PREPARATOMTALE 1
1. LEGEMIDLETS NAVN Hidrasec 10 mg granulat til mikstur, suspensjon Hidrasec 30 mg granulat til mikstur, suspensjon 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver dosepose inneholder henholdsvis 10 mg og 30 mg racekadotril. Hver dosepose inneholder henholdsvis 966,5 mg og 2,9 g sukrose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Granulat til mikstur, suspensjon. Hvitt pulver med karakteristisk aprikoslukt. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Supplerende symptomatisk behandling av akutt diaré hos spedbarn (>3 måneder) og hos barn sammen med oral rehydrering og vanlige understøttende tiltak, når disse tiltakene alene er utilstrekkelige for å kontrollere den kliniske tilstanden, og når kausal behandling ikke er mulig. Dersom kausal behandling er mulig, kan racekadotril gis som supplerende behandling. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Pediatrisk populasjon Hidrasec administreres oralt sammen med oral rehydrering (se pkt. 4.4). Hidrasec 10 mg er beregnet til barn <13 kg. Hidrasec 30 mg er beregnet til barn 13 kg. Den anbefalte dosen bestemmes ut i fra kroppsvekten: 1,5 mg/kg per dose (tilsvarer 1-2 doseposer), 3 ganger daglig med regelmessige intervaller. Barn <9 kg: Én dosepose á10 mg 3 ganger daglig. Barn 9 kg til <13 kg: To doseposer á 10 mg 3 ganger daglig. Barn 13 kg til 27 kg: Én dosepose á 30 mg 3 ganger daglig Barn >27 kg: To doseposer á 30 mg 3 ganger daglig. Behandlingsvarigheten i kliniske studier hos barn var 5 dager. Behandlingen bør fortsette inntil det har vært to normale avføringer. Behandlingen bør ikke overskride 7 dager. Det foreligger ingen kliniske studier hos spedbarn <3 måneder. Spesielle populasjoner: Det foreligger ingen studier hos spedbarn eller barn med nedsatt nyrefunksjon eller nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4). Forsiktighet bør utvises hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Granulatet kan tilsettes maten, oppløses i et glass vann eller i en tåteflaske, blandes godt og administreres umiddelbart. 2
4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Dette legemidlet inneholder sukrose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer som fruktoseintoleranse, glukose-galaktosemalabsorpsjon eller sukrase-isomaltasemangel bør ikke ta dette legemidlet. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Forsiktighetsregler ved bruk: Administrering av Hidrasec fører ikke til noen endringer av vanlige rehydreringsregimer. Rehydrering er svært viktig ved behandling av akutt diaré hos spedbarn. Behov for rehydrering og administrasjonsmåte bør tilpasses pasientens alder og vekt, samt tilstandens alvorlighetsgrad, spesielt ved tilfeller av alvorlig eller langvarig diaré med betydelig oppkast og mangel på appetitt. Ved tilfeller av alvorlig eller forlenget diaré med betydelig oppkast eller mangel på appetitt, bør intravenøs rehydrering vurderes. Forekomst av blodig eller purulent diaré og feber kan indikere at diaréen skyldes invasive bakterier eller tilstedeværelse av andre alvorlige sykdommer. Racekadotril er dessuten ikke undersøkt ved antibiotikaassosiert diaré. Racekadotril bør derfor ikke administreres i slike tilfeller. Advarsler: Dette legemidlet er ikke tilstrekkelig undersøkt ved kronisk diaré. Hos diabetespasienter må det tas i betraktning at hver dosepose inneholder 0,966 g eller 2,899 g sukrose. Dersom mengden sukrose (både fra glukose og fruktose) som er i en daglig dose Hidrasec overskrider 5 g daglig, bør det medregnes i den daglige sukkermengden. Legemidlet må ikke administreres til barn <3 måneder, siden det