(12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 2646464 B1 (19) NO NORWAY (51) Int Cl. C07K 14/705 (2006.01) A61K 38/17 (2006.01) A61K 38/21 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07K 14/56 (2006.01) C07K 14/57 (2006.01) C12N 15/12 (2006.01) C12N 15/21 (2006.01) C12N 15/23 (2006.01) C12N 15/62 (2006.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published 2015.11.02 (80) Date of The European Patent Office Publication of the Granted Patent 2015.06.03 (86) European Application Nr. 11790636.2 (86) European Filing Date 2011.12.05 (87) The European Application s Publication Date 2013.10.09 (30) Priority 2010.12.03, PL, 39314610 2011.04.18, PL, 39459711 (84) Designated Contracting States: Designated Extension States: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR BA ME (73) Proprietor Adamed sp. z o.o., Pienków 149, 05-152 Czosnów k/warszawy, PL-Polen (72) Inventor PIECZYKOLAN, Jerzy Szczepan, Gorajec - Zastawie 47, 22-463 Radecznica, PL- Polen LEMKE, Krzysztof Kazimierz, ul. Batalionów Chlopskich 2A, 81-452 Gdynia, PL- Polen PAWLAK, Sebastian, ul Majakowskiego 3/2, 01-420 Warszawa, PL-Polen ZEREK, Bartlomiej, ul. Poludniowa 45/4, 97-200 Dabrowa, PL-Polen (74) Agent or Attorney Plougmann & Vingtoft, Postboks 1003 Sentrum, 0104 OSLO, Norge (54) Title ANTICANCER FUSION PROTEIN (56) References Cited: WO-A2-01/95942 WO-A2-02/20715 WO-A2-2009/025846 SHIN J N ET AL: "Generation of a novel proform of tumor necrosis factor-related apoptosisinducing ligand (TRAIL) protein that can be reactivated by matrix metalloproteinases", EXPERIMENTAL CELL RESEARCH, ACADEMIC PRESS, US, vol. 312, no. 19, 15 November 2006 (2006-11-15), pages 3892-3898, XP024945270, ISSN: 0014-4827, DOI: 10.1016/J.YEXCR.2006.08.015 [retrieved on 2006-11-15]
JEANNETTE GERSPACH ET AL: "Target-selective activation of a TNF prodrug by urokinasetype plasminogen activator (upa) mediated proteolytic processing at the cell surface", CANCER IMMUNOLOGY, IMMUNOTHERAPY, SPRINGER, BERLIN, DE, vol. 55, no. 12, 25 April 2006 (2006-04-25), pages 1590-1600, XP019422516, ISSN: 1432-0851, DOI: 10.1007/S00262-006- 0162-6 CLARK P E ET AL: "TRAIL and Interferon-alpha Act Synergistically to Induce Renal Cell Carcinoma Apoptosis", JOURNAL OF UROLOGY, LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, BALTIMORE, MD, US, vol. 184, no. 3, 1 September 2010 (2010-09-01), pages 1166-1174, XP027200926, ISSN: 0022-5347 [retrieved on 2010-08-08] PARK S-Y ET AL: "IFN-GAMMA ENHANCES TRAIL-INDUCED APOPTOSIS THROUGH IRF- 1", EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY, BLACKWELL PUBLISHING, BERLIN, DE, vol. 271, no. 21, 1 January 2004 (2004-01-01), pages 4222-4228, XP009056287, ISSN: 0014-2956, DOI: 10.1111/J.1432-1033.2004.04362.X MÉRINO DELPHINE ET AL: "TRAIL in cancer therapy: present and future challenges.", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC TARGETS OCT 2007 LNKD- PUBMED:17907960, vol. 11, no. 10, October 2007 (2007-10), pages 1299-1314, XP008148995, ISSN: 1744-7631 LIU X-Y ET AL: "Effective gene-virotherapy for complete eradication of tumor mediated by the combination of htrail (TNFSF10) and plasminogen k5", MOLECULAR THERAPY, NATURE PUBLISHING GROUP, GB, vol. 11, no. 4, 1 April 2005 (2005-04-01), pages 531-541, ISSN: 1525-0016, DOI: 10.1016/J.YMTHE.2004.12.003 LI L ET AL: "Recombinant soluble TRAIL induces apoptosis of cancer cells", CHINESE SCIENCE BULLETIN, vol. 46, no. 24, December 2001 (2001-12), pages 2073-2077, YU SEOK YOUN ET AL: "Biological and physicochemical evaluation of the conformational stability of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)", BIOTECHNOLOGY LETTERS, SPRINGER NETHERLANDS, DORDRECHT, vol. 29, no. 5, 23 February 2007 (2007-02-23), pages 713-721, ISSN: 1573-6776, DOI: 10.1007/S10529-007-9350-5
