilfeller er rapportert), hodepine, parestier, svimmelhet Smaksforstyrrelser Øyesykdommer Blødning i øyet (konjunktival, okulær, retinal) Sykdommer i øre og Vertigo labyrint Karsykdommer Hematom Alvorlig blødning, blødning i operasjonssår, vaskulitt, Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og gallevei Neseblod Gastrointestinal blødning, diare, abdominal smerte, dyspepsi Magesår og duodenalsår, gastritt, oppkast, kvalme, forstoppelse, flatulens Retroperitoneal blødning hypotensjon Blødning i luftveiene (blodige opphostninger, blødning i lungene), bronkospasme, interstitiell pneumoni, eosinofil pneumoni Fatale tilfeller av gastrointestinal og retroperitoneal blødning, pankreatitt, kolitt (inkludert ulcerøs eller lymfocytisk kolitt), stomatitt Akutt leversvikt, hepatitt, unormale leverfunksjonstester 8

Hud og underhudsykdommer Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Blåmerker Utslett, pruritus, Hudblødninger (purpura) Gynekomasti Bulløs dermatitt (toksisk epidermal nekrolyse, Stevens Johnson syndrom, erythema multiforme), akutt generalisert eksantem pustulose (AGEP), angioødem, legemiddelindusert hypersensitivitetssyndrom, legemiddelutslett med eosinofili og systemiske symptomer (erytematøs DRESS), erytematøst eller eksfoliativt utslett, urtikaria, eksem, lichen planus Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Muskulo-skeletale blødninger (hemartros), artritt, artralgi, myalgi Sykdommer i nyre og urinveier Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Blødning på innstikksted Hematuri Forlenget blødningstid, nedgang i antall nøytrofile granulocytter, nedgang i antall trombocytter * informasjon relatert til klopidogrel med frekvens «ikke kjent». Glomerulonefritt, økning i serumkreatinin Feber Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å 9

melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet som beskrevet i Appendix V. 4.9 Overdosering Overdose som følge av klopidogrel administrering kan føre til forlenget blødningstid og følgende blødningskomplikasjoner. Egnet terapi bør vurderes hvis blødning observeres. Intet antidot til klopidogrel er kjent. Hvis raskt korrigering av den forlengede blødningstiden er påkrevet, kan trombocyttransfusjon motvirke effektene av klopidogrel. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Hemmere av blodplateaggregasjon, eksklusiv heparin, ATC-kode: B01A C04. Virkningsmekanisme Klopidogrel er et prodrug, hvor en av metabolittene hemmer blodplateaggregasjonen. Klopidogrel må metaboliseres av CYP450-enzymer for å omdannes til den aktive metabolitten som hemmer blodplateaggregasjonen. Den aktive metabolitten av klopidogrel hemmer selektivt bindingen av adenosindifosfat (ADP) til dens P2Y 12 -reseptor på blodplatene og den påfølgende ADP-medierte aktiveringen av glykoprotein GPIIb/IIIa-komplekset, og hemmer derfor blodplateaggregasjonen. På grunn av den irreversible bindingen blir blodplatene påvirket hele sin levetid (omtrent 7-10 dager) og normal blodplatefunksjon gjenopprettes i en hastighet som gjenspeiler blodplatenes turnover. Blodplateaggregasjon indusert av andre agonister enn ADP hemmes også ved å hindre forsterkningen av plateaktivering av fritt ADP. Da den aktive metabolitten lages av CYP450-enzymer og noen av disse er polymorfe eller kan hemmes av andre legemidler, oppnår ikke alle pasienter tilstrekkelig hemming av blodplateaggregasjonen. Farmakodynamiske effekter Gjentatt dosering med 75 mg daglig resulterte i en vesentlig hemming av ADP-indusert trombocyttaggregasjon fra første dag: Dette økte progressivt og nådde steady-state mellom dag 3 og dag 7. Ved steady-state var den observerte graden av hemming mellom 40% og 60%. Trombocyttaggregasjon og blødningstid vendte gradvis tilbake til utgangsverdien, vanligvis i løpet av 5 dager etter seponering. Klinisk effekt og sikkerhet Sikkerhet og effekt av klopidogrel er undersøkt i 4 dobbeltblinde studier med over 80 000 pasienter: CAPRIE-studien, hvor klopidogrel sammenlignes med ASA og CURE-, CLARITY- og COMMITstudiene hvor klopidogrel sammenlignes med placebo, begge legemidlene gitt i kombinasjon med ASA og annen standardbehandling. Nylig hjerteinfarkt (MI), nylig slag eller konstatert perifer arteriell sykdom I CAPRIE-studien ble det inkludert 19 185 pasienter med aterotrombose i anamnesen i form av nylig hjerteinfarkt (<35 dager), nylig hjerneinfarkt (mellom 7 dager og 6 måneder) eller konstatert perifer arteriell sykdom (PAD). Pasientene ble randomisert til klopidogrel 75 mg/dag eller 325 mg ASA pr. dag og ble fulgt i 1 til 3 år. I subgruppen med hjerteinfarkt fikk de fleste pasientene ASA de første dagene etter det akutte infarktet. 10

