1. LEGEMIDLETS NAVN Methylprednisolone Orion 4 mg tabletter Methylprednisolone Orion 16 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Methylprednisolone Orion 4 mg tabletter Én tablett inneholder 4 mg metylprednisolon. Hjelpestoff med kjent effekt: én tablett inneholder 70 mg laktosemonohydrat som tilsvarer 67 mg laktose. Methylprednisolone Orion 16 mg tabletter Én tablett inneholder 16 mg metylprednisolon. Hjelpestoff med kjent effekt: én tablett inneholder 131 mg laktosemonohydrat som tilsvarer 124 mg laktose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Tablett 4 mg tablett: hvit eller nesten hvit, rund, flat tablett med skråkant og delestrek, Ø 7 mm. 16 mg tablett: hvit eller nesten hvit, rund, flat tablett med skråkant og delestrek, Ø 9 mm, kode ORN 346. Tabletten kan deles i like doser. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner For tilstander som krever systemisk glukokortikoidbehandling, spesielt autoimmune sykdommer: inflammatoriske og systemiske revmatiske sykdommer (f.eks. revmatoid artritt, juvenil kronisk artritt, Bekhterevs sykdom) kollagene sykdommer (f.eks. systemisk lupus erythematosus, systemisk dermatomyositt) allergiske tilstander (f.eks. overfølsomhet overfor legemidler, serumsykdom, allergisk kontaktdermatitt, anafylaktisk sjokk, astma) lungesykdom (f.eks. pulmonal sarkoidose) reduksjon av trykk i hjernen (f.eks. hjerneødem assosiert med svulster) avstøtningsreaksjon etter transplantasjon enkelte hudsykdommer (f.eks. pemfigus vulgaris) hematologiske sykdommer (f.eks. idiopatisk trombocytopenisk purpura, autoimmun hemolytisk anemi) neoplastiske sykdommer (f.eks. leukemi, malignt lymfom) leversykdommer (f.eks. autoimmun hepatitt) nevrologiske sykdommer (f.eks. multippel sklerose, myasthenia gravis) øyesykdommer (f.eks. uveitt, optikusnevritt) nyresykdommer (f.eks. glomerulonefritt)
samt gastrointestinale sykdommer (f.eks. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Startdosen bestemmes ut ifra sykdommen og dens alvorlighetsgrad, og er vanligvis på 4 48 mg/dag. Det kan imidlertid være nødvendig å bruke høyere doser ved alvorlige akutte sykdommer. Hvis pasienten tar kun én daglig dose, anbefales det at dosen tas om morgenen. Ved langtidsbehandling er målet å gi den laveste effektive dosen, muligens med administrering annenhver morgen. Dersom dosen overskrider ca. 6 mg/dag, er det en klar økning i risikoen for bivirkninger. Lavere doser er anbefalt for barn. Doseringsanvisningen nedenfor er retningslinjer for anbefalt daglig dose ved behandlingsstart: Systemiske revmatiske sykdommer: 4-16 mg Kollagene sykdommer: 20-100 mg Allergiske tilstander: 12-48 mg Lungesykdommer: maksimum 64 mg Avstøtningsreaksjoner etter transplantasjon: maksimum 7 mg/kg/dag Leversykdommer: 16-48 mg Hudsykdommer: 80-360 mg Hematologiske sykdommer: 16-100 mg Nevrologiske sykdommer: maksimum 200 mg Hjerneødem assosiert med svulster: 24-100 mg Øyesykdommer: 12-40 mg Neoplastiske sykdommer: 16-100 mg Nyresykdommer: 32 48 mg Gastrointestinale sykdommer: maksimum 60 mg For å unngå glukokortikoid abstinenssyndrom må langtidsbehandling med glukokortikoider seponeres gradvis over en periode på flere uker. Administrering annenhver dag reduserer risiko for binyrebarkinsuffisiens og abstinenssyndrom assosiert med seponering av behandling. Langtids systemisk kortikosteroidbehandling fører til binyrebarkinsuffisiens som kan vare i flere måneder etter seponering. I stressituasjoner, f.eks. i forbindelse med traumer, sykdom og kirurgi, bør derfor dosen av metylprednisolon økes eller andre glukokortikoider bør gis etter behov (se pkt. 4.8). 4.3 Kontraindikasjoner Tuberkulose og andre akutte eller kroniske bakterie-, sopp- og virusinfeksjoner uten antibiotisk eller kjemoterapeutisk beskyttelse. Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.
