Behandlingens varighet avhenger av indikasjonen og infeksjonens alvorlighetsgrad.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Terbinafin Actavis 250 mg tabletter. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver tablett inneholder 250 mg terbinafin som terbinafinhydroklorid. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett. Hvite, 11 mm runde, flate tabletter med delestrek på begge sider. På den ene siden er tabletten preget med T over delestreken og l under delestreken. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner 1. Behandling av terbinafinfølsomme soppinfeksjoner som Tinea corporis, Tinea cruris og Tinea pedis (forårsaket av dermatofytter, se avsnitt 5.1)når ansett som hensiktsmessig på grunn av infeksjonsstedet eller infeksjonens alvorlighetsgrad og omfang. 2. Behandling av onykomykose (terbinafinfølsom soppinfeksjon i neglene) forårsaket av dermatofytter. NB Terbinafin tabletter gitt oralt har ingen effekt på Pityriasis versicolor. De offisielle, lokale retningslinjer bør følges; for eksempel nasjonale anbefalinger for korrekt bruk og ordinering av antimikrobielle legemidler. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Administrasjonvei: Til oral bruk. Behandlingens varighet avhenger av indikasjonen og infeksjonens alvorlighetsgrad. Voksne: 250 mg én gang daglig. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance under 50 ml/min eller serumkreatinin over 300 mikromol/l) bør behandles med halvparten av normal dose. Nedsatt nyrefunksjon Bruk av Terbinafin Actavis 250 mg tabletter er ikke tilstrekkelig undersøkt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, og er derfor ikke anbefalt brukt til denne pasientgruppen (se pkt. 4.4 og 5.2). Nedsatt leverfunksjon

2 Terbinafin Actavis 250 mg tabletter er ikke anbefalt brukt hos pasienter med kronisk eller aktiv leversykdom (se pkt. 4.4). Hudinfeksjoner Den vanlige behandlingstiden for Tinea pedis, Tinea corporis og Tinea cruris er 2-4 uker. Den anbefalte behandlingstiden for Tinea pedis (interdigital, plantar/mokkasintype) kan være opptil 6 uker. Det kan gå flere uker etter avsluttet mykologisk behandling før fullstendig symptomfrihet inntrer. Onykomykose For de fleste pasienter er varigheten av en vellykket behandling 6-12 uker. Onykomykose i fingerneglene: I de fleste tilfeller er 6 ukers behandling tilstrekkelig. Onykomykose i tåneglene: I de fleste tilfeller er 12 ukers behandling tilstrekkelig. Behandlingstiden kan hos noen få pasienter vare opp til 6 måneder. Nedsatt neglevekst i de første ukene av behandlingen kan være tegn på at lengre tids behandling er påkrevet. Det kan gå flere uker etter avsluttet behandling før alle tegn og symptomer på infeksjonen er fullstendig borte. Optimal effekt ses flere måneder etter behandlingsstopp som er den tiden som kreves for at en frisk negl skal vokse ut. Eldre Det er ikke noe som tyder på at eldre pasienter trenger dosejustering eller opplever andre bivirkninger enn yngre pasienter. Når man forskriver Terbinafin Actavis 250 mg tabletter til pasienter i denne aldersgruppen, må man vurdere om de kan ha nedsatt lever- eller nyrefunksjon fra før (se pkt. 4.4). 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor terbinafin eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Alvorlig nedsatt leverfunksjon. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Leverfunksjon Terbinafin Actavis 250 mg tabletter er ikke anbefalt til pasienter med kronisk eller aktiv leversykdom. Før man forskriver Terbinafin Actavis 250 mg tabletter, må det tas leverfunksjonsprøver. Det kan forekomme hepatotoksisitet hos pasienter med eller uten eksisterende leversykdom. Derfor anbefales monitorering ved regelmessige leverfunksjonsprøver (etter 4-6 ukers behandling). Det er i svært sjeldne tilfeller rapportert om alvorlig leversvikt (noen med dødelig utgang eller med behov for levertransplantasjon) hos pasienter som er blitt behandlet med Terbinafin Actavis 250 mg tabletter. I størstedelen av tilfellene med leversvikt hadde pasientene alvorlige underliggende systemiske lidelser, og det ble ikke fastslått noen årsakssammenheng mellom leversvikten og inntaket av Terbinafin Actavis 250 mg tabletter (se pkt. 4.8). Pasienter i behandling med terbinafin som får høy feber eller vondt i halsen, bør undersøkes for mulige hematologiske reaksjoner. Terbinafin Actavis 250 mg tabletter bør brukes med forsiktighet hos pasienter med eksisterende psoriasis eller lupus erythematosus, da det har vært rapportert om svært sjeldne tilfeller av lupus erythematosus. Terbinafin er en potent hemmer av isoenzymet CYP2D6, hvilket bør tas i betraktning hvis terbinafin gis i kombinasjon med legemidler som metaboliseres av dette isoenzymet og som titreres individuelt (se avsnitt 4.5). Dosejustering kan være nødvendig.

