1. LEGEMIDLETS NAVN Terbinafin Bluefish 250 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver tablett inneholder 250 mg terbinafin (som terbinafinhydroklorid). For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Tablett Terbinafin Bluefish 250 mg tabletter er hvite, runde, bikonvekse tabletter med en delestrek og TF på den andre siden. Tabletten kan deles i to like deler. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner 1. Behandling av terbinafinfølsomme soppinfeksjoner i huden, som Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis(forårsaket av dermatofytter, se pkt. 5.1) når peroral behandling anses som hensiktsmessig basert på infeksjonens lokalisering, alvorlighetsgrad eller omfang. 2. Behandling av onykomykose forårsaket av dermatofytter. Merk: Terbinafintabletter administrert peroralt har ingen virkning mot Pityriasis versicolor. Det bør tas hensyn til offisielle retningslinjer vedrørende riktig bruk av antimykotika. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Behandlingens varighet avhenger av indikasjonen og infeksjonens alvorlighetsgrad. Ytterligere informasjon for spesiell populasjon Administrasjonsmåte Oral bruk. Voksne 250 mg én gang daglig. Hudinfeksjoner Sannsynlig varighet av behandlingen for Tinea pedis, Tinea corporis og Tinea cruris er 2-4 uker. For Tinea pedis (interdigital, plantar/mokkasintype) kan anbefalt behandlingsperiode være opptil 6 uker. Symptomene på infeksjon forsvinner ofte ikke fullstendig før opptil flere uker etter soppkuren.
Onykomykose Hos de fleste pasientene er varigheten av vellykket behandling 6-12 uker. Onykomykose i fingerneglene: I de fleste tilfellene er en behandlingstid på 6 uker tilstrekkelig ved onykomykose i fingerneglene. Onykomykose i tåneglene: I de fleste tilfellene er en behandlingstid på 12 uker tilstrekkelig ved onykomykose i tåneglene, men noen få pasienter kan ha behov for behandling i 6 måneder eller mer. Dårlig neglevekst i de første behandlingsukene kan gjøre det mulig å identifisere de pasientene som trenger mer langvarig behandling. Symptomene og tegnene på infeksjon forsvinner ofte ikke fullstendig før opptil flere uker etter soppkuren og ses først flere måneder etter avsluttet behandling, som er tiden det tar for en frisk negl å vokse ut. Barn Det er begrenset erfaring med peroralt terbinafin til barn, og legemidlet er derfor ikke anbefalt. Nedsatt nyrefunksjon Bruk av terbinafintabletter er ikke tilstrekkelig undersøkt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og er derfor ikke anbefalt hos denne populasjonen (se pkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler og pkt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper). Bruk ved nedsatt leverfunksjon For pasienter med nedsatt leverfunksjon, se pkt. 4.3 og 4.4. Nedsatt leverfunksjon Terbinafintabletter er ikke anbefalt til pasienter med kronisk eller aktiv leversykdom (se pkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler). Eldre Det er ikke vist at dosejustering er nødvendig hos eldre pasienter eller at de får andre bivirkninger enn yngre pasienter. Ved forskrivning av terbinafintabletter til pasienter i denne aldersgruppen, bør muligheten for underliggende nedsatt lever- eller nyrefunksjon tas i betraktning (se pkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler). 4.3 Kontraindikasjoner Kjent overfølsomhet overfor terbinafin eller overfor noen av hjelpestoffene i terbinafintabletter. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Alvorlig nedsatt leverfunksjon. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Pasienter som får forskrevet terbinafintabletter skal instrueres om å rapportere umiddelbart eventuelle tegn og symptomer på uforklarlig, vedvarende kvalme, nedsatt appetitt, utmattelse, oppkast, smerter i høyre, øvre abdomen eller gulsott, mørk urin eller blek avføring. Pasienter med disse symptomene bør seponere oral terbinafin, og pasientens leverfunksjon skal evalueres umiddelbart. Dermatologiske effekter
