(12) Translation of european patent specification (11) NO/EP 270713 B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. A61K 47/48 (06.01) A61P 3/00 (06.01) C07D 487/04 (06.01) C07D 19/00 (06.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published 16.02.1 (80) Date of The European Patent Office Publication of the Granted Patent 1.09.16 (86) European Application Nr. 1278036.7 (86) European Filing Date 12..12 (87) The European Application s Publication Date 14.07.09 (30) Priority 11..14, US, 116147187 P (84) Designated Contracting States: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR (73) Proprietor MedImmune Limited, Milstein Building Granta Park, CambridgeCB21 6GH, GB- Storbritannia Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, US-USA (72) Inventor FLYGARE, John, A., Genentech Inc.1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, US-USA GUNZNER-TOSTE, Janet, L., Genentech Inc.1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, US-USA PILLOW, Thomas, Genentech Inc.1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, US-USA HOWARD, Philip, Wilson, Spirogen LimitedThe QMB Innovation Centre42 New Road, London E1 2AX, GB-Storbritannia MASTERSON, Luke, Spirogen LimitedThe QMB Innovation Centre42 New Road, London E1 2AX, GB-Storbritannia (74) Agent or Attorney Zacco Norway AS, Postboks 03 Vika, 012 OSLO, Norge (4) Title PYRROLOBENZODIAZEPINES AND CONJUGATES THEREOF (6) References Cited: EP-A1-1 813 614 WO-A1-11/13098 WO-A2-00/17 AHMED KAMAL ET AL: "Development of Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine â-galactoside Prodrugs for Selective Therapy of Cancer by ADEPT and PMT", CHEMMEDCHEM, WILEY - VCH VERLAG., WEINHEIM, DE, vol. 3, no., 19 May 08 (08-0-19), pages 794-802, XP00261397, ISSN: 1860-7179, DOI:.02/CMDC.0700328 [retrieved on 08-02-0] YELENA Y JANJIGIAN ET AL: "A phase I trial of SJG-136 (NSC#69401) in advanced solid tumors", CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY, SPRINGER, BERLIN, DE, vol. 6, no., 12 August 09 (09-08-12), pages 833-838, XP01980076, ISSN: 1432-0843 HARTLEY J A: "The development of pyrrolobenzodiazepines as antitumour agents", EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS, ASHLEY PUBLICATIONS LTD., LONDON, GB, vol., no. 6, 1 January 11 (11-01-01), pages 733-744, XP008139716, ISSN: 134-3784
Enclosed is a translation of the patent claims in Norwegian. Please note that as per the Norwegian Patents Acts, section 66i the patent will receive protection in Norway only as far as there is agreement between the translation and the language of the application/patent granted at the EPO. In matters concerning the validity of the patent, language of the application/patent granted at the EPO will be used as the basis for the decision. The patent documents published by the EPO are available through Espacenet (http://worldwide.espacenet.com) or via the search engine on our website here: https://search.patentstyret.no/ NO/EP270713
1 Patentkrav 1. Konjugat med formel (A): de prikkede linjene angir eventuelt nærvær av en dobbeltbinding mellom C1 og C2 eller C2 og C3; R 2 er uavhengig valgt fra H, OH, =O, =CH 2, CN, R, OR, =CH-R D, =C(R D ) 2, O- SO 2 -R, CO 2 R og COR og eventuelt ytterligere valgt fra halo eller dihalo; der R D er uavhengig valgt fra R, CO 2 R, COR, CHO, CO 2 H og halo; R 6 og R 9 er uavhengig valgt fra H, R, OH, OR, SH, SR, NH 2, NHR, NRR', NO 2, Me 3 Sn og halo; R 7 er uavhengig valgt fra H, R, OH, OR, SH, SR, NH 2, NHR, NRR', NO 2, Me 3 Sn og halo; Y er valgt fra en enkeltbinding