ikke foreligger kliniske studier for denne populasjonen. Legemidlet må ikke administreres til barn med nedsatt nyre- eller leverfunksjon, uansett alvorlighetsgrad, på grunn av manglende informasjon for disse pasientgruppene. På grunn av mulig redusert biotilgjengelighet må legemidlet ikke administreres ved tilfeller av forlenget eller ukontrollert oppkast. Hudreaksjoner er rapportert ved bruk av dette legemidlet. De fleste tilfellene er milde og trenger ikke behandling, men enkelte tilfeller kan være alvorlige og til og med livstruende. Årsakssammenheng med racekadotril kan ikke utelukkes. Ved alvorlige hudreaksjoner skal behandlingen seponeres umiddelbart. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Inntil dags dato er ingen interaksjoner med andre legemidler beskrevet hos mennesker. Hos mennesker endres ikke kinetikken til racekadotril ved samtidig bruk av loperamid eller nifuroksazid. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Fertilitet 3
Fertilitetsstudier med racekadotril på rotter viste ingen påvirkning av fertiliteten. Graviditet Det er ingen adekvate data på bruk av racekadotril hos gravide kvinner. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på graviditet, fertilitet, embryoføtal utvikling, fødsel eller postnatal utvikling. Siden ingen kliniske studier foreligger bør racekadotril ikke administreres til gravide kvinner. Amming På grunn av manglende informasjon om utskillelse av racekadotril i morsmelk, bør dette legemidlet ikke administreres til ammende kvinner. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Ikke relevant. Racekadotril har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Det foreligger data fra kliniske studier hos 860 pediatriske pasienter behandlet med racekadotril for akutt diaré og 441 behandlet med placebo. Følgende bivirkninger oppført nedenfor har forekommet oftere ved bruk av racekadotril enn ved bruk av placebo eller er rapportert ved oppfølging etter markedsføring. Frekvensen av bivirkninger er definert som følger: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Infeksiøse og parasittære sykdommer: Mindre vanlige: tonsillitt. Hud- og underhudssykdommer (se pkt. 4.4): Mindre vanlige: utslett, erytem. Ikke kjent: erythema multiforme, hevelse i tunge, ansikt, leppe, øyelokk, angioødem, urtikaria, erythema nodosum, utslett med blemmer, prurigo, pruritus. Meldinger av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. Field Cod 4.9 Overdosering Det er ikke rapportert tilfeller av overdosering. Enkeltdoser på over 2 g, tilsvarende 20 ganger terapeutisk dose, er gitt til voksne uten at skadelige effekter er beskrevet. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Andre antidiarémidler ATC-kode: A07X A04 Racekadotril er et prodrug som hydrolyseres til dets aktive metabolitt tiorfan, som hemmer enkefalinase, et cellemembran-peptidaseenzym lokalisert i ulike vev, spesielt i epitelet i tynntarmen. 4
Dette enzymet medvirker både til fordøyelse av eksogene peptider og til nedbryting av endogene peptider, som enkefaliner. Racekadotril beskytter enkefaliner fra enzymatisk nedbryting og dermed forlenges deres effekt på den enkefalinergiske synapsen i tynntarmen og hypersekresjon reduseres. Racekadotril er et antisekretorisk virkestoff som kun forekommer i tynntarmen. Det reduserer hypersekresjonen av vann og elektrolytter i tynntarmen forårsaket av koleratoksin eller inflammasjon og har ingen effekt på basal sekresjonsaktivitet. Racekadotril gir rask effekt mot diaré uten å påvirke varigheten av passeringen gjennom tynntarmen. I to kliniske studier hos barn reduserte racekadotril vekten