Enclosed is a translation of the patent claims in Norwegian. Please note that as per the Norwegian Patents Acts, section 66i the patent will receive protection in Norway only as far as there is agreement between the translation and the language of the application/patent granted at the EPO. In matters concerning the validity of the patent, language of the application/patent granted at the EPO will be used as the basis for the decision. The patent documents published by the EPO are available through Espacenet (http://worldwide.espacenet.com) or via the search engine on our website here: https://search.patentstyret.no/ NO/EP2646464
1 Patentkrav EP2646464 5 10 15 20 25 1. Et fusjonsprotein som omfatter: domene (A) som er et funksjonelt fragment av htrail proteinsekvens, hvilket fragment begynner med en aminosyre i en stilling som ikke er lavere enn htrail95, eller en homolog av nevnte funksjonelle fragment som har minst 70 % sekvensidentitet; karakterisert ved at nevnte fragment eller funksjonelle homolog derav, har evnen til å binde til celleoverflatedødsreseptorer og indusering av apoptose i pattedyrceller; og domene (B) som er en sekvens av et immunostimulerende effektorpeptid valgt fra gruppen bestående av pseudodimer av interferon gamma i SEQ. No. 19 og pseudodimer av interferon alfa 2b i SEQ. No. 46, hvori sekvensen av domenet (b) er bundet ved C-terminus eller N-terminus av domenet (a). 2. Fusjonsprotein ifølge krav 1, karakterisert ved at domenet (a) omfatter fragmentet av htrail proteinsekvensen som begynner med en aminosyre fra området htrail95 til og med htrail122, og ender med aminosyren htrail281. 3. Fusjonsprotein ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at domenet (a) er valgt fra gruppen som består av fragmenter av htrail114-281, som begynner med en aminosyre i posisjon 95, 116, 120, 121 eller 122. 30 4. Fusjonsprotein i følge et av kravene 1 til 3, som mellom domene (a) og domene (b) inneholder minst ett domene (c) som omfatter et protease-spaltningssete valgt fra gruppen bestående av en sekvens som gjenkjennes av metalloprotease MMP, en sekvens som gjenkjennes av urokinase upa, og kombinasjoner derav. 35 5. Fusjonsprotein ifølge krav 4, karakterisert ved at sekvensen gjenkjent av metalloprotease MMP er SEQ. No. 20, og sekvensen gjenkjent av urokinase upa er SEQ. No. 21. 6. Fusjonsprotein ifølge krav 4 eller 5, karakterisert ved at domene (c) er en kombinasjon av sekvensen som gjenkjennes av metalloprotease MMP og sekvensen
2 som gjenkjennes av urokinase upa, som ligger ved siden av hverandre. 5 7. Fusjonsprotein ifølge hvilket som helst av kravene 4 til 6, hvor det mellom to domener (c) inneholder et domene (d) av en linker for festing av PEG-molekylet, valgt fra gruppen bestående av SEQ. No. 22, SEQ. No. 23, SEQ. No. 24 og SEQ. No. 25. 8. Fusjonsprotein ifølge et av kravene 4 til 7, som i tillegg omfatter en glysin-serin fleksibel sterisk linker mellom domener (a), (b), (c) og/eller (d). 10 15 20 9. Fusjonsprotein ifølge krav 8, karakterisert ved at glysin-serin-linkeren er valgt fra gruppen som består av SEQ. No. 26, SEQ. No. 27, SEQ. No. 28, og SEQ. No. 50. 10. Fusjonsprotein ifølge krav 1, hvor aminosyresekvensen er valgt fra gruppen bestående av SEQ. No. 12; SEQ. No. 13; SEQ. No. 14; SEQ. No. 15 og SEQ. No. 44. 11. Polynukleotidsekvens som koder fusjonsproteinet som er definert i hvilket som helst av kravene 1 til 10. 12. Polynukleotidsekvens ifølge krav 11, valgt fra gruppen bestående av SEQ. No. 40; SEQ. No. 41; SEQ. No. 42; SEQ. No. 43 og SEQ. No. 48. 25 13. Farmasøytisk preparat omfattende som en aktiv ingrediens fusjonsproteinet som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 10, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. 14. Fusjonsprotein som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 10, for anvendelse i behandlingen av kreftsykdommer hos pattedyr, inkludert mennesker.