PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Ropinirol Mylan 5 mg tabletter, filmdrasjerte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjert tablett inneholder 5 mg ropinirol (som hydroklorid). Hjelpestoff med kjent effekt: Hver filmdrasjert tablett inneholder 54,25 mg laktose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert Blå, kapselformede, bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med delestrek på begge sider. Tabletten kan deles i to like deler. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Til behandling av Parkinsons sykdom ved følgende tilstander: - initiell behandling som monoterapi for å utsette introduksjon av levodopa - i kombinasjon med levodopa gjennom sykdomsforløpet når effekten av levodopa avtar eller varierer og fluktuasjoner i terapeutisk effekt oppstår ( end of dose - eller on-off -type fluktuasjoner). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Individuell dosetitrering basert på effekt og toleranse anbefales. Ropinirol Mylan skal tas 3 ganger daglig, helst sammen med mat for å øke gastrointestinal toleranse. Behandlingsstart Startdosen er 0,25 mg Ropinirol Mylan 3 ganger daglig i 1 uke. Deretter kan dosen økes gradvis med inkrementer på 0,25 mg 3 ganger daglig i henhold til følgende regime: Uke 1 2 3 4 Enkeltdose (mg) med ropinirol 0,25 0,5 0,75 1,0 Total daglig dose (mg) med ropinirol 0,75 1,5 2,25 3,0 1
Behandlingsregime Etter initiell dosetitrering kan dosen med Ropinirol Mylan økes ukentlig med inkrementer på 0,5-1 mg 3 ganger daglig (1,5-3 mg/dag). Terapeutisk respons kan ses ved 3-9 mg ropinirol/dag. Dersom tilstrekkelig symptomatisk kontroll ikke oppnås eller blir opprettholdt etter oppstart som beskrevet over, kan ropiniroldosen økes opp til 24 mg/dag. Doser over 24 mg/dag har ikke blitt undersøkt. Dersom behandlingen blir avbrutt i én dag eller mer, bør dosetitrering vurderes ved gjenopptak (se over). Når ropinirol administreres som adjuvant behandling til levodopa, kan den samtidige levodopadosen reduseres gradvis i henhold til symptomatisk respons. I kliniske studier ble levodopadosen redusert gradvis med ca. 20 % hos pasienter som fikk ropinirol som adjuvant behandling. Hos pasienter med fremskreden Parkinsons sykdom, som får ropinirol i kombinasjon med levodopa, kan dyskinesier oppstå under oppstarten med ropinirol. I kliniske studier ble det vist at en reduksjon av levodopadosen kan dempe dyskinesi (se pkt. 4.8). Ved overgang fra behandling med en annen dopaminagonist til ropinirol, bør produsentens retningslinjer for seponering følges før behandlingen med ropinirol startes. Som med andre dopaminagonister bør ropinirol seponeres gradvis ved å redusere antall daglige doser over en periode på 1 uke. For doser av dette legemidlet som ikke er realisable/praktisk mulige, er andre styrker av dette legemidlet tilgjengelige. Barn og ungdom Ropinirol Mylan er ikke anbefalt til barn og ungdom under 18 år på grunn av manglende data vedrørende sikkerhet og effekt. Eldre pasienter Clearance av ropinirol er redusert med ca. 15 % hos pasienter 65 år. Selv om dosejustering ikke er nødvendig, bør ropiniroldosen titreres individuelt og toleransen overvåkes nøye inntil optimal klinisk respons oppnås. Nedsatt nyrefunksjon Hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30-50 ml/minutt) ble det ikke observert endringer i ropinirolclearance. Dette indikerer at dosejustering ikke er nødvendig hos denne populasjonen. En studie om bruk av ropinirol hos pasienter med terminal nyresykdom (pasienter som får hemodialyse) viste at følgende dosejustering er nødvendig hos disse pasientene: startdose Ropinirol Mylan er 0,25 mg 3 ganger daglig. Videre doseøkninger bør baseres på toleranse og effekt. Anbefalt maksimal dose er 18 mg/dag hos pasienter som får regelmessig hemodialyse. Det er ikke nødvendig med supplerende doser etter hemodialyse (se pkt. 5.2). Bruk av ropinirol hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt) som ikke får regelmessig hemodialyse, har ikke blitt undersøkt. Administrasjonsmåte Oral bruk. 4.3 Kontraindikasjoner 2
- Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. - Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt) uten regelmessig hemodialyse. - Nedsatt leverfunksjon. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Ropinirol har vært forbundet med somnolens og episoder med plutselig innsettende søvn, spesielt hos pasienter med Parkinsons sykdom. Plutselig innsettende søvn under daglige gjøremål er rapportert (mindre vanlig). I enkelte tilfeller oppsto episodene uten forutgående varselsymptomer og uten at pasienten var oppmerksom på dette. Pasientene må informeres om dette og rådes til å vise forsiktighet ved bilkjøring og bruk av maskiner under behandling med Ropinirol Mylan. Pasienter som har opplevd somnolens og/eller en episode med plutselig innsettende søvn må avstå fra å kjøre bil eller betjene maskiner. Videre bør dosereduksjon eller seponering av behandlingen vurderes. Pasienter med alvorlige psykiatriske eller psykotiske lidelser, eller som tidligere har hatt slike lidelser, bør kun behandles med dopaminagonister dersom potensiell nytte oppveier risikoen. Impulskontrollforstyrrelser Pasienter bør undersøkes regelmessig for utvikling av impulskontrollforstyrrelser. Pasienter og omsorgspersoner bør informeres om at atferdsmessige symptomer på impulskontrollforstyrrelser, inkludert patologisk spilleavhengighet, økt libido, hyperseksualitet, tvangsmessig forbruk av penger eller innkjøp, overspising og tvangsspising, kan oppstå hos pasienter som behandles med dopaminagonister, inkludert ropinirol. Dosereduksjon/gradvis seponering bør vurderes dersom slike symptomer oppstår. På grunn av risiko for hypotensjon anbefales overvåking av blodtrykket, spesielt ved behandlingsstart, hos pasienter med alvorlig kardiovaskulær sykdom (spesielt ved koronarinsuffisiens). Det er rapportert symptomer som tyder på malignt nevroleptikasyndrom ved brå seponering av dopaminerg behandling. Gradvis seponering av behandlingen er derfor anbefalt (se pkt. 4.2). Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke bruke dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er ingen farmakokinetisk interaksjon mellom ropinirol og levodopa eller domperidon som ville nødvendiggjøre dosejusteringer av hvert av legemidlene. Nevroleptika og andre sentralvirkende dopaminantagonister, slik som sulpirid eller metoklopramid, kan redusere effekten av ropinirol. Samtidig bruk av disse legemidlene og ropinirol bør derfor unngås. Forhøyede plasmakonsentrasjoner av ropinirol er observert hos pasienter som får høye doser østrogen. Hos pasienter som allerede får hormonsubstitusjonsbehandling (Hormone Replacement Therapy HRT) kan behandling med ropinirol startes på vanlig måte. Det kan imidlertid bli nødvendig å justere dosen med ropinirol i samsvar med den kliniske responsen dersom HRT stanses eller introduseres under behandling med ropinirol. Ropinirol metaboliseres hovedsakelig av cytokrom P450-isoenzymet CYP1A2. En farmakokinetisk studie med pasienter med Parkinsons sykdom (som fikk 2 mg ropinirol 3 ganger daglig) viste at samtidig administrering av ciprofloksacin økte Cmaks og AUC for ropinirol med henholdsvis 60 % og 3
84 %. Det er derfor en potensiell risiko for bivirkninger. Hos pasienter som allerede får ropinirol kan det derfor være nødvendig å justere dosen med ropinirol ved samtidig administrering av virkestoffer som hemmer CYP1A2 (f.eks. ciprofloksacin, enoksacin eller fluvoksamin). Dette gjelder også når slike legemidler seponeres. En farmakokinetisk interaksjonsstudie med Parkinson pasienter med ropinirol (dose på 2 mg 3 ganger daglig) og teofyllin (et substrat for CYP1A2), avdekket ingen farmakokinetisk endring for hverken ropinirol eller teofyllin. Det er kjent at røyking induserer CYP1A2-metabolismen. Dosejustering kan derfor være nødvendig dersom pasienter slutter eller begynner å røyke under behandling med ropinirol. Tilfeller av ubalanserte INR-verdier er rapportert hos pasienter som får en kombinasjon av vitamin K- antagonister og ropinirol. Økt klinisk og biologisk overvåking (INR) er påkrevd. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk av ropinirol hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter (se pkt. 5.3). Siden mulig risiko for mennesker er ukjent, anbefales det at ropinirol ikke brukes under graviditet med mindre den potensielle nytten for pasienten oppveier den potensielle risikoen for fosteret. Amming Ropinirol Mylan bør ikke brukes av ammende mødre da melkeproduksjonen kan reduseres. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Pasienter som behandles med ropinirol og opplever somnolens og/eller plutselige søvnepisoder, må informeres om å avstå fra å kjøre bil eller delta i andre aktiviteter der nedsatt oppmerksomhet kan medføre risiko for alvorlig skade eller død for dem selv eller andre (f.eks. betjening av maskiner), inntil slike tilbakevendende episoder med plutselig innsettende søvn og somnolens har avtatt fullstendig (se pkt. 4.4). 4.8 Bivirkninger Bivirkninger er ført opp nedenfor etter organklassesystem og frekvens. Frekvensene er definert som: svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (frekvensen kan ikke anslås ut i fra tilgjengelige data). Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad. I monoterapistudier I studier med adjuvant behandling Forstyrrelser i immunsystemet Ikke kjent Overfølsomhetsreaksjoner, inkludert urtikaria, angioødem, utslett, pruritus Psykiatriske lidelser Vanlige Hallusinasjoner Forvirring Mindre vanlige Psykotiske reaksjoner (andre enn hallusinasjoner), inkludert delirium, delusjon, 4
paranoia. Ikke kjent Aggresjon* Impulskontrollforstyrrelser inkludert patologisk spilleavhengighet, hyperseksualitet og økt libido, tvangsmessig forbruk av penger eller innkjøp, overspising og tvangsspising, kan oppstå hos pasienter som behandles med dopaminagonister, inkludert ropinirol (se pkt. 4.4). Dopamindysreguleringssyndrom (DDS) Nevrologiske sykdommer Svært vanlige Somnolens Synkope Dyskinesi Hos pasienter med fremskreden Parkinsons sykdom kan dyskinesier oppstå under oppstart av ropinirol. I kliniske studier ble det vist at en reduksjon av levodopadosen kan dempe dyskinesi (se også pkt. 4.2) Vanlige Svimmelhet (inkludert vertigo) Mindre vanlige Uttalt somnolens på dagtid, plutselig innsettende søvn Karsykdommer Mindre vanlige Ropinirol er forbundet med somnolens og har i mindre vanlige tilfeller vært forbundet med uttalt somnolens på dagtid og episoder med plutselig innsettende søvn. Hypotensjon, postural hypotensjon Hypotensjon og postural hypotensjon er sjelden alvorlig Gastrointestinals sykdommer Svært vanlige Kvalme Vanlige Halsbrann Oppkast, abdominal 5
smerte Sykdommer i lever og galleveier Ikke kjent Hepatiske reaksjoner, hovedsakelig økning i leverenzymer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige Perifert ødem (inkludert ødem i beina) *Aggresjon har blitt forbundet med psykotiske reaksjoner samt tvangssymptomer. Impulskontrollforstyrrelser Patologisk spilleavhengighet, økt libido, hyperseksualitet, tvangsmessig forbruk av penger eller innkjøp, overspising og tvangsspising kan oppstå hos pasienter som behandles med dopaminagonister, inkludert Ropinirol Mylan (se pkt. 4.4). Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. Field Cod 4.9 Overdosering Symptomene på overdose med ropinirol er relatert til dets dopaminerge aktivitet. Disse symptomene kan lindres ved egnet behandling med dopaminantagonister, som nevroleptika eller metoklopramid. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Dopaminerge midler, dopaminagonister, ATC-kode: N04BC04. Virkningsmekanisme Ropinirol er en ikke-ergolin D2/D3-dopaminagonist som stimulerer striatale dopaminreseptorer. Ropinirol demper symptomene på dopaminmangel, som karakteriserer Parkinsons sykdom, ved å stimulere striatale dopaminreseptorer. Ropinirol hemmer utskillelsen av prolaktin på grunn av effekten på hypotalamus og hypofysen. Studie på ropinirols effekt på hjertets repolarisering En grundig QT-studie ble utført hos friske frivillige menn og kvinner som fikk doser på 0,5, 1, 2 og 4 mg ropinirol filmdrasjerte (umiddelbar frisetting) tabletter én gang daglig. Studien viste en maksimal økning i QT-intervallet på 3,46 millisekunder (punktestimat) ved en dose på 1 mg, sammenlignet med placebo. Den øvre grensen i et ensidig 95 % konfidensintervall for høyeste gjennomsnittlige effekt var <7,5 millisekunder. Effekten av ropinirol ved høyere doser er ikke systematisk evaluert. Tilgjengelige kliniske data fra en grundig QT-studie indikerer ingen økt risiko for QT-forlengelse ved ropiniroldoser opp til 4 mg/dag. Risiko for QT-forlengelse kan ikke utelukkes da en grundig QT-studie ved doser opp til 24 mg/dag ikke er utført. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper 6