av avføringen med henholdsvis 40 % og 46 % i løpet av de første 48 timene. Det ble også observert en signifikant reduksjon i varigheten av diaréen og behovet for rehydrering. En individuell pasientdatametaanalyse (9 randomiserte kliniske studier av racekadotril versus placebo, i tillegg til oral rehydreringsoppløsning) samlet individuelle pasientdata fra 1384 gutter og jenter som led av akutt diaré med ulik alvorlighetsgrad. Disse omfattet både sykehusinnlagte og polikliniske pasienter. Median alder var 12 måneder (interkvartilt område: 6 til 39 måneder). Totalt 714 pasienter <1 år og 670 pasienter 1 år. Gjennomsnittsvekt på tvers av studiene varierte fra 7,4 kg til 12,2 kg. Total median varighet av diaréen etter inklusjon var 2,81 dager for placebo og 1,75 dager for racekadotril. Andelen av pasienter som ble friske var høyest i racekadotrilgruppene sammenlignet med placebo (Hazard ratio (HR): 2,04; 95 % KI: 1,85-2,32; p<0,001; Cox Proportional Hazards Regression). Resultatene var svært like for spedbarn (<1 år) (HR: 2,01; 95 % KI: 1,71-2,36; p<0,001) og små barn (>1 år) (HR: 2,16; 95 % KI: 1,83-2,57; p<0,001). I studier hos sykehusinnlagte (n=637 pasienter), var forholdet mellom antall avføringer for racekadotril/placebo 0,59 (95 % KI: 0,51-0,74; p<0,001). I studier hos polikliniske pasienter (n=695) var forholdet mellom antall løse vannaktige avføringer (diaré) for racekadotril/placebo 0,63 (95 % KI: 0,47-0,85; p<0,001). Racekadotril fører ikke til abdominal distensjon. Ved klinisk utvikling forårsaket racekadotril sekundært forstoppelse i samme grad som placebo. Når det administreres oralt er virkningen kun perifer uten effekt på sentralnervesystemet. I en randomisert ˮcross-over ˮ studie viste racekadotril, 100 mg kapsler ved terapeutisk dose (1 kapsel) eller ved supraterapeutisk dose (4 kapsler), ingen QT/QTc forlengelse hos 56 friske frivillige (i motsetning til moksifloksacin, brukt som positiv kontroll). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon: Racekadotril absorberes raskt etter oral administrering. Eksponering ved steady state kan sammenlignes med eksponering etter en enkeltdose. Distribusjon: Etter oral administrering av 14C-merket racekadotril hos friske frivillige, var konsentrasjonen av racekadotril mer enn 200 ganger høyere i plasma enn i blodceller og 3 ganger høyere i plasma enn i fullblod. Legemidlet binder seg derfor ikke til blodcellene i særlig stor grad. Distribusjon av radiomerket karbon til andre vev var moderat, som indikert av et gjennomsnittlig tilsynelatende distribusjonsvolum i plasma på 66,4 kg. 90 % av racekadotrils aktive metabolitt (tiorfan=(rs)-n-(1- okso-2-(merkaptometyl)-3-fenylpropyl) glysin) er bundet til plasmaproteiner, hovedsakelig albumin. Varighet og grad av effekt av racekadotril er doseavhengig. Maksimal enkefalinasehemming i plasma opptrer etter ca. 2 timer og tilsvarer en hemming på 90 % med en dose på 1,5 mg/kg. Varigheten av enkefalinasehemming i plasma er ca. 8 timer. Metabolisme: Halveringstiden til racekadotril, målt som plasmaenkefalinasehemming, er ca. 3 timer. Racekadotril hydrolyseres raskt til den aktive metabolitten tiorfan (RS)-N-(1-okso-(merkaptometyl)-3-fenylpropyl) glysin, som igjen omdannes til inaktive metabolitter, identifisert som S-metyltiorfansulfoksid, S- metyltiorfan, 2-metansulfinylmetylpropionsyre og 2-metylsulfanylmetylpropionsyre, som alle ble 5
