1. LEGEMIDLETS NAVN Octagam 50 mg/ml infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Immunglobulin, normalt, til intravenøs bruk (humant) 1 ml infusjonsvæske inneholder: Protein 50 mg der 95 % er humant immunglobulin G IgA 0,2 mg Fordeling av IgG subklasser: IgG 1 ca. 60 % IgG 2 ca. 32 % IgG 3 ca. 7 % IgG 4 ca. 1 % For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Infusjonsvæske, oppløsning 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Substitusjonsbehandling ved: Primære immunsviktsyndromer som: - medfødt agammaglobulinemi og hypogammaglobulinemi - vanlig variabel immunsvikt - alvorlig kombinert immunsvikt - Wiskott-Aldrichs syndrom Myelom eller kronisk lymfatisk leukemi med alvorlig sekundær hypogammaglobulinemi og tilbakevendende infeksjoner. Tilbakevendende infeksjoner hos barn med medfødt AIDS. Immunmodulering Idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) hos barn og voksne med høy blødningsrisiko, eller før kirurgi for å korrigere platetallet. Guillain-Barrés syndrom Kawasakis sykdom Allogen beinmargstransplantasjon
4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Dose og doseringsregime avhenger av indikasjonen. Ved substitusjonsbehandling kan det være nødvendig å tilpasse doseringen til hver enkelt pasient avhengig av farmakokinetikk og klinisk respons. Følgende doseringsregimer er veiledende: Substitusjonsbehandling ved primære immunsviktsyndromer: Doseringsregimet bør gi en minimumskonsentrasjon av IgG (målt før neste infusjon) på minst 4-6 g/liter. Det vil ta tre til seks måneder fra behandlingen starter til det oppnås likevekt. Anbefalt startdose er 0,4-0,8 g/kg, etterfulgt av minst 0,2 g/kg hver tredje uke. Dosen som kreves for å oppnå en minimumskonsentrasjon (før neste infusjon) på 6 g/liter ligger i området 0,2-0,8 g/kg/måned. Etter at steady state er nådd varierer doseringsintervallet fra 2 til 4 uker. Minimumskonsentrasjonen (før neste infusjon) bør måles for å justere dosen og doseringsintervallet. Substitusjonsbehandling ved myelom eller kronisk lymfatisk leukemi med alvorlig sekundær hypogammaglobulinemi og tilbakevendende infeksjoner; substitusjonsbehandling ved tilbakevendende infeksjoner hos barn med medfødt AIDS: Anbefalt dose er 0,2-0,4 g/kg hver tredje til fjerde uke. Idiopatisk trombocytopenisk purpura: Til behandling av en akutt episode gis 0,8-1,0 g/kg på dag 1, og dette kan gjentas én gang i løpet av 3 dager. Alternativt kan det gis 0,4 g/kg daglig i 2-5 dager. Behandlingen kan gjentas hvis det oppstår tilbakefall. Guillain-Barrés syndrom: 0,4 g/kg/dag i 3-7 dager. Det er begrenset erfaring med bruk hos barn. Kawasakis sykdom: 1,6-2,0 g/kg bør fordeles på flere doser som administreres over 2-5 dager eller 2,0 g/kg som en enkeltdose. Pasientene bør få samtidig behandling med acetylsalisylsyre. Allogen beinmargstransplantasjon: Behandling med humant normalt immunglobulin kan gis som en del av forbehandlingsregimet og etter transplantasjonen. Til behandling av infeksjoner og profylakse mot transplantat-versus-vertsykdom (graft versus host disease) tilpasses doseringen individuelt. Startdosen er vanligvis 0,5 g/kg/uke, med oppstart 7 dager før transplantasjonen, og behandlingen varer i inntil 3 måneder etter transplantasjonen. Ved vedvarende manglende antistoffproduksjon anbefales en dosering på 0,5 g/kg/måned inntil antistoffnivået er normalisert.