Absorpsjon Absorpsjonen av ropinirol ved oral administrering er rask. Ropinirols biotilgjengelighet er ca. 50 % (36-57 %) og gjennomsnittlig maksimumskonsentrasjon oppnås etter en mediantid på 1,5 time etter administrering. Et fettrikt måltid reduserer absorpsjonshastigheten for ropinirol. Dette er vist ved en forsinkelse i median Tmaks på 2,6 timer og en gjennomsnittlig reduksjon i C maks på 25 %. Distribusjon Plasmaproteinbindingsgraden for ropinirol er lav (10-40 %). I overensstemmelse med dets lipofile egenskaper har ropinirol et stort distribusjonsvolum på ca. 7 liter/kg. Biotransformasjon Ropinirol metaboliseres hovedsakelig av cytokrom P450-enzymet CYP1A2, og metabolittene utskilles hovedsakelig i urinen. Hovedmetabolitten er minst 100 ganger mindre potent enn ropinirol i dyremodeller for dopaminerg funksjon. Eliminasjon Ropinirol utskilles fra den systemiske sirkulasjonen med en gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid på ca. 6 timer. Økningen i systemisk eksponering (Cmaks og AUC) av ropinirol er omtrent proporsjonal i det terapeutiske doseområdet. Ingen endring i oral clearance for ropinirol er sett etter enkel eller gjentatt oral administrering. Store individuelle variasjoner er sett for farmakokinetiske parametre. Nedsatt nyrefunksjon Hos pasienter med Parkinsons sykdom og mild til moderat nedsatt nyrefunksjon er det ikke observert endringer i ropinirols farmakokinetikk. Hos pasienter med terminal nyresykdom som får regelmessig hemodialyse er oral clearance av ropinirol redusert med ca. 30 %. Oral clearance av metabolittene SKF-104557 og SKF-89124 var også redusert med henholdsvis ca. 80 % og 60 %. Anbefalt maksimal dose er derfor begrenset til 18 mg/dag hos pasienter med Parkinsons sykdom (se pkt. 4.2). 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Toksikologi Den toksikologiske profilen er hovedsakelig bestemt ut i fra den farmakologiske aktiviteten til ropinirol: atferdsendringer, hypoprolaktinemi, reduksjon i blodtrykk og hjertefrekvens, ptose og salivasjon. Kun hos albinorotter ble retinal degenerering observert i en langtidsstudie med høy dose (50 mg/kg/dag), og dette var sannsynligvis forbundet med økt lyseksponering. Genotoksisitet Genotoksisitet ble ikke observert i det vanlige prøvebatteriet av in vitro- og in vivo-tester. Karsinogenitet Studier over to år av mus og rotte med doser opp til 50 mg/kg/dag har ikke vist karsinogen effekt hos mus. Hos rotte var de eneste ropinirolrelaterte lesjonene Leydigcelle-hyperplasi og testikulær adenom, som et resultat av ropinirols hemmende effekt på prolaktin. Disse lesjonene anses for å være et artspesifikt fenomen og utgjør ingen risiko med hensyn til klinisk bruk av ropinirol. Reproduksjonstoksisitet Administrering av ropinirol til drektige rotter ved maternale toksiske doser resulterte i nedsatt føtal kroppsvekt ved 60 mg/kg/dag (ca. 2 ganger AUC ved maksimal dose hos mennesker), økt føtal dødelighet ved 90 mg/kg/dag (ca. 3 ganger AUC ved maksimal dose hos mennesker) og misdannelser i fingre og tær ved 150 mg/kg/dag (ca. 5 ganger AUC ved maksimal dose hos mennesker). Det var ingen teratogene effekter hos rotte ved 120 mg/kg/dag (ca. 4 ganger AUC ved maksimal dose hos mennesker) og ingen indikasjon på effekt på utvikling hos kanin. 7
Sikkerhetsfarmakologi In vitro-studier har vist at ropinirol hemmer herg-mediert strøm. IC50 er 5 ganger høyere enn forventet maksimal plasmakonsentrasjon hos pasienter behandlet med høyeste anbefalte dose (24 mg/dag) (se pkt. 5.1). 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Cellulose, mikrokrystallinsk Laktosemonohydrat Krysskarmellosenatrium Hypromellose Magnesiumstearat Filmdrasjering: Hypromellose Titandioksid (E 171) Makrogol Polysorbat Indigokarmin (E 132) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) HDPE multidosebeholder (boks) med barnesikret lukkemekanisme (PP). Beholder med silikagel 21, 28, 84 og 126 filmdrasjerte tabletter Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan AB Box 23033 8
104 35 Stockholm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 5 mg: 06-4629 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: 12.08.2008 Dato for siste fornyelse: 08.03.2012 10. OPPDATERINGSDATO 14.06.2016 9