Godkjent av Statens legemiddelverk 18.10.2006 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN HALDOL 5 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml injeksjonsvæske inneholder: Haloperidol 5 mg. For hjelpestoffer se punkt 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Akutt og kronisk schizofreni og andre psykoser, spesielt paranoide former. Psykomotorisk uro, spesielt maniske, aggressive og forvirrede pasienter, også ved delirium tremens. Senil konfusjon og negativisme. Lettere psykiske insuffisienstilstander med drag av uro, agitasjon, negativisme, aggressivitet, angst, hypomani eller lettere paranoide vrangforestillinger. Tics. Som antiemetikum. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Ved langvarig antipsykotikabehandling må vedlikeholdsdosen ikke være høyere enn strengt nødvendig. Doseringen tilpasses individuelt. Kroniske psykoser: Initialdosen er vanligvis 1-3 mg to ganger daglig, dosen kan økes til 10-20 mg to ganger daglig avhengig av respons. Unntaksvis er det behov for doser på over 100 mg pr. dag. Akutte psykoser og akutte psykomotoriske episoder: 5-10 mg (1-2 ml ) gis i.m. eller langsomt i.v. Doseringen kan gjentas hver time inntil tilstrekkelig symptomkontroll er nådd. Maksimalt gis 60 mg/dag. Ved symptomlindring gjennomføres en overgang til peroral administrering og gradvis reduksjon av dosen. Lettere psykiske lidelser: 0,5-1 mg to ganger daglig. Som antiemetikum (postoperativ kvalme, cytostatikaindusert kvalme og kvalme etter stråleterapi): 1-2 mg to ganger daglig.
Hos eldre pasienter, bør behandlingen starte med halvparten av den angitte dosen, og om nødvendig justeres dosen i henhold til respons. 4.3 Kontraindikasjoner Koma, hemming av sentralnervesystemet pga. alkohol eller andre CNSdepressiva. Parkinson's sykdom, kjent overfølsomhet for haloperidol eller noen av preparatets øvrige innholdsstoffer, lesjoner i basalgangliene. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Sjeldne tilfeller av plutselige dødsfall er rapportert hos psykiatriske pasienter som behandles med antipsykotika, haloperidol inkludert. Da forlengelse av QT-intervallet er rapportert ved haloperidolbehandling, bør forsiktighet utvises hos predisponerte pasienter (QT-syndrom, hypokalemi, samtidig behandling med medikamenter som er kjent for å forlenge QT-intervallet), særlig hvis haloperidol administreres parenteralt. Haloperidol metaboliseres i leveren, og forsiktighet bør utvises hos pasienter med leversykdom. Parkinsons lidelse kan forverres og behandling med levodopa motvirkes (se 4.3 Kontraindikasjoner). Kramper kan utløses av haloperidol. Forsiktighet bør utvises hos pasienter med epilepsi og hvor det foreligger forhold som kan predisponere for kramper (når alkoholinntaket opphører hos alkoholikere og ved hjerneskade). Haloperidol-toksisitet kan lettere oppstå ved høye tyroksin-nivåer. Haloperidol bør derfor brukes med forsiktighet hos pasienter med hypertyreoidisme. Antipsykotisk behandling hos slike pasienter bør alltid følges med adekvat tyreostatisk behandling. Ved schizofreni kan behandlingsrespons opptre først etter en tids behandling. Likeledes ved seponering kan symptomene ikke opptre på nytt før etter flere uker eller måneder. Kvalme, oppkast og søvnløshet er beskrevet etter brå seponering av høye doser. Tilbakefall kan også forekomme, og gradvis nedtrapping av dosen anbefales. Man bør være observant overfor tidlige symptomer på tardive dyskinesier. Hvis tegn på tardive dyskinesier inntrer, bør behandlingen seponeres så raskt som mulig. Syndromet kan maskeres når behandlingen reinstitueres, ved doseøkning eller ved skifte til et annet antipsykotisk middel. Aktuelle ekstrapyramidale bivirkninger kan kontrolleres med dosereduksjon og/eller antiparkinsonmidler. Disse bør også kortvarig brukes ved dosering som medfører stor risiko for bivirkninger (eks. injeksjonsbehandling). Hvis samtidig antiparkinsonbehandling er nødvendig, kan denne behandlingen måtte fortsette etter seponering av haloperidol om utskillelsen er raskere enn for haloperidol. Dette for å unngå utvikling eller forverrelse av