Doseringsanbefalingene er sammenfattet i tabellen nedenfor: Indikasjon Dosering Injeksjonshyppighet Substitusjonsbehandling ved primær immunsvikt - startdose: 0,4-0,8 g/kg hver 2.-4. uke for å oppnå IgGminimumskonsentrasjoner - deretter: på minst 4-0,2-0,8 g/kg 6 g/l Substitusjonsbehandling ved sekundær immunsvikt Barn med AIDS Immunmodulering: Idiopatisk trombocytopenisk purpura Guillain-Barrés syndrom Kawasakis sykdom Allogen beinmargstransplantasjon 0,2-0,4 g/kg 0,2-0,4 g/kg 0,8-1,0 g/kg eller hver 3.-4. uke for å oppnå IgGminimumskonsentrasjoner på minst 4-6 g/l hver 3.-4. uke 0,4 g/kg/dag i 2-5 dager 0,4 g/kg/dag i 3-7 dager 1,6-2,0 g/kg eller 2,0 g/kg på dag 1, kan gjentas én gang i løpet av 3 dager som flere doser i 2-5 dager sammen med acetylsalisylsyre som én dose sammen med acetylsalisylsyre - behandling av infeksjoner og profylakse mot transplantat-versus-vertsykdom - vedvarende manglende antistoffproduksjon 0,5 g/kg 0,5 g/kg hver uke fra dag -7 opptil 3 måneder etter transplantasjon hver måned til antistoffnivået er normalisert Administrasjonsmåte Octagam skal gis intravenøst med en starthastighet på 0,75-1 ml pr. minutt, eller 15-20 dråper pr. minutt (dpm) i 15 minutter, etterfulgt av 1,2-1,5 ml pr. minutt (eller 25-30 dpm) i de neste 15 minuttene og resten av infusjonen 2,5 ml pr. minutt (eller 50 dpm). Om man ikke får noen reaksjon, kan videre dosering gis med en hastighet på 3,0 ml pr. minutt (eller 60 dpm). 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene. Overfølsomhet overfor homologe immunglobuliner, spesielt ved svært sjeldne tilfeller av IgA-mangel når pasienten har antistoffer mot IgA.
4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Visse alvorlige bivirkninger kan ha sammenheng med infusjonshastigheten. Den anbefalte infusjonshastigheten som er angitt under Administrasjonsmåte i pkt. 4.2 må følges nøye. Pasientene skal overvåkes nøye og observeres med hensyn til mulige symptomer under hele infusjonsperioden. Visse bivirkninger kan opptre hyppigere ved høy infusjonshastighet hos pasienter med hypo- eller agammaglobulinemi med eller uten IgA-mangel hos pasienter som får humant normalt immunglobulin for første gang eller, i sjeldne tilfeller, ved bytte av humant normalt immunglobulinpreparat eller når det har gått lang tid siden forrige infusjon. Virkelige overfølsomhetsreaksjoner er sjeldne. De kan oppstå i de svært sjeldne tilfellene av IgA-mangel med anti-iga antistoffer. I sjeldne tilfeller kan humant normalt immunglobulin indusere et blodtrykksfall med en anafylaktisk reaksjon, selv hos pasienter som tidligere har tolerert behandling med humant normalt immunglobulin. Mulige komplikasjoner kan ofte unngås ved å forsikre seg om: at pasientene ikke er overfølsomme overfor humant normalt immunglobulin ved å infundere preparatet langsomt i begynnelsen (0,016 ml/kg/min). at pasientene overvåkes nøye med tanke på mulige symptomer gjennom hele infusjonsperioden. Spesielt bør pasienter som får humant normalt immunglobulin for første gang, pasienter som bytter fra et annet immunglobulinpreparat til intravenøs bruk (IVIg) eller pasienter som har hatt et langt opphold siden forrige infusjon, overvåkes for eventuelle bivirkninger gjennom hele den første infusjonen og den første timen etter endt infusjon. Alle andre pasienter bør observeres i minst 20 minutter etter endt infusjon. Klinisk erfaring viser at administrering av IVIg er forbundet med tromboemboliske hendelser slik som hjerteinfarkt, slag, lungeemboli og dyp venetrombose, som antas å ha sammenheng med den relative økningen i blodviskositet ved stor tilførsel av immunglobuliner hos pasienter i risikogruppen. Det bør utvises forsiktighet ved forskrivning og