3 Dermatologiske effekter Alvorlige hudreaksjoner (f.eks. Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse) har blitt svært sjeldent rapportert hos pasienter som bruker Terbinafin Actavis 250 mg tabletter. Hvis det oppstår et progressivt hudutslett, skal behandlingen med Terbinafin Actavis 250 mg tabletter seponeres. Hematologiske effekter Det har vært rapportert svært sjeldne tilfeller av blodsykdommer (nøytropeni, agranulocytose, trombocytopeni, pancytopeni) hos pasienter behandlet med Terbinafin Actavis 250 mg tabletter. Etiologien bak blodsykdommer som oppstår hos pasienter behandlet med Terbinafin Actavis 250 mg tabletter, må evalueres, og man bør vurdere å endre medikamentregimet, eventuelt seponere behandlingen med Terbinafin Actavis 250 mg tabletter. Nyrefunksjon Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance under 50 ml/min eller serumkreatinin under 300 mikromol/l), er bruken av Terbinafin Actavis 250 mg tabletter ikke tilstrekkelig undersøkt, og derfor er de ikke anbefalt brukt (se pkt. 5.2). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Plasmaclearance av terbinafin kan fremskyndes av legemidler som induserer metabolisme (f.eks. rifampicin) og kan hemmes av legemidler som hemmer cytokrom P450 (f.eks. cimetidin). Når samtidig bruk av disse legemidlene er påkrevd, kan det være nødvendig å justere terbinafindosen tilsvarende. Følgende legemidler kan øke effekten eller plasmakonsentrasjonen av terbinafin: Cimetidin reduserte clearance av terbinafin med 30 %. Flukonazol økte C max og AUC for terbinafin med henholdsvis 52 % og 69 % på grunn av hemming av både CYP2C9 og CYP3A4-enzymer. Samme økning i eksponering kan oppstå når andre legemidler som hemmer både CYP2C9 og CYP3A4, slik som ketokonazol og amiodaron gis samtidig med terbinafin. Følgende legemidler kan redusere effekten eller plasmakonsentrasjonen av terbinafin: Rifampicin økte clearance av terbinafin med 100 %. Effekt av terbinafin på andre legemidler Studier som er gjennomført in vitro og hos friske frivillige antyder at terbinafin viser neglisjerbart potensiale for å hemme eller indusere clearance av legemidler som metaboliseres via andre cytokrom P450-enzymer (f.eks. tolbutamin, terfenadin, triazolam, p-piller), med unntak av dem som blir metabolisert via CYP2D6 (se nedenfor). Terbinafin påvirker ikke clearance av antipyrin eller digoksin. Noen tilfeller av menstruasjonsforstyrrelser (gjennombruddsblødninger og uregelmessig syklus) er rapportert hos pasienter som tar terbinafin samtidig med p-piller, men insidensen av disse forstyrrelsene ligger innenfor den insidensen man ser hos pasienter som kun tar p-piller.

4 Terbinafin kan øke effekten eller plasmakonsentrasjonen av følgende legemidler: Koffein Terbinafin reduserte clearance av koffein administrert intravenøst med 19 %, Legemidler som hovedsakelig metaboliseres via CYP2D6: In vitro- og in vivo-studier har vist at terbinafin hemmer CYP2D6-mediert metabolisme. Dette funnet kan være av klinisk betydning for pasienter som får legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP2D6, for eksempel enkelte legemidler i følgende legemiddelgrupper: trisykliske antidepressiva (TCS), betablokkere, selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI), antiarytmika (inkludert klasse 1A, 1B og 1C) og monoaminooksydase-hemmere (MAO-hemmere) type B, særlig hvis de også har et smalt terapeutisk vindu (se pkt. 4.4.). Terbinafin reduserte clearance av desipramin med 82 %. Terbinafin kan redusere effekten eller plasmakonsentrasjonen av følgende legemidler: Terbinafin økte clearance av ciklosporin med 15 %. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Fostertoksisitetsstudier og fertilitetsstudier i dyr antyder ingen uønskede effekter. Siden det kun foreligger begrenset klinisk erfaring med terbinafin hos gravide kvinner, bør ikke Terbinafin Actavis 250 mg tabletter brukes under graviditeten, med mindre kvinnens kliniske tilstand krever det, og hvis de potensielle fordelene for moren oppveier mulig risiko for fosteret. Amming Terbinafin utskilles i brystmelk. Mødre som behandles med Terbinafin Actavis 250 mg tabletter, bør derfor ikke ammefertilitet Fostertoksisitetsstudier og fertilitetsstudier i dyr antyder ingen uønskede effekter. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjennomført studier av effekter av terbinafinbehandling på evnen til å kjøre og bruke maskiner. Pasienter som opplever svimmelhet som en bivirkning, skal unngå å kjøre kjøretøy eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger er rapportert i kliniske studier eller i klinisk erfaring etter markedsføring. Bivirkningene (Tabell 1) er klassifisert etter frekvens. De hyppigste er listet opp først, og de er inndelt etter følgende mønster; Svært vanlige (>1/10); vanlige (>1/100 to <1/10); mindre vanlige (>1/1,000 to >1/100); sjeldne (>1/10,000 to <1/1,000); svært sjeldne (>1/10,000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Sykdommer i blod og lymfatiske organer Svært sjeldne: Nøytropeni, agranulocytose, trombocytopeni, pancytopeni