Alvorlige hudreaksjoner (f.eks. Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse) er rapportert i svært sjeldne tilfeller hos pasienter som tar terbinafintabletter. Dersom progressivt hudutslett oppstår bør behandling med terbinafintabletter seponeres. Hematologiske effekter Svært sjeldne tilfeller av blodsykdommer (nøytropeni, agranulocytose, trombocytopeni, pancytopeni) er rapportert hos pasienter som behandles med terbinafintabletter. Etiologi av eventuelle blodsykdommer som oppstår hos pasienter som behandles med terbinafintabletter bør evalueres, og en mulig endring i behandlingsregime bør vurderes, inkludert seponering av behandling med terbinafintabletter. Pasienter som får terbinafin og som får høy feber eller sår hals, bør undersøkes med hensyn på mulige hematologiske reaksjoner. Nyrefunksjon Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance under 50 ml/minutt eller serumkreatinin over 300 mikromol/l) er bruk av terbinafintabletter ikke tilstrekkelig undersøkt og derfor ikke anbefalt (se pkt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper). Terbinafin skal brukes med forsiktighet hos pasienter med underliggende psoriasis eller lupus erythematosus da svært sjeldne tilfeller av lupus erythematosus er rapportert. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Andre legemidlers effekt på terbinafin Plasmaclearance av terbinafin kan økes av legemidler som induserer metabolisme og kan hemmes av legemidler som hemmer cytokrom P450. Dersom samtidig bruk av slike legemidler er nødvendig, kan det være nødvendig å justere dosen av terbinafintabletter. Følgende legemidler kan øke effekten eller plasmakonsentrasjonen av terbinafin Cimetidin reduserer clearance av terbinafin med 33 %. Flukonazol øker Cmax og AUC for terbinafin med henholdsvis 52 % og 69 %, på grunn av hemming av både CYP2C9- og CYP3A4-enzymer. Tilsvarende økning i eksponering kan oppstå når andre legemidler som hemmer både CYP2C9 og CYP3A4, som ketokonazol og amiodaron, brukes samtidig med terbinafin. Følgende legemidler kan redusere effekten eller plasmakonsentrasjonen av terbinafin Rifampicin øker clearance av terbinafin med 100 %. Terbinafins effekt på andre legemidler Basert på resultater fra studier foretatt in vitro og med friske frivillige, viser terbinafin ubetydelig potensial for å hemme eller øke clearance av de fleste legemidler som metaboliseres via cytokrom P450-systemet (f.eks. terfenadin, triazolam, tolbutamid eller orale antikonseptiva) med unntak av de som metaboliseres via CYP2D6 (se nedenfor). Terbinafin påvirker ikke clearance av antipyrin eller digoksin. Det er rapportert noen tilfeller av uregelmessig menstruasjon hos pasienter som tar terbinafintabletter samtidig med orale antikonseptiva, selv om insidensen av disse forstyrrelsene fortsatt er innenfor bakgrunnsinsidensen hos pasienter som bruker orale antikonseptiva alene. Terbinafin kan øke effekten eller plasmakonsentrasjonen av følgende legemidler
Koffein Terbinafin reduserer clearance av koffein gitt intravenøst med 19 %. Substanser som hovedsakelig metaboliseres av CYP2D6 In vitro- og in vivo-studier har vist at terbinafin hemmer CYP2D6-mediert metabolisme. Dette funnet kan være av klinisk relevans for substanser som hovedsakelig metaboliseres av CYP2D6, f.eks. visse legemidler i følgende legemiddelgrupper, trisykliske antidepressiva (TCA), betablokkere, selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI), antiarytmika (inkludert klasse 1A, 1B og 1C) og monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere) type B, spesielt dersom de også har smalt terapeutisk vindu (se pkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler). Terbinafin reduserer clearance av desipramin med 82 %. Terbinafin kan redusere effekten eller plasmakonsentrasjonen av følgende legemidler Terbinafin øker clearance av ciklosporin med 15 %. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Studier av føtal toksisitet og fertilitet hos dyr gir ingen indikasjoner på skadelige effekter. Da klinisk erfaring hos gravide kvinner er svært begrenset, skal terbinafintabletter ikke brukes under graviditet hvis ikke kvinnens kliniske tilstand krever behandling med oral terbinafin og potensiell nytte for moren oppveier eventuell potensiell risiko for fosteret. Amming Terbinafin skilles ut i morsmelk, og mødre som får oral behandling med terbinafin skal derfor ikke amme. Fertilitet Studier av føtal toksisitet og fertilitet hos dyr gir ingen indikasjoner på skadelige effekter. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke utført noen studier på effekt av behandling med terbinafintabletter på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Pasienter som opplever svimmelhet som en bivirkning skal unngå å kjøre eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger er observert i kliniske studier og etter markedsføring. Bivirkningene (tabell 1) er rangert under overskrifter, de hyppigste først, basert på følgende konvensjoner: Frekvens Hovedklasser av organsystemer (Me Svært vanlige 1/10 Vanlig e 1/100, Mindre vanlige 1/1000, Sjeldne 1/10 000, <1/1000 Svært sjeldne <1/10 000 Ikke kjent (kan ikke anslås utifra