infusjon av IVIg hos overvektige pasienter og hos pasienter med risikofaktorer for trombotiske hendelser (slik som høy alder, hypertensjon, diabetes mellitus og tidligere karsykdom eller trombotiske episoder, pasienter med ervervet eller nedarvet trombosetendens, pasienter som er immobilisert i lengre perioder, pasienter med alvorlig hypovolemi, pasienter med sykdom som øker blodviskositeten). Tilfeller av akutt nyresvikt er rapportert hos pasienter som får behandling med IVIg. I de fleste tilfellene er det identifisert risikofaktorer slik som allerede nedsatt nyrefunksjon, diabetes mellitus, hypovolemi, overvekt, samtidig behandling med nefrotoksiske legemidler eller alder over 65 år. Ved nedsatt nyrefunksjon bør seponering av IVIg vurderes. Mens rapportene om nedsatt nyrefunksjon og akutt nyresvikt har vært forbundet med bruk av mange av de registrerte IVIg-preparatene, utgjorde de som inneholder sukrose som stabilisator en uforholdsmessig stor del av det totale antallet. For pasienter i risikogruppen bør det vurderes å bruke IVIg-preparater som ikke inneholder sukrose.
Hos pasienter med risiko for akutt nyresvikt eller tromboemboliske bivirkninger bør IVIg-preparater administreres ved lavest mulig infusjonshastighet og dosering. Hos alle pasienter krever administrering av IVIg følgende: adekvat hydrering før infusjonen av IVIg starter overvåking av urinmengde overvåking av serumkreatininnivået unngåelse av samtidig behandling med loop-diuretika. Dersom det oppstår bivirkninger må enten infusjonshastigheten reduseres eller infusjonen stoppes. Behandlingen som kreves er avhengig av egenskapene og alvorlighetsgraden av bivirkningen. Ved sjokk skal standard medisinsk behandling av sjokk igangsettes. Standardtiltak for å hindre infeksjoner som skyldes bruk av legemidler framstilt av humant blod eller plasma omfatter utvelgelse av blodgivere, testing av hver tapping og hver plasmapool for spesifikke infeksjonsmarkører, samt bruk av effektive metoder som inaktiverer/fjerner virus i produksjonsprosessen. Til tross for dette kan ikke overføring av smittestoffer utelukkes fullstendig ved bruk av legemidler framstilt av humant blod eller plasma. Dette gjelder også virus og andre patogener som hittil er ukjente eller måtte oppstå.. Tiltakene som gjøres anses for å være effektive mot kappekledde virus som HIV, HBV og HCV. Tiltakene som gjøres kan ha begrenset effekt mot ikke-kappekledde virus som HAV og parvovirus B19. Klinisk erfaring bekrefter at hepatitt A og parvovirus B19 ikke overføres med immunglobuliner, og det antas også at antistoffinnholdet utgjør et viktig bidrag til virussikkerheten. Det anbefales sterkt at navn og batchnummer på preparatet registreres hver gang Octagam administreres til en pasient for å kunne knytte pasienten til preparatbatchen. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Før og etter administrering av Octagam kan infusjonslinjen skylles med natriumkloridoppløsning 9 mg/ml eller glukoseoppløsning 50 mg/ml. Levende svekkede virusvaksiner Administrering av immunglobulin kan for en periode på minst 6 uker og opptil 3 måneder redusere effekten av levende svekkede virusvaksiner mot blant annet meslinger, røde hunder, kusma og vannkopper. Etter administrering av dette preparatet bør det gå tre måneder før vaksinering med levende svekkede virusvaksiner. Den reduserte effekten av vaksine mot meslinger kan vare i opptil 1 år. Antistoffstatus bør derfor sjekkes hos pasienter som får vaksine mot meslinger. Forstyrrelser ved serologisk testing Etter en injeksjon av immunglobuliner kan den forbigående økningen i ulike passivt overførte antistoffer i pasientens blod forårsake falske positive resultater ved serologisk testing.