Klopidogrel reduserte signifikant hyppigheten av nye iskemiske tilfeller (kombinert endepunkt for hjerteinfarkt, hjerneinfarkt og vaskulær død) sammenlignet med ASA. I «intention to treat» analysen ble det observert 939 tilfeller i klopidogrelgruppen og 1020 tilfeller i ASA-gruppen (en relativ reduksjon i risiko (RRR) på 8,7% [95% CI: 0,2 til 16,4]; p=0,045), hvilket tilsvarer 10 pasienter [CI: 0 til 20] som beskyttes mot nye iskemiske hendelser når en behandler 1000 pasienter i 2 år. Analyse av total mortalitet (sekundært endepunkt) viste ingen signifikant forskjell mellom klopidogrel (5,8%) og ASA (6,0%). I en subgruppeanalyse med hensyn til årsaker (hjerteinfarkt, hjerneinfarkt og PAD) syntes fordelen med klopidogrel størst (p=0,003) hos pasienter rekruttert på grunn av PAD (spesielt de som også hadde hatt hjerteinfarkt i anamnesen) (RRR=23,7%; CI: 8,9 til 36,2) og svakere (ikke signifikant i forhold til ASA) hos slagpasienter (RRR=7,3%; CI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos pasienter som ble rekruttert til studien pga. nylig hjerteinfarkt var klopidogrel numerisk dårligere, men ikke signifikant forskjellig fra ASA (RRR=-4,0%; CI: -22,5 til 11,7 [p=0,639]). Dessuten antydet en subgruppeanalyse at fordelen av klopidogrel for pasienter over 75 år var mindre enn den som ble observert hos pasienter 75 år. Ettersom CAPRIE ikke var planlagt for å evaluere effekten i individuelle subgrupper, er det ikke klart om forskjellen i relativ risikoreduksjon i forhold til underliggende årsak er reell eller et resultat av tilfeldighet. Akutt koronarsyndrom I CURE-studien ble det inkludert 12 562 pasienter med akutt koronarsyndrom uten ST-segment elevasjon (ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q-takk), og som kom innen 24 timer etter den siste episoden med brystsmerter eller symptomer forenlig med iskemi. Pasientene skulle enten ha EKGforandringer kompatible med ny iskemi eller forhøyede nivåer av hjerteenzymer eller troponin I eller T som var minst to ganger høyere enn den øvre grensen for normalverdi. Pasientene ble randomisert til klopidogrel (300 mg startdose fulgt av 75 mg/dag, N=6259) eller placebo (N=6303), begge gitt i kombinasjon med ASA (75-325 mg en gang daglig) og annen standardbehandling. Pasientene ble behandlet i inntil ett år. I CURE fikk 823 (6,6%) pasienter samtidig behandling med GPIIb/IIIahemmer. Heparin ble gitt til mer enn 90% av pasientene og den relative blødningsforekomsten i klopidogrel- og placebogruppen ble ikke signifikant påvirket av samtidig heparinbehandling. Antall pasienter med primært endepunkt [kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, eller hjerneslag] var 582 (9,3%) i den klopidogrelbehandlede gruppen og 719 (11,4%) i placebogruppen, noe som gir en 20% relativ risikoreduksjon (95% CI av 10-28%. p=0,00009) for klopidogrelgruppen (17% relativ risikoreduksjon når pasientene ble konservativt behandlet, 29% når pasientene gjennomgikk perkutan transluminal koronar angioplastikk (PTCA) med eller uten stent, og 10% når de gjennomgikk koronar bypasskirurgi (CABG)). Nye kardiovaskulære hendelser (primære endepunkt) ble forhindret, med en relativ risikoreduksjon på 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) og 14% (CI: -31,6, 44,2), under studiens intervaller på henholdsvis 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Det vil si at etter 3 måneders behandling ble den observerte nytten ikke ytterligere forbedret i klopidogrel+asa gruppen, mens blødningsrisikoen vedvarte (se pkt. 4.4). Bruken av klopidogrel i CURE ble assosiert med et minsket behov for trombolytisk behandling (RRR=43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) og GPIIb/IIIa-hemmere (RRR=18,2%, CI: 6,5%, 28,3%). Antall pasienter som opplevde et co-primært endepunkt (kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, hjerneslag eller refraktær iskemi) var 1035 (16,5%) i klopidogrel gruppen og 1187 (18,8%) i placebo gruppen, noe som gir en relativ risikoreduksjon på 14% (95% CI av 6-21%. p=0,00005) for klopidogrel gruppen. Denne fordelen kan hovedsakelig tilskrives den statistisk signifikante reduksjonen i forekomst av hjerteinfarkt [287 (4,6%) i den klopidogrelbehandlede gruppen og 365 (5,8%) i den placebobehandlede gruppen]. Det var ingen observert effekt på forekomsten av rehospitalisering grunnet ustabil angina. 11