4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Metylprednisolon kan øke forekomsten av komplikasjoner av en rekke akutte eller latente sykdommer. Den kan for eksempel øke risikoen for blødninger og perforering ved ulike gastrointestinale sykdommer, slik som mage- eller duodenalsår, lokal ileitt, ulcerøs kolitt og andre inflammatoriske tarmsykdommer eller divertikulitt. Andre sykdommer som muligens forverres (eller utvikles) som et resultat av metylprednisolonbehandling, inkluderer hypertensjon, hjertesvikt, psykiatriske sykdommer (psykose eller alvorlig mental sykdom), diabetes (eller arvelig predisposisjon), pankreatitt, osteoporose og glaukom. Forsiktighet bør utvises også ved nylig hjerteinfarkt, epilepsi, nylig anastomosekirurgi og nedsatt nyrefunksjon. Pasienter med koagulasjonsforstyrrelser i blodet bør overvåkes nøye. Metylprednisolon kan redusere intensiteten av diagnostiske viktige symptomer, som for eksempel smerte, ved gastrointestinale komplikasjoner. Kortikosteroidbehandling kan også maskere latent hyperparatyreoidisme. Psykiske lidelser Pasienter bør advares om at potensielle alvorlige psykiske bivirkninger kan forekomme med systemiske steroider. Magesår og blødning Bruk av salisylater eller andre prostaglandinhemmere bør unngås ved behandling med metylprednisolon på grunn av økt risiko for magesår assosiert med samtidig administrering (se pkt. 4.5). Økt risiko for magesår og blødninger bør tas i betraktning også ved bruk av metylprednisolon sammen med antikoagulanter (se pkt. 4.5). Metylprednisolon kan i enkelte tilfeller også redusere effekten av antikoagulanter. Derfor bør protrombintiden (INR) kontrolleres, i alle fall når dosering eller medisineringen endres. Infeksjoner Kortikosteroider øker mottakeligheten for infeksjoner og kan maskere symptomer på infeksjon. Vannkopper kan være spesielt farlig ved immunsvikt som er forårsaket av behandling med kortikosteroider. Derfor bør man være spesielt forsiktig med å unngå overføring av vannkopper eller herpes zoster. Forsiktighet bør utvises også hos pasienter med tuberkulose i anamnesen på grunn av risikoen for reaktivering av latent sykdom. Vaksiner Vaksiner som inneholder levende, svekkede virus eller bakterier bør ikke gis til pasienter som får høye doser kortikosteroider, på grunn av immunsvikten som er forårsaket av denne behandlingen. Som en hovedregel bør administrering av disse vaksinene unngås ved behandling med kortikosteroider. Ved bruk av andre typer vaksiner kan beskyttelsen forbli svakere enn normalt på grunn av immunsvikten. Osteoporose Risikoen for osteoporose som generelt er forbundet med langvarig glukokortikoidbehandling (over flere uker, se pkt. 4.8) kan reduseres ved å bruke en så lav vedlikeholdsdose som mulig. Hos pasienter med kjent osteoporose eller risikofaktorer som predisponerer for osteoporose, bør oppstart av forebyggende behandling med f.eks. bisfosfonater vurderes. Senerupturer Samtidig bruk av fluorkinoloner og glukokortikoider øker risikoen for senerupturer, spesielt hos eldre pasienter.
Cerebral ødem eller økt intrakranielt trykk Kortikosteroider bør ikke brukes i forbindelse med en hodeskade eller hjerneslag, da det sannsynligvis ikke har noen gunstig effekt eller kan forårsake skade. Øyesykdommer Langvarig bruk av kortikosteroider kan føre til bakre subkapsulær katarakt (grå stær), glaukom (grønn stær) med mulig skade på synsnerven og økt risiko for sekundære sopp- eller virusinfeksjoner i øyet. Kortikosteroider bør brukes med forsiktighet hos pasienter med okulært Herpes simplex, på grunn av mulig korneaperforasjon. Kaliumbalanse og ikke-kaliumsparende diuretika Når kortikosteroider gis samtidig med ikke-kaliumsparende diuretika, bør pasienten observeres nøye for utvikling av hypokalemi. Dosering Ved vedlikeholdsbehandling anbefales det å gi hele dosen om morgenen for å redusere bivirkninger. I henhold til den fysiologiske døgnrytmen, er produksjon av endogen kortison også høyest om morgenen. Hos pasienter med hypotyreose eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, bør dosereduksjon vurderes. For å