Passiv overføring av antistoffer mot erytrocyttantigener, f.eks. A, B eller D, kan interferere med enkelte serologiske tester for alloantistoffer mot røde blodceller (f.eks. Coombs test), retikulocyttall og haptoglobin. Testing av blodglukose I enkelte typer testsystemer for glukose i blodet (f.eks. tester som er basert på glukosedehydrogenasepyrroloquinolinquinon (GDH-PQQ) eller glukose-dye-oksidoreduktase) mistolkes maltosen i Octagam som glukose. Dette kan gi falske forhøyede glukoseverdier og føre til administrering av insulin på feil grunnlag, noe som kan gi livstruende hypoglykemi. I tillegg kan tilfeller av reell hypoglykemi forbli ubehandlet dersom denne tilstanden maskeres av falske forhøyede glukoseverdier. Ved administrering av Octagam eller andre parenterale preparater som inneholder maltose må derfor målinger av blodglukose gjøres med en metode som er spesifikk for glukose. Produktinformasjonen for testsystemet for blodglukose, inkludert teststrimler, må evalueres nøye for å avgjøre om systemet er egnet ved bruk av parenterale preparater som inneholder maltose. Hvis det er usikkert må produsenten av testsystemet kontaktes for å avgjøre dette. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Sikkerheten av dette legemidlet ved bruk under graviditet er ikke fastlagt i kontrollerte kliniske studier, og preparatet bør derfor gis med forsiktighet til gravide og ammende. Klinisk erfaring med immunglobuliner indikerer at det ikke forventes noen skadelige effekter på graviditetsforløpet, på fosteret eller den nyfødte. Immunglobuliner skilles ut i morsmelk og kan bidra til overføring av beskyttende antistoffer til barnet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke observert noen påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Generelt kan følgende bivirkninger av og til forekomme: ulike lette allergiske reaksjoner og overfølsomhetsreaksjoner og hodepine, frysninger, ryggsmerte, brystsmerte, feber, hudreaksjoner, oppkast, artralgi, lavt blodtrykk og kvalme. Reaksjoner mot intravenøse immunglobuliner har en tendens til å ha sammenheng med dose og infusjonshastighet. Organsystem iht. MedDRA 8.1 Vanlige 1/100 til <1/10 Mindre vanlige 1/1000 til <1/100 Svært sjeldne <1/10 000 Sykdommer i blod og lymfatiske organer leukopeni, hemolytisk anemi Forstyrrelser i immunsystemet overfølsomhet anafylaktisk sjokk, anafylaktisk reaksjon, anafylaktoid reaksjon, angioødem, ansiktsødem Psykiatriske lidelser agitasjon
Nevrologiske sykdommer hodepine cerebrovaskulær hendelse, aseptisk meningitt, migrene, svimmelhet, parestesi Hjertesykdommer myokardinfarkt, takykardi, palpitasjoner, cyanose Karsykdommer trombose, perifer sirkulasjonssvikt, hypotensjon hypertensjon Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum respirasjonssvikt, lungeemboli, lungeødem, bronkospasme, dyspné, hoste Gastrointestinale sykdommer kvalme oppkast, diaré, magesmerte Hud- og underhudssykdommer eksem urtikaria, utslett, erytematøst utslett, dermatitt, pruritus, alopesi Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett ryggsmerte artralgi, myalgi, Sykdommer i nyre og urinveier akutt nyresvikt Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet feber, fatigue, reaksjon på injeksjonsstedet frysninger, brystsmerte, hetetokter flushing, hyperhidrose, malaise Undersøkelser forhøyede leverenzymer falsk positiv blodglukose I sjeldne tilfeller kan humant normalt immunglobulin forårsake plutselig blodtrykksfall og i enkelte tilfeller anafylaktisk sjokk, selv om pasienten ikke har vist overfølsomhet ved tidligere administrering.