Resultatene fra populasjoner med ulike karakteristika (ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q-takk, høy eller lavrisikogruppe, diabetes, behov for revaskularisering, alder, kjønn etc.) tilsvarte resultatene i den primære analysen. Spesielt, i en post-hoc analyse av 2172 pasienter (17% av den totale CURE populasjonen) som fikk innlagt stent (Stent-CURE), viste dataene at klopidogrel sammenlignet med placebo, gir en signifikant RRR på 26,2% til støtte for klopidogrel for det co-primære endepunktet (kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, eller hjerneslag) og også en signifikant RRR på 23,9% for det andre co-primære endepunktet (kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, hjerneslag eller refraktær iskemi). Dessuten var det ingenting særskilt ved sikkerhetsprofilen til klopidogrel i denne subgruppen pasienter. Dermed er resultatene fra denne subgruppen er i overensstemmelse med de overordnede studieresultatene. Observerte fordeler med klopidogrel var uavhengig av andre akutte og langvarige kardiovaskulære behandlinger (som heparin/lmwh, GPIIb/IIIa-hemmere, lipidsenkende midler, betablokkere og ACE-hemmere). Effekten av klopidogrel var uavhengig av dosen til ASA (75-325 mg en gang daglig). Sikkerhet og effekt av klopidogrel til pasienter med akutt hjerteinfarkt med ST-segment elevasjon er undersøkt i 2 randomiserte, placebokontrollerte, dobbeltblinde studier, CLARITY og COMMIT. CLARITY-studien inkluderte 3491 pasienter innen 12 timer etter start av et hjerteinfarkt med ST elevasjon og som var påtenkt trombolytisk behandling. Pasientene fikk klopidogrel (300 mg startdose og deretter 75 mg/dag, n=1752) eller placebo (n=1739), begge i kombinasjon med ASA (150 mg til 325 mg som startdose og deretter 75 til 162 mg/dag, et fibrinolytikum og, om nødvendig heparin. Pasientene ble fulgt opp i 30 dager. Det primære endepunktet var forekomst av okkludert infarktrelatert arterie på angiogrammet før utskrivning, eller død eller tilbakevendende hjerteinfarkt før koronarangiografi. For pasienter som ikke gjennomførte angiografi var det primære endepunktet død eller tilbakevendende hjerteinfarkt ved dag 8 eller ved utskrivning fra sykehuset. Pasientpopulasjonen inkluderte 19,7% kvinner og 29,2% av pasientene var 65 år. Totalt 99,7% av pasientene fikk fibrinolytika (fibrinspesifikt: 68,7%, ikke-fibrinspesifikt: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% betablokkere, 54,7% ACE-hemmere og 63% statiner. Femten prosent (15,0%) av pasientene i klopidogrelgruppen og 21,7% i placebogruppen nådde det primære sluttpunktet og representerte en absolutt reduksjon på 6,7% og en 36% reduksjon i favør av klopidogrel (95% CI: 24, 47%; p < 0,001) hovedsakelig relatert til reduksjon av okkluderte infarktrelaterte arterier. Denne fordelen var konsistent på tvers av alle forhåndsangitte subgrupper inkludert pasienters alder og kjønn, lokalisering av infarktet og type fibrinolytikum eller heparin som var brukt. COMMIT-studien med 2x2 faktoriell design inkluderte 45 852 pasienter som kom til lege innen 24 timer etter begynnende symptomer på mistenkt hjerteinfarkt med unormal EKG (f.eks. ST elevasjon, ST depresjon eller venstre grenblokkade). Pasientene fikk klopidogrel (75 mg/dag, n=22 961) eller placebo (n=22 891) i kombinasjon med ASA (162 mg/dag) i 28 dager eller inntil utskrivning fra sykehuset. De primære endepunktene var død av enhver årsak og første tilfelle av reinfarkt, slag eller død. Populasjonen inkluderte 27,8% kvinner, 58,4% av pasientene var 60 år (26% 70 år) og 54,5% av pasientene som fikk fibrinolytika. Klopidogrel reduserte signifikant den relative risikoen for død av enhver årsak med 7% (p=0,029) og den relative risikoen av kombinasjonen reinfarkt, slag eller død med 9% (p=0,002), noe som representerer en absolutt reduksjon på henholdsvis 0,5% og 0,9%. Denne fordelen var konsistent på tvers av alder, kjønn, og med eller uten fibrinolytika og ble observert så tidlig som 24 timer. Pediatrisk populasjon I en doseeskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spedbarn opptil 24 måneders alder med tromboserisiko (PICOLO), ble klopidogrel evaluert ved påfølgende doser på 0,01, 0,1 og 0,2 mg/kg hos nyfødte og spedbarn og ved bare 0,15 mg/kg hos nyfødte. Doseringen på 0,2 mg/kg ga gjennomsnittlig hemmingsprosent på 49,3 % (5 µm ADP-indusert plateaggregering), noe som er sammenlignbart med voksne som tar klopidogrel 75 mg/dag. 12