unngå glukokortikoid abstinenssyndrom (se pkt. 4.8), bør langtidsbehandling med glukokortikoider seponeres gradvis over en periode på flere uker. Langtidsbehandling bør ikke seponeres brått selv om svangerskapet har startet. Langtids systemisk kortikoidbehandling forårsaker binyrebarkinsuffisiens som kan vare i flere måneder etter seponering (se pkt. 4.2 og 4.8). Pediatrisk populasjon: Hos barn anbefales så lave doser som mulig siden kortikosteroider kan hemme vekst og utvikling. Eldre: Ved behandling av eldre pasienter bør forsiktighet utvises, siden eldre er mer mottagelig enn andre voksne for bivirkninger av glukokortikoider, f.eks. magesår, osteoporose og hudatrofi. Methylprednisolone Orion inneholder 67 mg (4 mg tablett) eller 124 mg (16 mg tablett) laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Farmakodynamiske interaksjoner Antikolinesteraser Kortikosteroider i kombinasjon med antikolinesteraser kan forårsake muskelsvakhet hos pasienter med myasthenia gravis. Antikoagulanter Samtidig kortikosteroidbehandling kan enten øke eller redusere effekten av antikoagulanter. Derfor bør protrombintiden overvåkes ved bruk av antikoagulanter i kombinasjon med metylprednisolon (se pkt. 4.4). Salisylater og andre NSAIDs Metylprednisolon øker risikoen for gastrointestinal sårdannelse eller blødning assosiert med disse legemidlene (se pkt. 4.4). Metylprednisolon kan redusere salisylatkonsentrasjonen i serum ved å øke
clearance av salisylater. Forsiktighet bør utvises hvis dosen med metypred er redusert etter langvarig administrering sammen med salisylater. Insulin og perorale antidiabetika Metylprednisolon kan redusere den hypoglykemiske effekten av antidiabetika. Amfotericin B, diuretika og avføringsmidler Metylprednisolon kan øke risikoen for hypokalemi når det er brukt i kombinasjon med disse legemidlene. Cytostatika og immunsuppressiva Metylprednisolon gir en ytterligere svekket immunrespons når det blir brukt i kombinasjon med legemidler som tilhører denne gruppen, noe som kan øke både den terapeutiske effekten og bivirkningene. Kortikosteroider reduserer cytostatikaindusert kvalme ved samtidig bruk av antiemetika. Ciklosporin og metylprednisolon kan hemme hverandres metabolisme, noe som kan påvirke plasmakonsentrasjonene. Isolerte tilfeller av kramper er rapportert ved bruk av metylprednisolon samtidig med ciklosporin. Konsentrasjonen av takrolimus kan reduseres ved samtidig bruk av kortikosteroider. Seponering av behandling med kortikosteroider kan øke konsentrasjonen av takrolimus. Vaksinasjoner Glukokortikoider kan svekke effekten av vaksinasjoner og øke risikoen for nevrologiske komplikasjoner. Levende virusvaksiner kan forårsake infeksjon hos pasienter som får metylprednisolon. Andre Alvorlig akutt myopati er rapportert hos to geriatriske pasienter ved samtidig administrering av doksacuriumklorid og metylprednisolon. Langvarig glukokortikoidbehandling kan svekke virkningen av somatotropin. Farmakokinetiske interaksjoner Metylprednisolon metaboliseres via. CYP3A4. Enzyminduktorer Fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, primidon, rifampicin og johannesurt (Hypericum perforatum) øker clearance av metylprednisolon og reduserer halveringstiden, og dermed reduseres glukokortikoideffekten. Enzymhemmere Legemidler som hemmer cytokrom CYP3A4 enzymet, som f.eks. erytromycin, klaritromycin, ketokonazol, itrakonazol, diltiazem, aprepitant, troleandomycin og proteasehemmere, øker konsentrasjonen av metylprednisolon i plasma, forlenger eliminasjonen, og kan dermed forsterke både den terapeutiske effekten og bivirkningene av metylprednisolon. F.eks. samtidig administrering med itrakonazol fører til en 4 ganger økning i AUC og 2 ganger økning i halveringstiden for metylprednisolon. Reduksjon av metylprednisolondosen er anbefalt. Ketokonazol reduserer metabolsk clearance for metylprednisolon med omtrent 60 %. Østrogen Østrogener kan øke effekten av metylprednisolon ved å redusere metabolismen. På den andre siden, er det rapportert at østrogener reduserer enkelte av de immunsupressive effektene av metylprednisolon.