Standardtiltak gjennomføres for å hindre infeksjoner som skyldes bruk av legemidler framstilt av humant blod eller plasma. Til tross for dette kan ikke overføring av smittestoffer utelukkes fullstendig ved bruk av legemidler framstilt av humant blod eller plasma. Dette gjelder også virus og andre patogener som hittil er ukjente eller måtte oppstå. For sikkerhet vedrørende overførbare agens, se pkt. 4.4. 4.9 Overdosering Overdosering kan føre til væskeoverbelastning og hyperviskositet, spesielt hos risikopasienter, inkludert eldre og pasienter med nedsatt nyrefunksjon. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Immunsera og immunglobuliner: immunglobulin, normal human til intravaskulær administrering, ATC-kode: J06B A02 Humant normalt immunglobulin inneholder hovedsakelig immunglobulin G (IgG) med et bredt spektrum av antistoffer mot infeksiøse agens. Humant normalt immunglobulin inneholder IgG-antistoffene som finnes i normalpopulasjonen. Preparatet framstilles vanligvis av sammenslått plasma fra mer enn 3500 tappinger. Octagam har tilnærmet samme fordeling av immunglobulin G subklasser som nativt humant plasma. Passende doser av dette legemidlet kan normalisere lave immunglobulin G-nivåer. Virkningsmekanismen for immunglobuliner ved andre indikasjoner enn substitusjonsbehandling er ikke fullstendig klarlagt, men omfatter immunmodulerende effekter. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Humant normalt immunglobulin blir umiddelbart og fullstendig biotilgjengelig i mottakerens sirkulasjon etter intravenøs administrering. Det fordeles relativt raskt mellom plasma og ekstravaskulær væske. Etter ca. 3-5 dager oppnås likevekt mellom intra- og ekstravaskulære rom. Humant normalt immunglobulin har en halveringstid på ca. 26-41 dager. Denne halveringstiden kan variere fra pasient til pasient, særlig ved primær immunsvikt. IgG og IgG-komplekser brytes ned i celler i det retikuloendoteliale systemet. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Immunglobuliner er normale bestanddeler i menneskekroppen. Testing av akutt toksisitet i dyr er ikke relevant på grunn av de høye dosene som kreves. Toksisitet etter gjentatt dosering og testing av teratogenitet er ikke gjennomførbart. Effekten av preparatet på immunsystemet hos nyfødte har ikke vært undersøkt.
Virusinaktivering med SD-metoden utføres med TNBP og Octoxynol (Triton X-100). De høyeste tillatte nivåene i det ferdige preparatet er 1 mikrog/ml TNBP og 5 mikrog/ml Octoxynol. For dosene av Octagam som vanligvis administreres, er det ikke funnet toksiske effekter av disse forbindelsene i dyrestudier der akutt toksisitet, kronisk toksisitet, teratogenitet og embryotoksisitet er undersøkt. Fordi klinisk erfaring ikke tyder på at det er noen karsinogene eller mutagene effekter av immunglobuliner, anses det ikke nødvendig å utføre eksperimentelle studier, spesielt ikke i heterologe arter. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Maltose 100 mg/ml Octoxynol (Triton X-100) 5 mikrog/ml TNBP (Tri-n-butylfosfat) 1 mikrog/ml Vann til injeksjonsvæsker til 1 ml 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler. 6.3 Holdbarhet 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares og transporteres ved 2 C - 25 C. Skal ikke fryses. Oppbevar flasken i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. Bruk ikke Octagam etter utløpsdatoen som er angitt på pakningen. På grunn av risiko for bakteriell kontaminering skal ubrukt innhold kastes. 6.5 Emballasje (type og innhold) Infusjonsflaske av glass Type II (Ph. Eur.) med propp av brombutylgummi. Bestanddelene i pakningsmaterialet for Octagam er lateksfrie. Pakningsstørrelser: 50 ml, 100 ml og 200 ml. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Preparatet bør ha romtemperatur eller kroppstemperatur før bruk. Oppløsningen skal være klar eller svakt opaliserende. Bruk ikke oppløsninger som er grumsete eller inneholder utfellinger.
Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Octapharma AG Seidenstrasse 2 CH-8853 Lachen Sveits 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 8241 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 09.10.1996 Dato for siste fornyelse: 09.10.2001 10. OPPDATERINGSDATO 25.10.2011