ekstrapyramidale symptomer. Legen bør være oppmerksom på muligheten for økt intraokulært trykk når antikolinerge midler, inkludert antiparkinsonmidler, administreres samtidig med haloperidol. I likhet med andre antipsykotiske midler, er haloperidol satt i sammenheng med sjeldne tilfeller av malignt neuroleptikasyndrom. Hvis dette inntreffer, bør preparatet straks seponeres, og nøye overvåkning institueres. Alkoholtoleransen kan påvirkes og det kan være tendens til vektøkning. Langtidsbehandling krever regelmessig oppfølging (3. mnd) med hensyn på utvikling av bivirkninger, eks. tardive dyskinesier. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Haloperidol kan forsterke effekten av CNS-depressiva, inkludert alkohol, hypnotika, sedativa eller sterke analgetika. En forsterket CNS effekt i kombinasjon med metyldopa er også observert. Haloperidol kan redusere effekten av levodopa. De fleste neuroleptika metaboliseres av cytokrom P450 2D6 som hemmes strekt av kinidin, antidepressive midler, fluoxetin, imipramin, paroxetin og venlafaxin. Haloperidol inhiberer metabolismen av tricykliske antidepressiva med økt plasmakonsentrasjon av disse som følge. I farmakokinetiske studier er en svak til moderat økning av haloperidolkonsentrasjonen observert ved samtidig administrering av kinidin, buspiron og fluoxetin, om nødvendig reduseres haloperidol dosen. Når langvarig behandling med enzyminduserende stoffer som karbamazepin, fenobarbital eller rifampicin startes, kan dette resultere i en signifikant reduksjon av plasmakonsentrasjon av haloperidol. Ved slik kombinasjonsbehandling bør haloperidol-dosen justeres ved behov. Ved seponering av slike medikamenter kan det være nødvendig å redusere haloperidol-dosen. Litium og store doser haloperidol er rapportert i forbindelse med nevrotoksiske reaksjoner. Haloperidol kan nedsette effekten av adrenalin og andre sympatomimetiske stoffer, og reversere den blodtrykksenkende effekten av adrenergt blokkerende stoffer som guanetidin. 4.6 Graviditet og amming Graviditet: Hos menneske er det rapportert isolerte tilfeller av medfødte defekter etter føtal eksponering av haloperidol, som oftest i kombinasjon med andre medikamenter. Retrospektive studier har ikke kunnet påvise
sammenheng mellom bruk av neuroleptika og teratogen effekt. Hos mennesker har ulike neuroleptika i høye doser i siste trimester ført til langvarige, men forbigående nevrologiske forstyrrelser av ekstrapyramidal art hos barnet. Enkelte dopaminantagonister gitt til drektige dyr i siste del av svangerskapet har vist seg å føre til adferds-, lære- og motoriske forstyrrelser hos avkommet. Det kan ikke utelukkes at disse egenskapene er tilstede i alle stoffer med dopaminreseptorblokkerende egenskaper. Dyrestudier viser reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3 Preklinikk), som indikerer en mulig risiko for humane fosterskader. Haloperidol skal bare brukes under graviditet hvis fordelen oppveier en mulig risiko. Amming: Haloperidol går over i morsmelk. Melk:plasmaforholdet er 0.6-0.7. Det er mulig at barn som ammes kan påvirkes. Preparatet bør derfor ikke brukes under amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Haloperidol kan føre til sedasjon eller påvirke reaksjonsevnen. Pasienter bør derfor advares mot å kjøre bil eller betjene maskiner inntil man kjenner den individuelle reaksjonen på behandlingen. 4.8 Bivirkninger Bivirkningene er doseavhengige. Ekstrapyramidale bivirkninger er hyppigst forekommende, vanlige hos ca. 40-76 % av pasientene. Vanlige (>1/100): Ekstrapyramidale symptomer som tremor, rigiditet, hypersalivasjon, bradykinesi, akatisi, akutt dystoni. Antikolinerge antiparkinsonmidler kan om nødvendig forskrives, men bør ikke benyttes rutinemessig. Akatisi reagerer ofte dårligere på antiparkinsonmidler enn de parkinsonlignende symptomene. Som med alle antipsykotiske midler, kan tardive dyskinesier opptre ved langtidsbehandling eller etter seponering. Syndromet karakteriseres hovedsakelig av ufrivillige rytmiske bevegelser i tunge, ansikt, munn eller kjeve. Symptomene kan være irreversible hos enkelte pasienter (se avsnitt 4.4 Forsiktighetsregler). Mindre vanlige: Svær svette eller spyttsekresjon, kvalme, oppkast, nedsatt appetitt, vektforandringer, dyspepsi og halsbrann, hyperprolaktinemi. Sjeldne (<1/1000): malignt neuroleptikasyndrom, en sjelden idiosynkratisk respons karakterisert av hypertermi, generalisert muskelstivhet, autonom ustabilitet og nedsatt bevissthet. Hypertermi er ofte et tidlig tegn på syndromet (se avsnitt 4.4 Forsiktighetsregler). Enkeltrapporter med lett og vanligvis forbigående reduksjon i antall blodceller. Andre rapporterte bivirkninger: Depresjon, sedasjon, døsighet, agitasjon, søvnvansker, hodepine, forvirringstilstander, vertigo, grand mal anfall hos tidligere kontrollerte epileptikere, tilsynelatende forverring av psykotiske symptomer. Hypotensjon, takykardi, forlengelse av QT-intervallet og/eller