I en randomisert dobbelblind parallellgruppestudie (CLARINET) ble 906 pediatriske pasienter (nyfødte og spedbarn) med medfødt cyanotisk hjertesykdom palliativt behandlet med en systemisk-tilpulmonalarteriell shunt, randomisert til å få klopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) eller placebo (n=493) samtidig med bakgrunnsbehandling inntil tiden for andre kirurgitrinn. Gjennomsnittstid fra palliasjon med shunt til første administrering av studiemedisin var 20 dager. Ca. 88 % av pasientene fikk tilleggsbehandling med ASA (1 til 23 mg/kg/dag). Det var ingen signifikant forskjell mellom gruppene når det gjaldt det primære endepunktet sammensatt av død, shunt-trombose eller hjerterelatert intervensjon før 120 dagers alder etter en hendelse vurdert som trombotisk av natur (89 [19,1 %] i klopidogrelgruppen og 90 [20,5 %] i placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den hyppigst rapporterte bivirkningen i både klopidogrel- og placebogruppen, det var imidlertid ingen signifikant forskjell i blødningshyppigheten mellom gruppene. I langtidsoppfølgingen av sikkerhet i studien fikk 26 pasienter som fremdeles hadde shunt ved ett års alder klopidogrel opp til 18 måneders alder. Ingen nye sikkerhetsproblemer ble oppdaget under denne langtidsoppfølgingen. CLARINET og PICOLO-studiene ble utført med en løsning inneholdende klopidogrel. I en relativ biotilgjengelighetsstudie hos voksne ga klopidogrelløsningen lignende omfang og litt høyere absorpsjonsrate av den sirkulerende (inaktive) hovedmetabolitten sammenlignet med den godkjente tabletten. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Etter enkelte og gjentatte orale doser med 75 mg daglig absorberes klopidogrel raskt. Gjennomsnittlig maksimalnivåer av uforandret klopidogrel (omtrent 2,2-2,5 ng/ml etter en enkelt 75 mg dose) ble nådd omtrent 45 minutter etter doseringen. Minst 50 % absorberes, basert på urinutskillelse av klopidogrels metabolitter. Distribusjon 98 % av Klopidogrel og 94 % av den sirkulerende hovedmetabolitten (inaktiv) bindes reversibelt til humane plasmaproteiner in-vitro. Bindingen er ikke-mettet in vitro innenfor et bredt konsentrasjonsområde. Biotransformasjon Klopidogrel gjennomgår omfattende metabolisme i leveren. In vitro og in vivo blir klopidogrel metabolisert via to hovedveier: én er mediert av esteraser og fører til en hydrolyse til det inaktive karboksylsyrederivatet (85 % av sirkulerende metabolitter), og én er mediert av flere cytokrom P450- enzymer. Klopidogrel metaboliseres først til en intermediær 2-okso-klopidogrel-metabolitt. Påfølgende metabolisme av denne resulterer i dannelse av den aktive metabolitten, et tiolderivat av klopidogrel.. In vitro er metabolismen mediert av CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 og CYP2B6. Den aktive tiolmetabolitten er blitt isolert in vitro og bindes raskt og irreversibelt til blodplatereseptorer, og hindrer dermed blodplateaggregasjonen. C max for aktiv metabolitt er dobbelt så høy etter en enkel 300 mg klopidogrel startdose som etter fire dager med 75 mg vedlikeholdsdose. C max oppnås ca. 30 til 60 minutter etter dosering. Eliminasjon Etter oral dosering av 14 C-merket klopidogrel til mennesker, ble ca. 50 % utskilt i urinen og ca. 46 % i feces i løpet av 120 timer etter dosering. Etter en enkelt oral dose på 75 mg har klopidogrel en halveringstid på omtrent 6 timer. Halveringstiden for eliminasjonen av hovedmetabolitten (inaktiv) var 8 timer etter både enkel og gjentatt dosering. Farmakogenetikk CYP2C19 er involvert i dannelse av både den aktive metabolitten og den intermediære 2-oksoklopidogrel-metabolitten. Farmakokinetikken og effekten den aktive metabolitten og 2-oksoklopidogrel-intermediatet har på blodplater, målt ved ex vivo blodplateaggregasjon, er forskjellig avhengig av CYP2C19 genotype. 13