dannet ved mer enn 10 % systemisk eksponering for modersubstansen. I tillegg ble mindre metabolitter påvist og kvantifisert i urin og feces. In vitro data indikerer at racekadotril/tiorfan og de fire inaktive metabolittene ikke hemmer de vesentlige CYP-enzymenes isoformer 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 og 2C19 i en grad som vil være klinisk relevant. In vitro data indikerer at racekadotril/tiorfan og de fire vesentligste inaktive hovedmetabolittene ikke induserer CYP-enzymenes isoformer (3A-familien, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, 1A-familien, 2E1) og UGT-konjugerende enzymer i en slik grad at det vil være klinisk relevant. Hos barn er de farmakokinetiske resultatene de samme som hos voksne, Cmax oppnås etter 2 timer og 30 minutter etter administrering. Det er ingen akkumulering etter gjentatte doser administrert hver 8. time i 7 dager. Eliminasjon: Racekadotril elimineres som aktive og inaktive metabolitter. Eliminasjonen skjer hovedsakelig via nyrene (81,4 %), og i langt mindre grad via feces (ca. 8 %). Luftveiene er ikke signifikante (<1 % av dosen). 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Fire ukers kroniske toksisitetsstudier hos ape og hund, som var relevant for varigheten av behandlingen hos mennesker, viste ingen effekt ved doser opp til henholdsvis 1250 mg/kg/dag og 200 mg/kg svarende til sikkerhetsmarginer på 625 og 62 (versus mennesker). Racekadotril var ikke immuntoksisk hos mus som hadde fått racekadotril i opptil en måned. Lengre eksponering (1 år) hos ape viste generelle infeksjoner og nedsatt antistoffrespons ved vaksinering ved en dose på 500 mg/kg/dag og ingen infeksjon/immundepresjon ved 120 mg/kg/dag. Tilsvarende ble infeksjons- /immunparametre påvirket hos hund som fikk 200 mg/kg/dag i 26 uker. Den kliniske relevansen er ukjent, se pkt. 4.8. Det er ikke funnet mutagene eller klastogene effekter av racekadotril ved standard in vitro og in vivo tester. Det er ikke utført karsinogentester med racekadotril siden legemidlet brukes til korttidsbehandling. Reproduksjons- og utviklingstoksisitet (fertilitet og tidlig fosterutvikling, prenatal og postnatal utvikling inkludert maternal funksjon, embryoføtale utviklingsstudier) har ikke avslørt noen spesielle effekter av racekadotril. En toksisitetsstudie hos ungrotter har ikke avslørt noen signifikante effekter av racekadotril ved doser opp til 160 mg/kg/dag, som er 35 ganger høyere enn det vanlige pediatriske regimet (4,5 mg/kg/dag). Til tross for en umoden nyrefunksjon hos barn <1 år forventes ikke høyere eksponeringsnivå hos disse pasientene. Andre prekliniske effekter (f.eks. alvorlig, mest sannsynlig aplastisk anemi, økt diurese, ketonuri, diaré) ble observert kun ved eksponeringer vurdert som betraktelig over maksimal human eksponering. Den kliniske relevansen er ukjent. Andre farmakologiske sikkerhetsstudier viste ingen skadelige effekter av racekadotril på sentralnervesystemet, kardiovaskulære og respiratoriske funksjoner. Hos dyr forsterker racekadotril effekten av butylhyoscin på tarmpassasjen og den krampedempende effekten av fenytoin. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Sukrose Silika, kolloidal vannfri Polyakrylatdispersjon 30 % Aprikosaroma 6
6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Varmesveiset papir/aluminium/polyetylenposer. Hidrasec 10 mg: 10, 16, 20, 30, 50 og 100 doseposer (100 doseposer er kun til bruk på sykehus). Hidrasec 30 mg: 10, 16, 20, 30, 50 og 100 doseposer (100 doseposer er kun til bruk på sykehus). Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Bioprojet Europe Ltd. 29 Earlfort Terrace Dublin 2 Irland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 10 mg: 11-8261 30 mg: 11-8260 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 16. desember 2011 10. OPPDATERINGSDATO 24.08.2015 7