Introduksjon til toksikologi Semester 1B Asbjørn Nilsen, IKM
Johan Linder: Om gifter. Dr. avhandling, Leiden, 1707 Tre mekanismeforklaringer Alle gifter inneholder skarpe, spisse og skjærende partikler Gifter kan tilstoppe kanaler, f.eks. blodkar Virkning gjennom syrer og baser (løse opp stoffer)
1500 f. Kr Ebers papyrus. Egypt. 110 m, 20 sider. 700 remedier og magiske formler 399 f. Kr Sokrates (470 399 f. Kr.) Selsnepe. Grekernes statsgift Romerriket Omfattende bruk av gifter til drap Middelalder Toffana, Borgia Opplysningstiden Paracelsus (1493 1541), Ramazzini (~1700), Orfilia (~1818) 1775: Percival Pott. Xenobiotika og sykdom Moderne tid Parallelt med moderne kjemisk industri Litt historikk
Paracelsus (1493 1541) Hva er det som ikke er uten gift? Alle ting er gift og ingenting er uten gift. Dosen alene bestemmer at en ting ikke er gift.
Omfang Totalt antall registrerte kjem. forbindelser: 4 millioner I alminnelig bruk: 33.000 med 183.000 forskjellige navn TOSCA-registrering: 50.000 stoffer i generelt bruk 1.500 pesticider 4.000 aktive stoffer i legemidler 2.000 tilsetningsstoffer i legemidler 2.500 tilsetningsstoffer i næringsmidler
Toksikologiens oppgave Miljøkjemi påvisning Tester klassifikasjon Epidemiologi registre Toksikologi mekanismer Myndigheter regulering
Toksikologi Toksikologi er læren om de virkningsmekanismer som ligger bak uønskete effekter på enkeltmennesket eller grupper av befolkningen, forårsaket ved eksponering for kroppsfremmede substanser/agens. Videre å evaluere risiko for helseskade ved en slik eksponering.
Toksikologi Betingelser for toksisitet Egentoksisitet Forefinnes på effektstedet i tilstrekkelig mengde og lang nok tid til at effekten kan utvikles
Toksikokinetikk OPPTAK (Blod) Tarm Hud Lunger PASSIVT DEPOT AKTIVT DEPOT MÅLORGAN BIOTRANS- FORMASJON UTSKILLELSE Ekspirasjonsluft Avføring Urin Div
Toksisitet Helsefare Toksisitet En kjemisk forbindelses evne til å forårsake skade på en levende organisme. Begrepet er relatert til : Administrasjonsveg Absorbsjon (A = F x D) Inhalasjon Dosering (Enkelt gjentatt) Oralt Type skade (Target) Dermalt Tid før skade inntrer Intraperitonealt Intravenøst Subcutant
Helsefare (hazard) Sannsynlighet for at skade inntreffer under gitte betingelser. Foruten toksisitet relatert til: Håndteringsmåte Håndteringsvolum Prosessteknologiske forhold Fysikalsk tilstand
Effekt (%) EFFEKT - RESPONS Dose - effekt Gradert målbar effekt hos et individ i relasjon til eksponerings- eller dose-nivå 140 120 100 80 60 0-effekt dose Dose
Respons (%) EFFEKT - RESPONS Dose - respons Andel av en populasjon som viser en bestemt definert effekt i relasjon til eksponerings- eller dose-nivå 100 50 20 10 Frekvens (%) Sigmoid kurveform pga forskjellig toleranse hos enkeltindivider 0 Dose 0
Toksiske effekter ved blandet eksponering To eller flere stoffer samtidig 1.Uavhengig Helt forskjellig effekt (uavhengig virkningsmekanisme) 2.Additiv Samlet effekt lik summen av enkelteffekter (Like mekanismer bak enkelteffektene. Eks. organofosfatinsekticider) 3.Synergistisk Samlet effekt større enn forventet ut fra hver enkelt forbindelse (Eks. EtOH + CCl 4 Hepatotoksisitet)
Toksiske effekter ved blandet eksponering To eller flere stoffer samtidig 4. Potensierende Ikke-toksiske forbindelser øker effekten av andre forbindelser (Eks. IsoPrOH + CCL 4 - hepatotoksisitet) 5. Antagonistisk En forbindelse nedsetter effekten av andre forbindelser (Like mekanismer bak enkelteffektene. Eks. organofosfat insekticider) Funksjonell antag.: To motsatte effekter -> balanse Kjemisk antag.: Reaksjon -> produkt med lavere toksisitet Interferens med kinetikk: Endret absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller ekskresjon (Eks.: MeOH + EtOh Etylenglykol + EtOH) Reseptor antag.: Konkurranse om samme reseptor