4.6 Fertilitet, graviditet og amming Ved graviditet bør systemisk kortikosteroidbehandling brukes med forsiktighet. Metylprednisolon går over i morkaken. Man skal imidlertid ikke avstå fra behandling som er tydelig indisert. Hvis en mor har fått metylprednisolon under graviditet, bør den nyfødte overvåkes for mulig binyreinsuffisiens. Kortikosteroidbehandling under graviditet har vært assosiert med føtal vekstretardasjon, særlig ved langtidsbehandling, og med isolerte tilfeller av ubetydelig innsnevring av ductus arteriosus. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Kortikosteroider har forårsaket leppe-ganespalte i dyreforsøk. Økt forekomst av ganespalte har ikke blitt funnet hos mennesker. I siste fasen av graviditeten kan glukokortikoider forårsake de samme bivirkninger hos fosteret som er observert ved langtidsbehandling generelt. Metylprednisolon skilles ut i morsmelk hos mennesker. Amming bør unngås ved kontinuerlig eller høydose systemisk behandling med metylprednisolon. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Methylprednisolone Orion har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Ved langtidsbehandling med høye doser eller ved seponering av behandling kan enkelte pasienter oppleve humørsvingninger og mental ustabilitet, noe som kan påvirke prestasjonen i trafikken. 4.8 Bivirkninger Metylprednisolon har samme type bivirkninger som andre glukokortikoider. Varigheten av behandlingen og dosen som benyttes vil påvirke forekomsten av bivirkninger. Ved langtidsbehandling forekommer bivirkninger regelmessig. Salt- og vannretensjon økes minimalt av metylprednisolon. Ved høye doser fører langvarig metylprednisolonbehandling til binyrebarkinsuffisiens og -atrofi. Stressituasjoner, som f. eks. kirurgi eller infeksjoner, kan derfor forårsake hypotensjon, hypoglykemi og til og med død, hvis ikke steroiddosen økes for å tilpasses stressituasjonen. Brå seponering av langvarig steroidbehandling kan forårsake abstinenssymptomer. Følgende symptomer kan oppstå i milde sykdomstilfeller: hodepine, kvalme, magesmerter, svimmelhet, anoreksi, humørsvingninger, asteni og feber. I mer alvorlige tilfeller kan psykiatriske forstyrrelser og forhøyet intrakranielt trykk observeres. Dødsfall assosiert med brå seponering av glukokortikoidbehandling er også rapportert. Revmatiske pasienter kan oppleve såkalt "pseudorevmatisme" etter seponering. Isolerte tilfeller av såkalt "poststeroid pannikulitt " er rapportert i forbindelse med seponering av behandling. Ifølge de rapporterte tilfellene, forsvinner de røde, faste, brennende subkutane knutene, som oppstår ca. to uker etter seponering, spontant. Metylprednisolon kan forårsake allergi og anafylaktisk reaksjon. Frekvensen av bivirkninger er definert etter følgende konvensjon: Vanlige (> 1/100), mindre vanlige (> 1/1000) til < 1/100), sjeldne (> 1/10 000 til < 1/1000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Organklasse Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster Tumorlysesyndrom
(inkludert cyster og polypper) Forstyrrelser i immunsystemet Endokrine sykdommer Stoffskifte- og ernæringsbeting ede sykdommer Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Karsykdommer Sykdommer i respirasjonsorga ner, thorax og mediastinum Gastrointestinal e sykdommer Hud- og underhudssykdo mmer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonss tedet Undersøkelser Økt mottagelighet for infeksjoner, maskering av symptomer på infeksjon Hemming av kroppens egen ACTH- og kortisolutskillelse (ved langvarig bruk), symptomer på Cushings syndrom, forverring/utvikling av diabetes Hypokalemi, natriumretensjon Hudatrofi, forsinket sårtilheling og arrdannelse, akne, hirsutisme, striae, tendens til blåmerker, ekkymose, purpura Muskelatrofi, myopati, muskelsvakhet, osteoporose Veksthemming hos barn, ødem Humørsvingninger, økt konsentrasjonsevne, depresjon, mani, psykoser, søvnløshet Økt intraokulært trykk, glaukom, katarakt Hypertensjon, tromboser Allergi og anafylaktiske reaksjoner Symptomer på demens, økt intrakranielt trykk (pseudotumor cerebri), anfall Hikke Magesår (se pkt. 4.4), pankreatitt Allergisk dermatitt, kontaktdermatitt, angionevrotisk ødem Aseptisk osteonekrose, seneruptur Økning i leverenzymer Ved kortikosteroidbehandling øker det totale antallet leukocytter. Metylprednisolonbehandling kan føre til en svak økning av antall leukocytter og erytrocytter i urinen.