CYP2C19*1 allelet tilsvarer fullt funksjonell metabolisme, mens CYP2C19*2 og CYP2C19*3 allelene er ikke-funksjonelle. CYP2C19*2 og CYP2C19*3 allelene står formajoriteten av alleler med redusert funksjon blant hvite kaukasiske (85 %) og blant asiatiske (99 %) poor metabolisers. Andre alleler forbundet med fraværende eller redusert metabolisme er mindre vanlig og inkluderer CYP2C19*4,*5,*6,*7 og *8. Publiserte forekomster for de vanlige poor CYP2C19 metaboliserende genotyper er ca. 2 % for kaukasiere, 4 % for svarte og 14 % for kinesere. Tester for bestemmelse av en pasients CYP2C19-genotype finnes. En crossover-studie med 40 friske deltakere, 10 i hver av de 4 CYP2C19 metaboliserer-gruppene ( ultrarapid, extensive, intermediate og poor ) evaluerte farmakokinetikk og antiblodplaterespons med 300 mg etterfulgt av 75 mg/dag og 600 mg etterfulgt av 150 mg/dag, hver dag i totalt 5 dager ( steady state ). Ingen vesentlige forskjeller i eksponering for aktiv metabolitt og gjennomsnittlig hemming av blodplateaggregering (IPA) ble observert mellom ultrarapid, extensive og intermediate metaboliserere. Hos poor metabolisers var eksponering for aktiv metabolitt redusert med 63-71 % sammenlignet med extensive metabolisers. Ved 300 mg/75 mg doseringsregimet var antiblodplateresponsen redusert i poor metabolisers med gjennomsnittlig IPA (5 μm ADP) på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5), sammenlignet med IPA på 39 % (24 timer) og 58 % (dag 5) hos extensive metabolisers og 37 % (24 timer) og 60 % (dag 5) hos intermediate metabolisers. Når poor metabolisers fulgte 600 mg/150 mg-regimet var eksponering for aktiv metabolitt høyere enn ved 300 mg/75 mg-regimet. I tillegg var IPA 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5), noe som var høyere enn når poor metabolisers fulgte 300 mg/75 mg-regimet, og var lik de andre CYP2C19-metaboliserergruppene når disse fulgte 300 mg/75 mg-regimet. Et passende doseringsregime for denne pasientpopulasjonen har ikke blitt etablert i kliniske utfallsstudier. I overensstemmelse med resultatene beskrevet over ble det vist i en metaanalyse av 6 studier med 335 klopidogrelbehandlede deltakere ved steady state at eksponering for aktiv metabolitt var redusert med 28 % hos intermediate metabolisers og 72 % hos poor metabolisers mens hemming av blodplateaggregering (5 μm ADP) var redusert med forskjeller i IPA på henholdsvis 5,9 % og 21,4 % sammenlignet med extensive metabolisers. Virkningen av CYP2C19 genotype på klinisk utfall hos pasienter behandlet med klopidogrel har ikke blitt evaluert i prospektive, randomiserte, kontrollerte studier. Det har imidlertid vært et antall retrospektive analyser for å evaluere denne virkningen hos klopidogrelbehandlede pasienter med genotyperesultat: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON- TIMI 38 (n=1477) og ACTIVE-A (n=601), i tillegg til et antall publiserte kohortstudier. I TRITON-TIMI 38 og 3 av kohortstudiene (Collet, Sibbing, Giusti) hadde den kombinerte gruppen av poor metabolisers og intermediate metabolisers en høyere frekvens av kardiovaskulære hendelser (død, myokardinfarkt og hjerneslag) eller stenttromboser sammenlignet med extensive metabolisers. I CHARISMA og en kohortstudie (Simon) ble en høyere frekvens av hendelser observert kun hos poor metabolisers sammenlignet med extensive metabolisers. I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og en av kohortstudiene (Trenk) ble det ikke sett høyere hendelsesfrekvens basert på metaboliseringsstatus. Ingen av disse analysene hadde tilstrekkelig størrelse for å kunne oppdage forskjellig utfall for poor metabolisers. Spesielle grupper Farmakokinetikken til den aktive metabolitten av klopidogrel i spesielle grupper er ukjent. Nedsatt nyrefunksjon Etter gjentatt dosering med 75 mg klopidogrel daglig hos pasienter med alvorlig nyresykdom (kreatininclearance fra 5 til 15 ml/min) var hemmingen av ADP-indusert trombocyttaggregasjon 14