5 Ikke kjent: Anemi. Forstyrrelser i immunsystemet Svært sjeldne: Anafylaktoid reaksjon, angioødem, kutan og systemisk lupus erythematosus Ikke kjent: Anafylaktiske reaksjoner, serum sykdomslignende reaksjon Ernæringssykdommer og metabolske forstyrrelser Svært vanlige: Nedsatt appetitt Psykiatriske lidelser Ikke kjent: Angst, depresjon* Nevrologiske sykdommer Vanlige: Hodepine Mindre vanlige: Hypogeusi**, ageusi** Sjeldne: Malaise Svært sjeldne: Svimmelhet, parestesi, hypoestesi Ikke kjent: Anosmi Sykdommer i øre og labyrint Ikke kjent: Hypoakusis, svekket hørsel, tinnitus Karlidelser Ikke kjent: Vaskulitt Gastrointestinale sykdommer Svært vanlige: Abdominal distensjon, dyspepsi, kvalme, magesmerter, diaré. Ikke kjent: Pankreatitt Sykdommer i lever og galleveier Rare: Leversvikt, økte leverenzymer Ikke kjent: Hepatitt, gulsott, kolestase Hud- og underhudssykdommer Svært vanlige: Utslett, urtikaria Svært sjeldne: Erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, akutt generalisert pustuløst eksantem. Psoriasislignende erupsjoner eller eksaserbasjoner av psoriasis. Hårtap. Ikke kjent: Fotosensitivitetsreaksjoner, fotodermatose, fotosensitive allergiske reaksjoner og polymorf lyserupsjon). Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Svært vanlige: Artralgi, myalgi Ikke kjent Rabdomyolyse Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Svært sjeldne: Utmattelse Ikke kjent: Undersøkelser Ikke kjent: Influensalignende symptomer, pyreksi Forhøyet nivå av kreatinfosfokinase i blodet, vektreduksjon *** * Angst og depressive symptomer som følge av smaksforstyrrelser.

6 ** Hypogeusi, inkludert ageusi, går vanligvis tilbake i løpet av noen uker etter legemiddelseponering. Isolerte tilfeller av hypogeusi har vært rapportert. ** *Vektreduksjon som følge av hypogeusi. 4.9 Overdosering Det er rapportert noen få tilfeller av overdosering (inntil 5 g) med følgende symptomer: hodepine, kvalme, epigastriske smerter og svimmelhet. Den anbefalte behandling består i eliminasjon av legemidlet, primært ved bruk av aktivt kull og symptomatisk støttebehandling, der dette er påkrevet. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Dermatologiske midler; fungicider til systemisk bruk, ATC-kode: D01BA02. Terbinafin er et allylamin med en bredspektret antimykotisk effekt. I lave konsentrasjoner har terbinafin en fungicid effekt på dermatofytter, muggsopp og visse dimorfe sopper. Effekten på gjærceller er fungicid eller fungistatisk avhengig av arten. Terbinafin interfererer spesifikt med soppens sterolbiosyntese på et tidlig stadium ved hemming av enzymet skvalenepoksidase. Dette medfører mangel på ergosterol samt intracellulær akkumulering av skvalen i soppens cellemembran. Både mangelen på ergosterol og akkumuleringen av skvalen resulterer i at soppcellen dør. Etter oral administrasjon konsentreres det aktive stoffet i hud, hår og negler til nivåer som virker fungicid. Konsentrasjoner av det aktive stoffet kan stadig måles dager etter seponering av behandlingen. Terbinafin brukes til behandling av soppinfeksjoner i hud og negler som forårsakes av Trichophyton (f.eks. T.rubrum, T.mentagrophytes, T.verrucosum, T.violaceum), Microsporum canis og Epidermophyton floccosum. I nedenstående tabell anføres MIC-intervaller (minste hemmende konsentrasjon) med virkning på dermatofytter: Organisme MIC- intervall (mikrog/ml) Trichophyton rubrum 0,001-0,15 Trichophyton mentagrophytes 0,0001-0,05 Trichophyton verrucosum 0,001-0,006 Trichophyton violaceum 0,001-0,1