ddra 9.1) <1/10 <1/100 tilgjengelige data) Sykdommer i blod og lymfatiske organer Agranulocyt ose Nøytropeni Trombocyto peni Pancytopeni Anemi Forstyrrelser i immunsystemet Anafylaktis k reaksjon Anafylaktoid reaksjon, angioødem, ååvist eller forverring av kutan og systemisk lupus erythematosu s Anafylaktiske reaksjoner, serumsykeliknende reaksjon Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Nedsatt appetitt Psykiatriske lidelser Angst, Depresjon* Nevrologiske sykdommer Hodepi ne Ageusi** Hypogeus i** Svimmelhet, parestesi og hypestesi Anosmi Sykdommer i øre og labyrint Hypakusi, Nedsatt hørsel, tinnitus Karsykdommer Vaskulitt Gastrointestinale sykdommer Abdominal distensjon, Abdominal smerte Diaré, Dyspepsi, Kvalme Metthetsføl else Sykdommer i lever og galleveier Leversvikt Økte leverenzym er Hepatitt Gulsott Kolestase
Hud- og underhudssykdommer Utslett Urtikaria Artralgi Angionevro tisk ødem Erythema multiforme, Psoriasiform erupsjon eller forverring av psoriasis Stevens- Johnsons syndrom Toksisk epidermal nekrolyse akutt generalisert eksantematøs pustulose (AGEP), Alopeci Fotosensitivitet s- reaksjon, Fotodermatose, Fotosensitivitet allergisk reaksjon og Polymorf lyserupsjon Rabdomyolyse Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Myalgi Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Uregelmessi g menstruasjon Gjennombru ddsblødninger Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Malais e Utmattelse *se pkt. 4.4. Angst og depressive symptomer sekundært til dysgeusi. ** Hypogeusi, inkludert ageusi, som vanligvis bedres i løpet av noen uker etter seponering av legemidlet. Isolerte tilfeller av langvarig hypogeusi er rapportert. *** Vekttap sekundært til hypogeusi. Influensaliknen de sykdom, pyreksi Økt blodkreatininki nase vekttap*** Sykdommer i muskler og skjelett, inkludert artralgi og myalgi, kan oppstå som en del av en overfølsomhetsreaksjon i forbindelse med allergiske hudreaksjoner.
Noen tilfeller av menstruasjonsforstyrrelser (gjennombruddsblødninger og uregelmessig syklus) er rapportert hos pasienter som brukte terbinafin samtidig med perorale antikonseptiva (se pkt. 4.5). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. Field Cod 4.9 Overdosering Noen få tilfeller av overdosering (opptil 5 g) er rapportert. Disse forårsaket hodepine, kvalme, smerter i øvre abdomen og svimmelhet. Ved overdosering er det anbefalt å fjerne legemidlet fra kroppen, hovedsakelig ved å gi aktivt kull. Symptomatisk støttende behandling gis ved behov. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Dermatologiske midler, fungicider til systemisk bruk ATC-kode: D01B A02 Terbinafin er et allylamin med bredspektret antimykotisk aktivitet. Ved lave konsentrasjoner virker terbinafin fungicid mot dermatofytter, muggsopper og visse dimorfe sopper. Aktiviteten overfor gjærsopper er fungicid eller fungistatisk, avhengig av arten. Terbinafin interferer selektivt på et tidlig stadium av soppens biosyntese av steroler ved hemming av enzymet skvalenepoksidase. Dette fører til mangel på ergosterol og til en intracellulær akkumulering av skvalen i soppens cellemembran. Både mangel på ergosterol og akkumulering av skvalen bidrar til celledød hos sopp. Ved peroralt inntak konsentreres den aktive substansen i hud, hår og negler i nivåer forbundet med fungicid aktivitet. Målbare konsentrasjoner av den aktive substansen er fremdeles mulig 15 20 dager etter avsluttet behandlingen. Terbinafin brukes til behandling av soppinfeksjoner i huden og neglene som er forårsaket av Trichophyton (f.eks. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum Canis og Epidermophyton floccosum. Tabellen nedenfor viser områdene for minste hemmende konsentrasjoner (MIC) mot dermatofytter. Organisme MIC område (mikrog/ml)