lavere (25 %) enn den som ble observert hos friske forsøkspersoner. Økningen av blødningstiden var imidlertid lik den som er observert hos friske forsøkspersoner som fikk 75 mg klopidogrel daglig. Dessuten var den kliniske toleransen god hos alle pasientene. Nedsatt leverfunksjon Etter doser av 75 mg klopidogrel daglig i 10 dager hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, var hemming av ADP-indusert blodplateaggregasjon lik den som er sett i friske personer. Gjennomsnittlig forlengelse av blødningstid var også lik i de to gruppene. Etnisitet Prevalens av CYP2C19 alleler som gav intermediate eller poor CYP2C19-metabolisme er forskjellig avhengig av etnisitet (se Farmakogenetikk). I litteraturen er data på asiatisk populasjon for begrenset til å vurdere hvilken klinisk effekt genotyping av dette CYP-enzymet vil ha. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I prekliniske studier på rotte og ape ble det oftest sett leverforandringer. Dette ble observert ved doser som representerer minst 25 ganger eksponering hos menneske ved klinisk dosering 75 mg daglig og var en konsekvens av påvirkning av leverenzymer. Klopidogrel i terapeutiske doser ga ingen effekt på leverenzymer hos mennesker. Meget høye doser av klopidogrel viste også dårlig gastrointestinal toleranse (gastritt, erosjonsskader og/eller oppkast) hos rotte og ape. Ingen tegn til karsinogen effekt ble rapportert ved administrasjon av klopidogrel til mus i 78 uker og til rotter i 104 uker i doser opp til 77 mg/kg pr. dag (tilsvarende minst 25 ganger den eksponering som sees hos menneske ved den kliniske dosen 75 mg/dag). Klopidogrel har vært undersøkt i en rekke gentoksiske tester in-vitro og in-vivo uten å vise gentoksisk aktivitet. Klopidogrel viste ikke tegn til påvirkning av fertilitet hos hann- eller hunnrotter og var ikke teratogent i rotter og kaniner. Gitt til diende rotter forårsaket klopidogrel en viss forsinkelse i utviklingen av avkommet. Spesifikke farmakokinetiske studier utført med radioaktivt merket klopidogrel har vist at modersubstansen eller dens metabolitter utskilles i morsmelk. Som en følge av dette kan en direkte effekt (svak toksisitet) eller en indirekte effekt (smaksendring) ikke utelukkes. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Makrogol 6000 Cellulose, mikrokrystallinsk (E460) Krysspovidon type A Ricinusolje, hydrogenert Filmdrasjering: Makrogol 6000 Etylcellulose (E462) Titandioksid (E171) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 15

3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet. 6.5 Emballasje (type og innhold) Aluminiumsblister, i ytterkartong av papp med 14, 28, 30, 50, 84, 90 og 100 filmdrasjerte tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Acino AG Am Windfeld 35 83714 Miesbach Tyskland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/09/532/001 007 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 28 juli 2009 Dato for siste fornyelse: 21 mars 2014 10. OPPDATERINGSDATO <{MM/ÅÅÅÅ}> Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency, EMA) http://www.ema.europa.eu. 16

VEDLEGG II A. TILVIRKERANSVARLIG FOR BATCH RELEASE B. VILKÅR ELLER RESTRIKSJONER VEDRØRENDE LEVERANSE OG BRUK C. ANDRE VILKÅR OG KRAV TIL MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN D. VILKÅR ELLER RESTRIKSJONER VEDRØRENDE SIKKER OG EFFEKTIV BRUK AV LEGEMIDLET 17

A. TILVIRKER ANSVARLIG FOR BATCH RELEASE Navn og adresse til tilvirker ansvarlig for batch release Acino AG Am Windfeld 35 83714 Miesbach Tyskland B. VILKÅR ELLER RESTRIKSJONER VEDRØRENDE LEVERANSE OG BRUK Legemiddel underlagt reseptplikt. C. ANDRE VILKÅR OG KRAV TIL MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Periodiske sikkerhetsoppdateringsrapporter (PSUR) Innehaver av markedsføringstillatelsen skal sende inn periodiske sikkerhetsoppdateringsrapporter for dette legemidlet i samsvar med kravene i EURD-listen (European Union Reference Date list) som gjort rede for i Artikkel 107c(7) av direktiv 2001/83/EF og publisert på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontor (The European Medicines Agency). D. VILKÅR ELLER RESTRIKSJONER VEDRØRENDE SIKKER OG EFFEKTIV BRUK AV LEGEMIDLET Risikohåndteringsplan (RMP) Ikke relevant. 18

VEDLEGG III MERKING OG PAKNINGSVEDLEGG 19

A. MERKING 20

OPPLYSNINGER, SOM SKAL ANGIS PÅ DEN YTRE EMBALLASJE YTTERKARTONG 1. LEGEMIDLETS NAVN Clopidogrel Acino 75 mg filmdrasjerte tabletter klopidogrel 2. DEKLARASJON AV VIRKESTOFF(ER) Hver filmdrasjerte tablett inneholder 75 mg klopidogrel (som besilat). 3. LISTE OVER HJELPESTOFFER Inneholder også hydrogenert ricinusolje. Se pakningsvedlegget for ytterligere informasjon. 4. LEGEMIDDELFORM OG INNHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) 14 filmdrasjerte tabletter 28 filmdrasjerte tabletter 30 filmdrasjerte tabletter 50 filmdrasjerte tabletter 84 filmdrasjerte tabletter 90 filmdrasjerte tabletter 100 filmdrasjerte tabletter 5. ADMINISTRASJONSMÅTE OG ADMINISTRASJONSVEI(ER) Les pakningsvedlegget før bruk. Oral bruk. 6. ADVARSEL OM AT LEGEMIDLET SKAL OPPBEVARES UTILGJENGELIG FOR BARN Oppbevares utilgjengelig for barn. 7. EVENTUELLE ANDRE SPESIELLE ADVARSLER 8. UTLØPSDATO Utl.dato 21

9. OPPBEVARINGSBETINGELSER Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet. 10. EVENTUELLE SPESIELLE FORHOLDSREGLER VED DESTRUKSJON AV UBRUKTE LEGEMIDLER ELLER AVFALL 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INNEHAVEREN AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Acino AG Am Windfeld 35 83714 Miesbach Tyskland 12. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/09/532/001 007 13. PRODUKSJONSNUMMER Batch 14. GENERELL KLASSIFIKASJON FOR UTLEVERING Reseptpliktig legemiddel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMASJON PÅ BLINDESKRIFT Clopidogrel Acino 75 mg 22

MINSTEKRAV TIL OPPLYSNINGER SOM SKAL ANGIS PÅ GJENNOMTRYKKSPAKNINGER (BLISTER) BLISTER 1. LEGEMIDLETS NAVN Clopidogrel Acino 75 mg filmdrasjerte tabletter klopidogrel 2. NAVN PÅ INNEHAVEREN AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Acino AG 3. UTLØPSDATO EXP 4. PRODUKSJONSNUMMER Batch 5. ANNET 23

B. PAKNINGSVEDLEGG 24

Pakningsvedlegg: informasjon til brukeren Clopidogrel Acino 75 mg filmdrasjerte tabletter klopidogrel Les nøye gjennom dette pakningsvedlegget før du begynner å bruke dette legemidlet. Det inneholder informasjon som er viktig for deg. Ta vare på dette pakningsvedlegget. Du kan få behov for å lese det igjen. Hvis du har ytterligere spørsmål, kontakt lege eller apotek. Dette legemidlet er skrevet ut kun til deg. Ikke gi det videre til andre. Det kan skade dem, selv om de har symptomer på sykdom som ligner dine. Kontakt lege eller apotek dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Se avsnitt 4. I dette pakningsvedlegget finner du informasjon om: 1. Hva Clopidogrel Acino er og hva det brukes mot 2. Hva du må vite før du bruker Clopidogrel Acino 3. Hvordan du bruker Clopidogrel Acino 4. Mulige bivirkninger 5. Hvordan du oppbevarer Clopidogrel Acino 6. Innholdet i pakningen og ytterligere informasjon 1. Hva Clopidogrel Acino er og hva det brukes mot Clopidogrel Acino inneholder klopidogrel og tilhører en gruppe legemidler som kalles platehemmere. Blodplater (såkalte tromocytter) er veldig små bestanddeler i blodet som klumper seg sammen når blod koagulerer. Ved å hindre denne sammenklumpingen, nedsetter platehemmende medikamenter muligheten for at blodpropper dannes (en prosess som kalles trombosering). Clopidogrel Acino brukes av voksne for å forhindre dannelsen av blodpropper (tromboser) i åreforkalkede blodårer (arterier), en prosess som kalles aterotrombose, og som kan føre til aterotrombotiske hendelser (slik som hjerneinfarkt, hjerteinfarkt eller død). Du har fått forskrevet Clopidogrel Acino for å forhindre dannelsen av blodpropper og for å minske risikoen for disse alvorlige hendelsene fordi: - Du har åreforkalkning (også kalt aterosklerose), og - Du har tidligere hatt hjerteinfarkt eller hjerneinfarkt eller en tilstand kjent som perifer arteriell karsykdom (forstyrrelse i blodomløpet i armer eller ben på grunn av tilstoppede blodårer), eller - Du har hatt en alvorlig type brystsmerte kjent som ustabil angina pectoris eller hjerteinfarkt. For å behandle dette er det mulig at legen din har satt inn en stent i den blokkerte eller innsnevrede blodåren for å gjenopprette effektiv blodstrøm. Legen din bør også gi deg acetylsalisylsyre (et stoff som finnes i mange legemidler som brukes for smertelindring og febernedsettelse samt for å forhindre dannelsen av blodpropper). 2. Hva du må vite for du bruker Clopidogrel Acino Bruk ikke Clopidogrel Acino: dersom du er allergisk overfor klopidogrel eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6). dersom du lider av en medisinsk tilstand med pågående blødning, som f.eks. magesår eller hjerneblødning dersom du har alvorlig leversykdom 25