og en gruppe med formel A1 eller A2: 1 2 der N viser hvor gruppen binder til N til PBD-delen; R L1 og R L2 er uavhengig valgt fra H og metyl eller sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner en syklopropylengruppe; CBA representerer et cellebindingsmiddel; Q er uavhengig valgt fra O, S og NH; R 11 er enten H eller R, eller, der Q er O, SO 3 M, der M er et metallkation; R og R' er hver uavhengig valgt fra eventuelt substituerte C 1-12 -alkyl-, C 3- - heterosyklyl- og C - -arylgrupper, og eventuelt i forhold til gruppen NRR' danner R og R' sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, en eventuelt substituert 4-, -, 6- eller 7-leddet heterosyklisk ring;
2 hvori R 12, R 16, R 19 og R 17 er som definert for henholdsvis R 2, R 6, R 9 og R 7 ; hvori R" er en C 3-12 -alkylengruppe, hvilken kjede kan være avbrutt av ett eller flere heteroatomer, f.eks. O, S, N(H), NMe og/eller aromatiske ringer, f.eks. benzen eller pyridin, hvilke ringer eventuelt er substituert; X og X' er uavhengig valgt fra O, S og N(H). 2. Konjugatet ifølge krav 1, hvori R L1 og R L2 begge er H. 3. Konjugatet ifølge krav 1, hvori én av R L1 og R L2 er H, og den andre er metyl. 4. Konjugatet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori Y er en enkeltbinding. 1. Konjugatet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvori R 9 og R 19 er H, og/eller R 6 og R 16 er H. 6. Konjugatet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til, hvori R 7 er R 17 er begge OR 7A, der R 7A er eventuelt substituert C 1-4 -alkyl. 7. Konjugatet ifølge krav 6, hvori R 7A er Me. 8. Konjugatet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvori X er O. 2 9. Konjugatet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvori R 11 er H.. Konjugatet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9, hvori det er en dobbeltbinding mellom C2 og C3 i hver monomerenhet, og hvori R 2 og R 12 uavhengig er R. 30 11. Konjugatet ifølge krav, hvori R 2 og R 12 uavhengig er eventuelt substituert C - -aryl. 3 12. Konjugatet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9, hvori R 2 og R 12 er uavhengig valgt fra =O, =CH 2, =CH-R D og =C(R D ) 2. 13. Konjugatet ifølge krav 12, hvori R 2 og R 12 er =CH 2.
3 14. Konjugatet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, hvori R" er en C 3 - alkylengruppe eller en C -alkylengruppe. 1. Konjugatet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14, hvori cellebindingsmiddelet er et antistoffet eller et aktivt fragment derav, og hvori antistoffet eller antistoffragmentet er et antistoff eller antistoffragmentet for et tumor-assosiert antigen. 1 2 30 3 16. Konjugatet ifølge krav 1, hvori antistoffet eller antistoffragmentet er et antistoff som binder til ett eller flere tumorassosierte antigener eller celleoverflatereseptorer valgt fra (1)-(36): (1) BMPR1 B (benmorfogenetisk proteinreseptortype IB); (2) E16 (LAT1, SLC7A); (3) STEAP1 (seks-transmembrant epitelantigen av prostata); (4) 0772P (CA12, MUC16); () MPF (MPF, MSLN, SMR, megakaryocyttpotensieringsfaktor, mesotelin); (6) Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, familie for bærestoffer av oppløst stoff 34 (natriumfosfat), komponent 2, type II natriumavhengig fosfattransportør 3b); (7) Sema b (FLJ372, KIAA144, Mm,41, SEMAB, SEMAG, Semaphorin b Hlog, semadomene, sju trombospondinrepetisjoner (type 1 og type 1- lignende), transmembrant domene (TM) og kort cytoplasmisk domene, (semaphorin) B); (8) PSCA hlg (270000C12Rik, C30008O16Rik, RIKEN cdna 270000C12, RIKEN cdna 270000C12 