ventrikulære arytmier, hovedsakelig ved parenteral tilførsel av haloperidol. Agranulocytose, leukopeni, trombocytopeni, leverfunksjonsforstyrrelser, forstoppelse, tåkesyn, tørrhet i munnen, urinretensjon, priapisme, erektil dysfunksjon, perifere ødemer, forstyrrelser i kroppens temperaturregulering. Hypersensitivitetsreaksjoner som hudutslett, urtikaria og anafylaktiske reaksjoner opptrer unntaksvis. Meget sjeldne tilfeller av hypoglykemi og uhensiktsmessig sekresjon av ADH (syndrome of inappropriate secretion of ADH) er rapportert. 4.9 Overdosering Overdosering manifesteres som forsterket farmakologisk respons, med alvorlig EPS, hypotensjon og sedasjon som de mest fremtredende symptomer. En ekstrapyramidal reaksjon manifesteres med muskelrigiditet og generalisert eller lokal tremor. Hypertensjon heller enn hypotensjon er også mulig. I ekstreme tilfeller kan pasienten bli komatøs og utvikle respirasjonsdepresjon og hypotensjon alvorlig nok til å gi en sjokk-lignende tilstand. Risiko for ventrikulære arytmier, muligens i forbindelse med forlengelse av QTintervallet, bør vurderes. Spesifikt antidot finnes ikke. Behandlingen er hovedsakelig understøttende. Respirasjonsdepresjon kan kreve kunstig ventilering. EKG og vitale tegn monitoreres inntil EKG er normalt. Alvorlige arytmier, hypotensjon og sirkulasjonskollaps behandles. Ved behov for vasopressor bør man fortrinnsvis benytte andre pressorstoffer enn adrenalin, da adrenalin kan reversere den blodtrykkssenkende effekten av adrenergt blokkerende stoffer og derfor kun bør benyttes unntaksvis (se punkt 4.5 Interaksjoner). I tilfeller med alvorlige ekstrapyramidale reaksjoner bør antiparkinsonmidler gis parenteralt. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antipsykotikum, ATC-kode: N05 A D01. Klassifisering: Haloperidol er et butyrofenonderivat, et lavdoseneuroleptikum med sterk antipsykotisk, sterk spesifikk dempende og meget svak uspesifikk sedativ-hypnotisk effekt. Stoffet har antiemetisk effekt. Virkningsmekanisme: Har en spesifikk dopaminblokkerende effekt i CNS, og påvirker i meget liten grad andre monoaminerge systemer. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon: Maksimal serumkonsentrasjon nås etter ca. 20 min. ved i.m. injeksjon. Distribusjon: Det antas at en plasma haloperidolkonsentrasjon i området 10.6 nmol/l til 53.2-66.5 nmol/l er nødvendig for å oppnå en terapeutisk respons. Haloperidol krysser lett blod-hjernebarrieren. Plasmaproteinbinding er 92 %. Distribusjonsvolum ved steady state (VDss) er 7.9 ± 2.5 l/kg.
Biotransformasjon: Haloperidol metaboliseres hovedsakelig i lever. Ingen aktive metabolitter er påvist. Eliminasjon: Gjennomsnittlig terminal halveringstid er 21 timer etter i.m. injeksjon. Utskilles hovedsakelig via urin (40 %) og feces (60 %). Ca. 1 % utskilles uforandret i urinen. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Nedsatt foster- og postnatal vekst, økt antall tilfeller av ganespalte og økt antall misdannelser i sentralnervesystemet og skjelettsystemet ble sett hos gravide mus behandlet med haloperidol i lave doser. Følgende reproduksjonstoksiske effekter hos rotter og mus er blitt observert i høye doser: fosterdød, exencephali, hydrocephalus, ektopi av nevralrøret, ganespalte, mikromeli og forsinket implantasjon. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Innhold pr. ml: Melkesyre 6 mg, vann til injeksjonsvæsker til 1 ml. 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 5 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i romtemperatur, beskyttet mot lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) 5 x 1 ml glassampuller av mørkt glass. 6.6 Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering Ikke relevant
7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Janssen-Cilag AS Postboks 615 Skøyen 0214 Oslo 8. MARKEDSFØRINGSTILLARELSESNUMMER (NUMRE) 97-1869. 9. MT-DATO FOR FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE 08.12.97- / 18.03.2003 10. OPPDATERINGSDATO 18.10.2006...