Trichophyton rubrum 0,001 0,15 Trichophyton mentagrophytes 0,0001 0,05 Trichophyton verrucosum 0,001 0,006 Trichophyton violaceum 0,001 0,1 Microsporum canis 0,0001 0,1 Epidermorphyton floccosum 0,001 0,05 Terbinafin har liten effekt mot mange gjærsopper av Candida-slekten. Terbinafintabletter har i motsetning til lokalt administrert terbinafin ingen effekt på behandling av Pityriasis (Tinea) versicolor. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper En enkelt peroral dose på 250 mg terbinafin gir gjennomsnittlige plasmakonsentrasjoner på 0,97 mikrog/ml innen 1-2 timer etter administrering. Absorpsjonshalveringstiden er 0,8 timer og distribusjonshalveringstiden er 4,6 timer. Terbinafin bindes i høy grad til plasmaproteiner (99 %). Terbinafin diffunderer raskt gjennom huden og konsentreres i det lipofile stratum corneum. Terbinafin utskilles også i sebum, noe som medfører høye konsentrasjoner i hårfollikler, hår og deler av huden som er rik på talgkjertler. Det er også vist at terbinafin distribueres inn i negleplaten innen få uker etter behandlingsstart. Terbinafin metaboliseres raskt av CYP-isoenzymer, hovedsakelig av CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 og CYP2C19. Biotransformasjonen resulterer i metabolitter uten antimykotisk aktivitet, og disse skilles hovedsakelig ut i urinen. Eliminasjonshalveringstiden er ca. 17 timer. Det er ingen holdepunkter for akkumulering i plasma. Det er ikke sett aldersavhengige endringer i den farmakokinetiske profilen, men eliminasjonshastigheten kan være redusert hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon, noe som fører til høyere konsentrasjoner av terbinafin i blodet. Farmakokinetiske studier med enkeltdoser hos pasienter med eksisterende mild til alvorlig nedsatt leverfunksjon har vist at clearance av terbinafin kan reduseres med 50 %. Biotilgjengeligheten av terbinafin påvirkes i liten grad av matinntak og dosejusteringer er derfor ikke nødvendig.
5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I langtidsstudier (opptil 1 år) med rotter og hunder ble det ikke sett markerte toksiske effekter med perorale doser opptil ca. 100 mg/kg/dag hos noen av artene. Ved høye perorale doser ble lever, muligens også nyrene, identifisert som potensielle målorganer. I en 2-årig karsogenitetsstudie med peroral administrering til mus ble det ikke gjort noen neoplastiske eller andre unormale funn som kunne tilskrives behandlingen med doser opptil 130 mg/kg/dag (hanner) og 156 mg/kg/dag (hunner). I en 2-årig karsinogenitetsstudie med peroral administrering til rotter ble det sett en økt insidens av levertumorer hos hanner ved høyeste dosenivåer på 69 mg/kg/dag, der den systemiske eksponeringen tilsvarte den kliniske eksponeringen. Mekanismen for tumorutvikling er ikke klarlagt. Den kliniske relevansen er ukjent. Forandringene, som kan være forbundet med proliferasjon av peroksisomer, har vist seg å være artsspesifikke da de ikke ble sett i karsinogenisitetsstudien med mus, hunder eller aper. I studier med høye doser hos aper ble det sett refraktile uregelmessigheter på retina ved de høye dosene (ikke-toksisk effektnivå var 50 mg/kg). Disse uregelmessighetene ble forbundet med tilstedeværelsen av en terbinafinmetabolitt i okulært vev og forsvant etter seponering av legemidlet. De var ikke assosiert med histologiske endringer. Et standard sett av gentoksisitetstester in vitro og in vivo ga ingen holdepunkter for mutagent eller klastogent potensiale. Det ble ikke sett skadelige effekter på fertilitet eller andre reproduksjonsparametere i studier med rotter eller kaniner. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Cellulose, mikrokrystallinsk Natriumstivelsesglykolat Hypromellose Silika, kolloidal vannfri Magnesiumstearat 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold)
Blister (PVC/Al): 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 98, 100, 112, 250 og 500 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Bluefish Pharmaceuticals AB Torsgatan 11 111 23 Stockholm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 06-4504 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 2008-05-08 / 2013-03-17 10. OPPDATERINGSDATO 09.06.2015