gen); (9) ETBR (Endotelin type B-reseptor); () MSG783 (RNF124, hypotetisk protein FLJ31); (11) STEAP2 (HGNC_8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, prostatakreft-assosiert gen 1, prostatakreft-assosiert protein 1, sekstransmembrant epitelantigen av prostata 2, seks-transmembrant prostataprotein); (12) TrpM4 (BR2240, FLJ041, TRPM4, TRPM4B, transient reseptorpotensialkationekanal, underfamilie M, komponent 4); (13) CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, teratokarsinom-avledet vekstfaktor); (14) CD21 (CR2 (komplementær reseptor 2) eller C3DR (C3d/Epstein Barrvirusreseptor) eller Hs,73792); (1) CD79b (CD79B, CD79β, IGb (immunoglobulin-assosiert beta), B29);
4 1 (16) FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (SH2-domene inneholdende fosfataseankerprotein 1a), SPAP1B, SPAP1C); (17) HER2; (18) NCA; (19) MDP; () ILRα; (21) Brevican; (22) EphB2R; (23) ASLG69; (24) PSCA; (2) GEDA; (26) BAFF-R (B-celleaktiveringsfaktorreseptor, BLyS-reseptor 3, BR3); (27) CD22 (B-cellereseptor CD22-B isoform); (28) CD79a (CD79A, CD79α, immunglobulin-assosiert alfa); (29) CXCR (Burkitt's lymfom-reseptor 1); (30) HLA-DOB (betaunderenhet av MHC-klasse II-molekyl (Ia-antigen)); (31) P2X (purinergisk reseptor P2X ligand-gatet ionekanal ); (32) CD72 (B-celledifferensieringsantigen CD72, Lyb-2); (33) LY64 (Lymfocyttantigen 64 (RP), type I membranprotein av leucine rich repeat (LPR)-familien); (34) FcRH1 (Fc reseptor-aktig protein 1); (3) IRTA2 (immunoglobulinsuperfamilie-reseptortranslokasjonsassosiert 2); og (36) TENB2 (putativt transmembrant proteoglykan). 2 17. Konjugatet ifølge krav 1, hvori antistoffet eller antistoffragmentet er et cysteinkonstruert antistoff. 30 18. Konjugatet ifølge enten krav 1 eller krav 17, hvori antistoffet er trastuzmab. 19. Konjugatet ifølge enten krav 1 eller krav 17, hvori Ab er et anti-her2-, et antisteap1- eller et anti-cd22-antistoff. 3. Konjugatet ifølge krav 1, hvori legemiddellastingen (p) til legemidler (D) til antistoff (Ab) er et heltall fra 1 til ca. 8.
21. Konjugatet ifølge krav omfattende en blanding av antistofflegemiddelkonjugat-forbindelsene, hvori den gjennomsnittlige legemiddellastingen per antistoff i blandingen av antistofflegemiddelkonjugatforbindelser er ca. 2 til ca.. 22. Konjugatet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 21 for anvendelse i terapi. 23. Konjugatet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 21 for anvendelse i behandling av en proliferativ sykdom hos et individ. 24. Konjugatet for anvendelse ifølge krav 23, hvori sykdommen er kreft. 1 2. Farmasøytisk sammensetning omfattende konjugatet ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 21 en farmasøytisk akseptabelt tynner, bærer eller eksipient. 26. Den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 2 ytterligere omfattende en terapeutisk effektiv mengde av et kjemoterapeutisk middel. 27. Forbindelse med formel (E): 2 og salter og solvater derav, hvori de prikkede linjene angir det eventuelle nærværet av en dobbeltbinding mellom C1 og C2 eller C2 og C3; R 2, R 6, R 7, R 9, R 12, R 16, R 17, R 19, X, X', R", Y, R L1 og R L2 er som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 14.
28. Forbindelsen ifølge krav 27, som er: 6 29. Forbindelsen ifølge krav 27, som er: 30. Fremgangsmåte for å fremstille et konjugat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14, der fremgangsmåten omfatter trinnet med å omsette et cellebindingsmiddel med forbindelse (D) som definert i et hvilket som helst av kravene 27 til 29.