7 Microsporum canis 0,0001-0,1 Epidermorphyton fluccosum 0,001-0,05 Terbinafin har liten effekt på mange gjærceller av arten Candida. Terbinafintabletter har i motsetning til behandling med lokalt administrert terbinafin ingen effekt i behandlingen av Pityriasis (Tinea) versicolor. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper En enkeltdose på 250 mg oral terbinafin gir gjennomsnittlig maksimale plasmakonsentrasjoner på 0,97 mikrog/ml i løpet av 2 timer etter administrasjon. Absorpsjonshalveringstiden er 0,8 timer, og distribusjonshalveringstiden er 4,6 timer. Terbinafin bindes i høy grad til plasmaproteiner (99%). Terbinafin diffunderer raskt gjennem dermis og konsentreres i det lipofile stratum corneum. Terbinafin utskilles også i sebum, hvorved det oppnås høye konsentrasjoner i hårfollikler, hår og hudområder med stort innhold av talgkjertler. Det er også påvist at terbinafin fordeles i stratum corneum unguis i løpet av få uker etter behandlingsstart. Terbinafin metaboliseres raskt av CYP-isoenzymene, især CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 og CYP2C19. Biotransformasjonen resulterer i metabolitter uten antimykotisk aktivitet, som hovedsakelig utskilles med urinen. Eliminasjonshalveringstiden er 17 timer. Det er ingen ting som tyder på akkumulering i plasma. Det er ikke observert aldersbetingede farmakokinetiske forandringer, men eliminasjonshastigheten kan være redusert hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon, hvilket øker blodnivået av terbinafin. Farmakokinetiske studier (enkeltdoser) av pasienter med eksisterende nedsatt leverfunksjon i mild til alvorlig grad har vist at terbinafinclearance kan være nedsatt med 50%. Biotilgjengeligheten av terbinafin påvirkes kun i liten grad av samtidig matinntak, og dosejustering er derfor ikke nødvendig. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Tilnærmet LD 50 -verdien av terbinafin er over 4 g/kg hos både mus og rotter. Langtidsstudier (inntil 1 år) med rotter og hunder har ikke vist markant toksisk effekt hos noen av artene ved orale doser på inntil 100 mg/kg/dag. Ved høye orale doser er lever og muligens også nyrer identifisert som potensielle målorganer. I en 2-årig karsinogenitetsstudie med oral administrasjon til mus er det ikke observert neoplastisk eller annen abnorm aktivitet som følge av behandling med doser på opp til 130 mg/kg/døgn (hanner) og 156 mg/kg/døgn (hunner). I en 2-årig karsinogenitetsundersøkelse med oral administrering til rotter er en økt forekomst av levertumorer hos hanner observert ved maksimal dose (69 mg/kg), hvor den systemiske eksponering svarer til den kliniske eksponering. Mekanismen ved utvikling av tumorer er ikke fastslått. Den

8 kliniske relevansen er ikke kjent. Forandringene som kan være forbundet med proliferasjon av peroksisomer, har vist seg å være spesifikke for den pågjeldende arten idet de ikke opptrer i karsinogenitetsstudier med mus, hunder eller aper. Ved høydosestudier med aper er refraktile uregelmessigheter observert i retina ved de høyeste doser (ikketoksisk effektnivå: 50 mg/kg). Disse uregelmessighetene er forbundet med tilstedeværelse av en terbinafinmetabolitt i okulært vev og forsvinner ved seponering av behandlingen med det aktive stoffet. De er ikke forbundet med histologiske forandringer. Et standardbatteri av genotoksiske in vitro og in vivo forsøk ga ingen holdepunkter for mutagent eller klastogent potensiale. Ingen skadelige virkninger på fertilitets- eller andre reproduksjonsparametre er observert i studier med rotter og kaniner. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Magnesiumstearat Silika, kolloidal vannfri Krysskarmellosenatrium Hypromellose Cellulose, mikrokrystallinsk 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet Al/PVC-PVdC blister 3 år. HDPE-tablettbeholder med LDPE lokk. 18 måneder 6.4 Oppbevaringsbetingelser Blister (Al/PVC-PVdC): Oppbevar blisterbrettet i ytteremballasjen. HDPE-beholderen: Oppbevar tablettene i originalpakningen. 6.5 Emballasje (type og innhold) Al/PVC-PVdC-blisterpakning og HDPE-tablettbeholder med LDPE-lokk. Pakningsstørrelser: HDPE-tablettbeholder: 14, 28 og 500 tabletter. Blisterpakninger: 7,14,20,28,30,42,50,60,84,90,98,100,50x1 (unit dose) tabletter

9 Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi IS-220 Hafnarfjordur Island 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO