Uttalelse fra Faggruppe for plantevernmidler i Vitenskapskomiteen for mattrygghet 12. august 2008 Revidert helserisikovurdering av plantevernmidlet Totril med det virksomme stoffet ioksyniloktanoat basert på nye innsendte data ISBN 978-82-8082-261-1 Vitenskapskomiteen for mattrygghet (VKM) 1
SAMMENDRAG Totril med det virksomme stoffet ioksyniloktanoat søkes godkjent mot frøugras i kepaløk, hvitløk og purre. Mattilsynet ba i 2007 VKM om å gjøre en vurdering av helserisiko ved bruk av plantevernmidlet Totril, med hensyn til egenskapene til virksomt stoff, formuleringsstoffer, metabolitter og preparat. Risikovurdering av preparatet ble vedtatt på et møte i VKMs faggruppe 2 den 15.juni 2007 og faggruppen konkluderte med at ioksynil er vist å være både kreftfremkallende og reproduksjonsskadelig i forsøksdyr. På grunnlag av VKMs uttalelse fattet Mattilsynet vedtak om ikke å gi fornyet godkjenning for preparatet. Tilvirker har klagd på Mattilsynets vedtak og har sendt inn nye opplysninger som tilvirker mener gir grunnlag for en ny vurdering av de iboende egenskapene til ioksynil. Mattilsynet har derfor bedt VKMs Faggruppe 2 om en vurdering av de nye opplysningene og om disse gir grunnlag for endring i den tidligere vurderingen. Mattilsynet har spesielt bedt Faggruppen om å vurdere fastsettelse av NOAEL i to teratologiforsøk i lys av de innsendte historiske kontrolldata. Revidert risikovurderingen av preparatet ble vedtatt av Faggruppe for plantevernmidler (Faggruppe 2) på et møte 15. mai 2008. Det er VKM Faggruppe 2 sin oppfatning at: 1) Preparatet inneholder aromatiske hydrokarboner i konsentrasjoner som kan gi lungeskader ved innånding av preparatet i aerosolform. Det aktive stoffet ioksynyloktanat er imidlertid ikke farlig ved innånding. 2) Ioksynil vurderes fortsatt å være reproduksjonstoksisk og teratogent i forsøksdyr. Stoffet har gitt postimplantasjonstap ved doser som ikke gir mortoksisitet og økt forekomst av alvorlige misdannelser i avkommet ved doser som kun gir beskjeden toksisitet hos mordyrene. Ved denne vurderingen har man ikke tatt hensyn til de presenterte historiske kontrolldata, da kriteriene for hvordan slike data skal brukes ikke er oppfylt. 3) Faggruppen anser samlet sett at risikoen for kreftfremkallende effekt hos mennesker som minimal ut fra de foreliggende studiene, vurdering av virkningsmekanisme og eksponeringsberegningene som er gjort. 4) Samlet sett vurderes eksponering for ioksynyloktanoat å medføre moderat risiko ved traktormontert åkersprøyting med bakgrunn i betenkelige iboende egenskaper med hensyn til reproduksjonstoksisitet. BIDRAGSYTERE Den som utfører arbeid for VKM, enten som oppnevnte medlemmer eller på ad hoc-basis, gjør dette i kraft av sin egen vitenskapelige kompetanse og ikke som representanter for den institusjon han/hun arbeider ved. Forvaltningslovens habilitetsregler gjelder for alt arbeid i VKM-regi. Vurdert av Faggruppe for plantevernmidler: Erik Dybing (leder), Ole Martin Eklo, Torsten Källqvist, Ingeborg Klingen, Edgar Rivedal, Erik Ropstad, Janneche Utne Skåre, Line Emilie Sverdrup (permisjon), Steinar Øvrebø. Koordinator fra sekretariatet: Anne Finstad Vitenskapskomiteen for mattrygghet (VKM) 2
1. BAKGRUNN I prosessen med å vurdere søknader om godkjenning av plantevernmidler skal VKM foreta risikovurderingene, jfr. Forskrift om plantevernmidler 4. Mattilsynet, Seksjon nasjonale godkjenninger er ansvarlig for å vurdere tilvirkers dokumentasjon. VKMs risikovurdering vil sammen med informasjon om preparatets agronomiske nytteverdi og en vurdering av alternative midlers egenskaper danne grunnlaget for Mattilsynets vedtak. Preparatet Totril med virksomt stoff ioksynil ble vurdert av VKMs Faggruppe 2 i 2007 (Vurdering 07/223 Helserisikovurdering av Totril med det virksomme stoffet ioksyniloktanoat). På grunnlag av VKMs uttalelse fattet Mattilsynet vedtak om ikke å gi fornyet godkjenning for preparatet. Tilvirker har klaget på Mattilsynets vedtak og har sendt inn nye opplysninger som tilvirker mener gir grunnlag for en ny vurdering av de iboende egenskapene til ioksynil. VKM fikk derfor 4. april 2008 i oppdrag av Mattilsynet å gjøre en fornyet vurdering Totril med bakgrunn av de nye innsendte opplysningene. Risikovurderingen av preparatet ble vedtatt på møte i VKMs Faggruppe 2 den 15. mai 2008. 2. OPPDRAG FRA MATTILSYNET Oppdraget lyder som følger: Preparatet Totril med virksomt stoff ioksynil ble vurdert av VKMs Faggruppe 2 i 2007. På grunnlag av VKMs uttalelse fattet Mattilsynet vedtak om ikke å gi fornyet godkjenning for preparatet. Tilvirker er uenig i vurderingen av de iboende egenskapene til stoffet og klager derfor på Mattilsynets vedtak. Tilvirker har sendt inn nye opplysninger og mener at disse gir grunnlag for en ny vurdering av iboende egenskaper. Mattilsynet ber derfor VKMs Faggruppe 2 om en vurdering av de nye opplysningene og om disse gir grunnlag for endring i den tidligere vurderingen av ioksynils iboende egenskaper. Faggruppen bes spesielt vurdere fastsettelse av NOAELer i to teratologiforsøk i lys av de innsendte historiske kontrolldata. 3. RISIKOVURDERING (HELSE) 3.1. Bakgrunnsdokumentasjon Faggruppens risikovurdering er basert på Mattilsynets vurdering (2007) av tilvirkers dokumentasjon, utarbeidet av Mattilsynet, Seksjon nasjonale godkjenninger i tillegg til nye innsendte opplysninger fra tilvirker. 3.2. Prosedyre De tre første trinnene i risikovurderingen (fareidentifisering, farekarakterisering og eksponeringsvurdering) er skrevet av Mattilsynet og er et sammendrag av Mattilsynets vurdering av tilvirkers dokumentasjon (2007). De tre trinnene er gjennomgått av faggruppen og eventuelle justeringer er gjort i henhold til faggruppens faglige vurderinger, både i dette dokumentet og i Vitenskapskomiteen for mattrygghet (VKM) 3
Mattilsynets vurdering av tilvirkers dokumentasjon (2007). Det fjerde trinnet (risikokarakterisering) er faggruppens konklusjon i risikovurderingen basert på de tre første trinnene. Vurdering av mulig helserisiko ved bruk av plantevernmidler tar utgangspunkt i hvilke skadelige effekter virksomme stoffer og preparat har i et stort antall eksperimentelle testsystemer, inklusive langtidsforsøk med dyr. Med bakgrunn i dette fastsettes grenseverdier for eksponering som ikke skal innebære helsefare ved human eksponering. Slike grenser tar høyde for den usikkerhet som foreligger ved overføring av testdata fra dyreforsøk til humansituasjonen. Grenseverdiene sammenholdes deretter med den eksponering mennesker kan utsettes for ved yrkesmessig bruk av midlene og ved mulige rester av midlene i produkter som konsumeres. For å beskrive risiko ved yrkeseksponering benytter Faggruppen en skala. Skalaen er basert på forholdet mellom eksponering beregnet ved hjelp av modeller og AOEL (Acceptable Operator Exposure Level). Eksponeringsberegningene inkluderer bruk av nødvendig verneutstyr. Følgende skala benyttes: Svært stor risiko mer enn 500 % av AOEL Betydelig risiko 300 500 % av AOEL Middels risiko 150-300 % av AOEL Moderat risiko 110-150 % av AOEL Minimal risiko ingen overskridelser av AOEL I tillegg til å legge denne skalaen til grunn tar også Faggruppen hensyn til de iboende egenskapene til stoffet som vurderes. Har stoffet alvorlige iboende egenskaper (som reproduksjonstoksisk eller kreftfremkallende (ikke-gentoksisk mekanisme)) skal dette også tas med i betraktning når graden av risiko skal fastsettes. Det kan i praksis bety at hvis et stoff har alvorlige iboende egenskaper kan det flyttes opp til høyere risikotrinn på skalaen. 3.3. Mattilsynets notat vedrørende klage på avslag om fornyet godkjenning av Totril 3.3.1. Bakgrunn Preparatet Totril med virksomt stoff ioksynil ble vurdert av VKMs Faggruppe 2 i 2007 (07/223 Helserisikovurdering av plantevernmidlet Totril med det virksomme stoffet iokyniloktanoat). Mattilsynet har på grunnlag av faggruppens uttalelse fattet vedtak om å ikke gi fornyet godkjenning for prepratet. Mattilsynets vedtak ble begrunnet med faggruppens konklusjon om at ioksynil er vist å være både kreftfremkallende og reproduksjonsskadelig i forsøksdyr. Avslaget ble videre begrunnet med at ioksynil har egenskaper som gjør at stoffet anses å kunne forårsake fosterskader hos mennesker, dvs. at det foreligger tilstrekkelig dokumentasjon for at det er stor sannsynlighet for at human eksponering for stoffet kan forårsake fosterskade Vitenskapskomiteen for mattrygghet (VKM) 4
(reproduksjonskadelig stoff klassifisert i kat. 2). Avslaget ble også begrunnet med at plantevernmidler med slike egenskaper representerer en høy helsemessig risiko, jf. VKMs tidligere uttalelse om reproduksjonskadelige og kreftfremkallende plantevernmidler som er klassifisert i kategori 1 og 2. 3.3.2. Grunnlaget for faggruppens konklusjon Faggruppens konklusjon om reproduksjonskadelig effekt av ioksynil var basert på teratologiforsøk i kanin og rotte. I to av disse forsøkene ble NOAEL for foster satt lavere enn for mor (se vedlegg 1: Mattilsynets rapport, side 10-11). I disse forsøkene ble det i tillegg sett økt forekomst av alvorlige misdannelser hos foster ved doser som ga redusert kroppsvektsøkning eller tap av kroppsvekt hos mødrene. Misdannelsene var spesielt tydelige i kanin der det ble sett en doserelatert økning i forekomsten av spesifikke misdannelser, noe som i følge forsøksforfatter indikerer en teratogen effekt. Det at NOAEL for foster ble satt lavere enn NOAEL for mordyret tydet på at ioksynil kunne gi direkte effekt på foster. Det ble derfor konkludert med at foster er mer følsomt enn mor, og at man ikke kunne utelukke at misdannelsene som ble sett var en direkte effekt av stoffet, selv om mødrene hadde redusert kroppsvekt. Faggruppens konklusjon angående kreftfremkallende effekt av ioksynil var basert på økt forekomst av svulster i skjoldbruskkjertel og i livmor. Målinger av hormoner i langtidsforsøk viste en nedgang i tyroksin, mens tyroksinstimulerendehormon (TSH) ikke var påvirket. Det ble derfor konkludert med at mekanismen for utvikling av svulster var uklar. 3.3.3. Tilvirkers klage Tilvirker argumenterer i sin klage mot at ioksynil oppfyller kriteriene for plassering i kategori 2 for reproduksjonskadelige stoffer. Videre mener tilvirker at innsendt dokumentasjon gir tilstrekkelig grunnlag for å forstå mekanismen for kreftutviklingen og at mekanismen er lite relevant for mennesker. Tilvirker har sendt inn følgende dokumenter: - En revurdering av funn i et teratologiforsøk på rotte samt historiske kontrolldata - Oppsummering av foreliggende teratologiforsøk samt omtale av kreftfremkallende effekt og historiske kontrolldata for reproduksjonsparametre for kanin. - Forsøk for å avklare mekanismen bak kreftutviklingen i skjoldbruskkjertelen. Tilvirkers argumenter med hensyn til teratogen effekt Kaninforsøket: Tilvirker argumenterer med at økningen i post-implantasjonstap ved den laveste dosen var innenfor historiske kontrolldata.. Videre mener tilvirker at det er dose-respons i forekomst av misdannelser som er sett i sammenheng med en dose-respons reduksjon i kroppsvekt hos mødrene. Tilvirker mener derfor at effekter på foster kun er sett ved doser som er mortoksiske og konkluderer med at NOAEL for foster bør settes lik NOAEL for mor d.v.s 15 mg/kg/dag. Vitenskapskomiteen for mattrygghet (VKM) 5
Rotteforsøket: Tilvirker har utført en ny vurdering av rotteforsøket og levert inn historiske kontrolldata for forekomst av små foster.. Det er sett på sammenhengen mellom forekomst av misdannelser og små foster og konkludert med at misdannelsene er knyttet til forsinket utvikling. Tilvirker mener videre at forekomsten av små foster er innenfor historiske kontrolldata og at det er kun redusert fostervekt som skal benyttes for fastsettelse av NOAEL. Da reduksjonen i fostervekt kun var på 4 % mener tilvirker at dette ikke kan anses som skadelig reduksjon og setter NOAEL til 12 mg/kg/dag slik at NOAEL for foster blir lik NOAEL for mordyret. Tilvirkers argumenter med hensyn til kreftfremkallende effekt Tilvirker viser i sin klage til mekanismeforsøk med hensyn til kreftutvikling i skjoldbruskkjertelen. I disse forsøkene ble nivåer av tyroksin og TSH målt. Ioksynils effekt på binding av tyroksin til plasmaproteiner ble også målt. Tilvirkers konklusjon Tilvirker erkjenner at Mattilsynet velger å vurdere stoffet basert på farevurdering istedenfor risikovurdering selv om risikovurdering i de søkte bruksområdene viser tilstrekkelig sikkerhetsmargin. Tilvirker peker imidlertid på at de fremlagte argumentene gir grunnlag for å forstå virkningsmekanismen bak utvikling av kreft, og at ingen misdannelser forekommer i fravær av alvorlig mortoksisitet og mener derfor at det ikke er grunnlag for avslag. 3.3.4. Mattilsynets vurdering av tilvirkers argumentasjon Teratogen effekt I kaninforsøket ble det funnet en økning i postimplantasjonstap som ikke kunne utelukkes å være behandlingsrelatert da dette viste en klar dose-respons. NOAEL ble derfor satt lavere enn 15 mg/kg/dag (laveste dose testet). Tilvirker har sent inn historiske kontrolldata for reproduksjonsparametre for kanin for å vise at økningen i postimplantasjonstap som ble sett ved den laveste dosen var innefor historiske kontrolldata. Innsende historiske kontrolldata er imidlertid fra perioden 1992-1994 mens selve forsøket er utført i 1982. Historiske kontrolldata er heller ikke fra det laboratoriet som utførte forsøket. Tilvirkers historiske kontrolldata tilfredestiller derfor ikke kravene som stilles til historiske kontrolldata av for eksempel US EPA eller PSD i England (PSDs kriterier er omtalt på slutten av dette notatet). Basert på dette gir innlevert dokumentasjon ikke grunnlag for å endre NOAEL for foster. Kaninforsøket viser fortsatt at ioksynil kan føre til fosterdød ved doser som ikke påvirker moren. Dette indikerer at stoffet kan gi direkte effekt på foster. Forsøket viser også en økt forekomst av misdannelser ved doser som gir redusert kroppsvektsøkning hos mødrene (ikke korrigert for livmor/kullvekt). Reduksjonen i kroppsvekstøkning ved den mellomste dosen var imidlertid beskjeden. I tilegg er det indikasjoner på at stoffet gir direkte effekt på foster da NOAEL for foster er satt lavere enn for mordyret. Ved høyere doser ble det også sett alvorlige misdannelser. Vitenskapskomiteen for mattrygghet (VKM) 6
For rotteforsøket tilfredestiller historiske kontrolldata krav når det gjelder utførende laboratoriet og tidspunktet for forsøket, men mangler detaljer som antall forsøksdyr, definisjon av terminologi, mm. I rotteforsøket er forekomsten av små foster i kontrollen og ved laveste dose sammenlignbare. Dette tyder på at kontrollen er representativ for bakgrunnsnivået i det aktuelle forsøket. I en slik situasjon er det i følge PSDs kriterier ikke behov for historiske kontrolldata. NOAEL bør derfor fortsatt være 4 mg/kg/dag basert på økt forekomst av små foster og redusert fostervekt. Det påpekes ellers at tilvirkes påstand om at reduksjon i fostervekt ikke er skadelig, ikke er dokumentert. EU har vurdert ioksynil og i følge liste over endepunkter er NOAELer i kaninforsøket og rotteforsøket satt til henholdsvis < 15 mg/kg/dag og 4 mg/kg/dag, mens NOAELer for mødrene er satt til henholdsvis 15 mg/kg/dag og 12 mg/kg/dag. Fastsettelsen av NOAELer i disse forsøkne er i samsvar med VKM faggruppen 2 sin konklusjon. Kreftfremkallende effekt: Mekanismestudiene som tilvirker viser til er omtalt i EUs monografi og ble lagd til grunn for Mattilsynets vurdering. Forsøkene ble gjennomgått men er ikke omtalt i Mattilsynets vurdering (helhetsvurdering). Forsøkene ble vurdert av rapportørlandet i EU og videre diskutert i kvalitetssikringsprosessen (Peer-review prosessen i EU) der det ble konkludert med følgende med hensyn til virkningsmekanismen: In the absence of any mechanistic explanation, the increased incidence of uterine sarcoma should be considered for human risk assessment. The NOAEL for this epigenetic effect (Ioxynil is devoid of any genotoxic potential) was 80 ppm. This effect was not observed in a long term study with female Wistar rats at the top dose (100 ppm). Although the mechanism of thyroid tumours had not been conclusively identified there were clear NOAELs and adequate margins between the ADI and LOAELs for tumours. Therefore the overall risk assessment was considered adequate. 3.3.5. Konklusjon fra Mattilsynet Det er ikke grunnlag for å endre NOAELer for foster i teratologiforsøkene. Forsøkene viser at foster er mer følsomt for ioksynil enn mordyret og at ioksynil kan føre til fosterdød ved doser som ikke påvirker moren. Stoffet gir også alvorlige misdannelser ved doser som kun gir beskjeden reduksjon i kroppsvekten hos moren. Med hensyn til kreftfremkallende effekt av ioksynil er det ikke fremlagt noen nye opplysninger som endrer konklusjonen om at stoffet er kreftfremkallende eller klargjør mekanismen for kreftutviklingen. Vitenskapskomiteen for mattrygghet (VKM) 7
3.4. Faggruppens vurdering helse 3.4.1. Humantoksikologisk oppsummering/iboende egenskaper Faggruppen har gjennomgått forelagt ny dokumentasjon og samtidig sett på tidligere dokumentasjon da saken var oppe til vurdering i 2007 og påpeker følgende iboende egenskaper til preparatet, virksomt stoff og eventuelle metabolitter: Ioksynil og ioksyniloktanoat er begge giftige ved svelging. Ioksynil er også giftig ved innånding og farlig ved hudkontakt. Ioksyniloktanoat er lite giftig ved innånding og ved hudkontakt. Studier viser at ioksynil og ioksyniloktanoat ikke er gentoksisk, men har vist subkroniske/kroniske effekter hos rotter og hund. Ioksynil har gitt økt forekomst av svulster i skjoldbruskkjertel i to uavhengige forsøk med rotter. Det er vist at ioksynil i langtidsforsøk gir økte nivåer av TSH ved 91. dag i langtidsforsøk i rotter hos både hann- og hunndyr. Videre er det vist at ioksynil frisetter tyroksin fra tyroksinbindende proteiner i rotteplasma. Med dette som grunn er utvikling av skjoldbruskkjertelsvulster sannsynligvis forårsaket av endret tyroidhormonbalanse. En slik effekt hos rotter er kjent å være lite relevant for human situasjonen. Ioksynil er videre vist å føre til svulster i livmor hos rotter og svulster i lever hos mus ved høye doser. Stoffet er ikke vist å være gentoksisk og faggruppen antar derfor at svulster i livmor og lever er et resultat av terskeleffekter. Faggruppen anser risikoen for kreftfremkallende effekt hos mennesker som minimal ut fra de foreliggende studiene, vurdering av virkningsmekanisme og eksponeringsberegningene som er gjort. Ioksynil vurderes fortsatt å være reproduksjonstoksisk og teratogent i forsøksdyr. Stoffet har gitt postimplantasjonstap ved doser som ikke gir mortoksisitet og økt forekomst av alvorlige misdannelser i avkommet ved doser som kun gir beskjeden toksisitet hos mordyrene. Ved denne vurderingen har man ikke tatt hensyn til de presenterte historiske kontroll data, da disse ikke tilfredsstiller kriterier for hvordan slike data skal brukes. 3.4.2. Risikokarakterisering helse Helserisiko som følge av yrkeseksponering Faggruppen legger eksponerings- og doseresponsvurderingene presentert i Mattilsynets vurdering av tilvirkers dokumentasjon (2007), nye tilsendte data fra tilvirker samt Mattilsynets notat (2008) til grunn for risikokarakterisering for brukere av Totril: Ved beregning av yrkesmessig eksponering har man benyttet en verdi på 4 % for opptak gjennom huden basert på forsøk med ioksynil i rotte og preparatforsøk med menneskehud. Det foreligger ikke spesifikke eksponeringsforsøk med det aktive stoffet ioksyniloktanat. Totril overskrider ikke foreslått AOEL for ioksynil ved bruk av hansker under utblanding og applisering og bruk av overtrekksdress under applisering. Eksponeringsberegninger ved arbeid med sprøytet kultur uten bruk av verneutstyr viser at AOEL ikke overskrides. Vitenskapskomiteen for mattrygghet (VKM) 8
Samlet sett vurderes eksponering for ioksynyloktanoat å medføre moderat risiko 1 ved traktormontert åkersprøyting med bakgrunn i betenkelige iboende egenskaper med hensyn til reproduksjonstoksisitet. Helserisiko som følge av rester i produkter til konsum Inngår ikke i bestillingen 4. KONKLUSJON Preparatet inneholder aromatiske hydrokarboner i konsentrasjoner som kan gi lungeskader ved innånding av preparatet i aerosolform. Det aktive stoffet ioksynyloktanat er imidlertid ikke farlig ved innånding. Ioksynil vurderes fortsatt å være reproduksjonstoksisk og teratogent i forsøksdyr. Stoffet har gitt postimplantasjonstap ved doser som ikke gir mortoksisitet og økt forekomst av alvorlige misdannelser i avkommet ved doser som kun gir beskjeden toksisitet hos mordyrene. Ved denne vurderingen har man ikke tatt hensyn til de presenterte historiske kontrolldata, da kriteriene for hvordan slike data skal brukes ikke er oppfylt. Faggruppen anser samlet sett at risikoen for kreftfremkallende effekt hos mennesker som minimal ut fra de foreliggende studiene, vurdering av virkningsmekanisme og eksponeringsberegningene som er gjort. Samlet sett vurderes eksponering for ioksynyloktanoat å medføre moderat risiko 2 ved traktormontert åkersprøyting med bakgrunn i betenkelige iboende egenskaper med hensyn til reproduksjonstoksisitet. 5. VEDLEGG Mattilsynets vurdering av plantevernmidlet Totril ioksynil vedrørende søknad om fornyet godkjenning (2007). VKM, 2007 Helserisikovurdering av plantervernmidlet Totril med det virksomme stoffet ioksyniloktanoat (dok.nr 07/223) 1 Se avsnitt 3.2 Prosedyre vedrørende risiko skala 2 Se avsnitt 3.2 Prosedyre vedrørende risiko skala Vitenskapskomiteen for mattrygghet (VKM) 9