Hvis du mener at noe av dette gjelder for deg, eller hvis du tviler på dette, bør du rådføre deg med din lege før du starter med Clopidogrel Acino. Advarsler og forsiktighetsregler Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker Clopidogrel Acino: hvis du har risiko for blødninger grunnet - en medisinsk tilstand som gir risiko for indre blødninger (slik som magesår) - en blodsykdom som gjør deg utsatt for indre blødninger (blødninger inne i vev, organer eller ledd i kroppen) - en nylig alvorlig skade - en nylig gjennomgått operasjon (gjelder også tannoperasjoner) - en planlagt operasjon (også tannoperasjoner) i løpet av de neste 7 dagene hvis du har hatt en blodpropp i hjernen (hjerneinfarkt) som har oppstått innen de siste 7 dager hvis du har nyresykdom eller leverskade/sykdom hvis du har hatt en allergisk reaksjon mot noen legemidler brukt i behandlingen av din sykdom. Når du tar Clopidogrel Acino: må du fortelle legen din om planlagte operasjoner (gjelder også tannoperasjoner). må du også fortelle legen din straks hvis du utvikler en medisinsk tilstand (kjent som trombotisk trombocytopen purpura eller TTP) som inkluderer feber og blåmerker under huden, som kan vises som små røde prikker, med eller uten uforklarlig ekstrem tretthet, forvirring og gulnende hud eller øyne (gulsott) (se pkt. 4). kan det ta lenger tid enn vanlig før du slutter å blø, hvis du skjærer deg eller skades. Grunnen til det er måten medisinen virker på, siden den hemmer dannelsen av blodpropper. Ved mindre sår eller skader, f.eks. hvis du skader deg under barbering, er det vanligvis ingen fare. Men er du bekymret over blødningen din, bør du raskt snakke med legen din (se pkt. 4). Legen din kan ta blodtester. Barn og ungdom Ikke gi dette legemidlet til barn fordi det har ingen virkning hos dem. Andre legemidler og Clopidogrel Acino Rådfør deg med lege eller apotek dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler, dette gjelder også reseptfrie legemidler. Visse andre legemidler kan innvirke på effekten av Clopidogrel Acino og omvendt. Du bør spesielt fortelle legen din hvis du bruker: - perorale antikoagulantia, legemidler som nedsetter blodets evne til å koagulere, - ikke-steroide antiinflammatoriske midler, vanligvis brukt for å behandle smertefulle og/eller betennelsestilstander i muskler og ledd, - heparin eller noen andre legemidler til injeksjon som brukes for å forhindre blodpropper, - omeprazol, esomeprazol eller cimetidin, som er legemidler mot magesyre, - flukonazol, vorikonazol, ciprofloksasin, eller kloramfenikol, legemidler til behandling av infeksjoner forårsaket av bakterier eller sopp, - karbamazepin, eller okskarbazepin, legemidler til behandling av noen former for epilepsi, - tiklopidin, et annet legemiddel som hemmer blodplateaggregasjonen, - en selektiv serotoninreopptakshemmer (inkludert, men ikke begrenset til fluoksetin eller fluvoksamin), legemidler som vanligvis brukes mot depresjon, - moklobemid, legemiddel mot depresjon. Hvis du har opplevd sterke brystsmerter (ustabil angina eller hjerteinfarkt), kan du få foreskrevet Clopidogrel Acino i kombinasjon med acetylsalisylsyre, et stoff som finnes i mange smertestillende og febernedsettende legemidler. Tilfeldig bruk av acetylsalisylsyre (ikke mer enn 1000 mg i løpet av 24 timer) vil vanligvis ikke gi problemer, men langtidsbruk i andre situasjoner bør diskuteres med legen din. 26