Økt koagulasjonstendens og hyperlipidemi samt økt risiko for åreforkalkning og vaskulitt kan også oppstå ved behandling med kortikosteroider. Kortikosteroidbehandling kan svekke sædkvaliteten og kan føre til amenoré. Kortikosteroider øker utkillelsen av kalsium. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. 4.9 Overdosering Akutt massiv overdosering av metylprednisolon er usannsynlig. Man bør være oppmerksom på muligheten for binyreinsuffisiens i forbindelse med kronisk overdose (se pkt. 4.4 og 4.8). Bemerkelsesverdige høye enkeltdoser tolereres uten alvorlige bivirkninger. Ved oral overdose skal behandling være støttende. Hvis nødvendig kan medisinsk kull brukes og magetømming utføres. Det finnes ingen spesifikk motgift mot metylprednisolon. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Glukokortikoider, ATC-kode: H02AB04 Metylprednisolon fungerer som andre glukokortikosteroider ved å binde seg til steroidreseptorer i cytoplasma. Steroidreseptorkomplekset som dannes overføres til kjernen hvor det binder seg til DNA, og regulerer transkripsjonen av mange gener og proteinsyntesen. Glukokortikoider hemmer syntesen av mange proteiner. De reduserer f.eks. produksjonen av cytokiner som er viktige for immun- og inflammasjonssystemet og enzymer som er viktige for den ødeleggende prosessen i leddene. Økt syntese av visse proteiner som lipocortin har også en viktig betydning for den nevroendokrine effekten av glukokortikoider. Som et resultat av disse komplekse virkningsmekanismene, vil immun- og inflammasjonsresponsen bli svakere. På grunn av disse anti-inflammatoriske og immunosuppressive effektene, har glukokortikoider gunstige effekt ved ulike sykdommer/tilstander som autoimmune sykdommer, allergiske tilstander og andre forhold hvor immunsuppresjon er nødvendig (se pkt. 4.1). Glukokortikoider, inkludert metylprednisolon, demper eller hemmer immun- og inflammasjonsresponsen forårsaket av ulike stimuli, slik som mekaniske, kjemiske, infeksiøse eller immunologiske faktorer og stråling. Effekten av glukokortikoider er derfor hovedsakelig palliativ. Effekten av glukokortikoid per vektenhet metylprednisolon er femdoblet sammenlignet med hydrokortison, f.eks. 4 mg oral metylprednisolon tilsvarer 20 mg hydrokortison, 5 mg prednison/prednisolon og 25 mg kortison i anti-inflammatorisk effekt. Glukokortikoider reduserer utskillelse av ACTH, endogen kortisonproduksjon og fører til binyrebarkatrofi og -insuffisiens ved langtidsbehandling. Etter en enkeltdose på 40 mg metylprednisolon er kortikotropinsekresjonen hemmet i ca. 36 timer. Glukokortikoider påvirker også metabolismen av karbohydrater, kalsium, D-vitamin, proteiner og lipider. De metabolske effektene predisponerer derimot pasienter som tar metylprednisolon for hyperglykemi, osteoporose, muskelatrofi og dyslipidemi. På grunn av den varierte effektprofilen vil glukokortikoider påvirke både blodtrykk samt humør og atferd. Metylprednisolon har kun en liten mineralkortikoid effekt.
5.2 Farmakokinetiske egenskaper Biotilgjengeligheten av oral metylprednisolon er normalt > 80 %, men ved høydosebehandling kan den reduseres til 60 %. Den maksimale konsentrasjonen av metylprednisolon oppnås 1-2 timer etter oral administrering. Plasmaproteinbindingen av metylprednisolon er 77 %. Bindingen til transkortin er ubetydelig. Distribusjonsvolumet av metylprednisolon er 1-1,5 l/kg. Metylprednisolon metaboliseres til inaktive metabolitter. Clearance av metylprednisolon er 6,5 ml/kg/min og halveringstiden er 2,5 timer i gjennomsnitt. Halveringstiden for antiinflammatorisk effekt er på 18-36 timer. Omtrent 5 % utskilles uforandret i urinen. Metylprednisolon går over i morkaken og skilles ut i morsmelk. Metylprednisolon er dialyserbar. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Kortikosteroider har forårsaket leppe-ganespalte i dyreforsøk. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Laktosemonohydrat Maisstivelse Gelatin Magnesiumstearat Talkum 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 30 C. 6.5 Emballasje (type og innhold) HDPE boks, HDPE skrulokk; 10, 20, 30, 50 og 100 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Orion Corporation Orionintie 1
FI-02200 Espoo Finland 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 4 mg tablett: 13-9435 16 mg tablett: 13-9436 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 04.07.2013 / 16.02.2014 10. OPPDATERINGSDATO 07.03.2014