1. LEGEMIDLETS NAVN Rigevidon 30 mikrogram/150 mikrogram tabletter, drasjerte. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 tablett inneholder 150 mikrogram levonogestrel og 30 mikrogram etinyløstradiol. Hjelpestoff med kjent effekt: 1 tablett inneholder 33 mg laktosemonohydrat og 22,46 mg sukrose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Tablett, drasjert. Hvite, bikonvekse, runde tabletter. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Oralt antikonsepsjonsmiddel. Beslutningen om å forskrive Rigevidon bør være basert på den enkelte kvinnes nåværende risikofaktorer, spesielt risikofaktorer for venøs tromboembolisme og hvordan risikoen for venøs tromboembolisme med Rigevidon er sammenlignet med andre kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (se pkt. 4.3 og 4.4). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Slik tas Rigevidon Tablettene må tas oralt i rekkefølgen angitt på blisterpakningen hver dag til omtrent samme tid, med væske om nødvendig. Én tablett skal tas daglig i 21 påfølgende dager. Bruk av hver påfølgende blisterpakning startes etter en 7-dagers tablettfri pause, der seponeringsblødning vanligvis forekommer. Denne blødningen starter vanligvis 2. eller 3. dag etter at siste tablett er tatt, og det er ikke sikkert den stanser før pasienten begynner på neste blisterpakning. Slik startes bruk av Rigevidon Ingen andre hormonelle antikonsepsjonsmidler har vært brukt i løpet av den siste måneden. Bruk av tablettene startes på 1. dag av kvinnens naturlige syklus (= første dag av hennes menstruasjonsblødning). Bytte fra andre hormonelle kombinasjonsantikonsepsjonsmidler (kombinasjons-p-piller, vaginalring eller transdermalt plaster): Ta den første tabletten dagen etter dosen med den siste aktive tabletten fra den forrige p-pillen, eller, senest dagen etter den vanlige tablettfrie perioden. Ved vaginalring eller transdermalt plaster, ta den første tabletten den dagen det fjernes, eller senest den dagen det skal settes et nytt plaster eller ny ring. 1
Bytte fra middel som kun inneholder progestogen (piller, injeksjon eller implantat som kun inneholder progestogen eller fra et intrauterint system som frigjør progestogen). Bytte fra en pille med kun progestogen kan foretas når som helst i syklusen og Rigevidon drasjert tablett skal påbegynnes dagen etter avslutning. Bytte fra et implantat eller et intrauterint system skal foretas på dagen det fjernes og fra et injiserbart prevensjonsmiddel på dagen for en ny injeksjon. I alle tilfeller anbefales en tilleggsmetode for prevensjon de første 7 dagene av behandlingen. Etter abort i første trimester Kvinnen kan starte tablettinntaket umiddelbart. I dette tilfellet er det ikke nødvendig å bruke tilleggsprevensjon. Etter fødsel eller abort i 2. trimester Kvinnen bør starte dag 21 28 etter fødsel (hos kvinner som ikke ammer) eller abort i 2. trimester, fordi det er en økt risiko for tromboemboli i løpet av perioden post partum. Hvis hun begynner senere enn dette, bør hun bruke en samtidig barrieremetode i løpet av de første 7 dagene hun bruker tablettene. Har hun allerede hatt samleie, må graviditet utelukkes før hun begynner å bruke tablettene, eller hun kan vente til første menstruasjonsblødning. Ved amming Se avsnitt 4.6 Tabletter som glemmes Dersom kvinnen har glemt å ta en tablett, men det har gått under 12 timer, blir ikke den preventive effekten redusert. Hun må ta tabletten så snart hun husker det, og resterende tabletter tas som normalt. Dersom forsinkelsen overskrider 12 timer, kan prevensjonseffekten reduseres. Ved glemte tabletter følges to grunnregler: 1. Det skal aldri gå mer enn 7 tablettfrie dager. 2. 7 dagers uavbrutt tablettinntak er nødvendig for å opprettholde tilstrekkelig suppresjon av hypotalamus-hypofyse-ovarial-aksen. Derfor kan følgende retningslinjer gis for daglig praksis: Uke 1: Kvinnen skal ta den siste tabletten hun har gått glipp av så snart hun husker det, selv om det betyr at hun må ta 2 tabletter samtidig. Deretter fortsetter hun å ta tablettene til vanlig tid. Hun bør bruke en samtidig barrieremetode, f.eks. kondom, i de neste 7 dagene. Hvis samleie har funnet sted i løpet av de foregående 7 dagene, må muligheten for graviditet vurderes. Jo flere tabletter som er glemt, og jo nærmere det tablettfrie intervallet dette finner sted, jo større er risikoen for graviditet. Uke 2: Kvinnen skal ta den siste tabletten hun har gått glipp av så snart hun husker det, selv om det betyr at hun må ta 2 tabletter samtidig. Deretter fortsetter hun å ta tablettene til vanlig tid. Såfremt tablettene ble tatt riktig i de 7 dagene før den glemte tabletten, er det ikke nødvendig å bruke ytterligere antikonsepsjonsmidler. Hvis dette imidlertid ikke er tilfelle, eller hvis hun har glemt mer enn 1 tablett, bør kvinnen bruke en annen prevensjonsmetode i 7 dager. Uke 3: Risikoen for manglende prevensjonseffekt er stor, på grunn av det kommende tablettfrie intervallet. Redusert prevensjonsbeskyttelse kan imidlertid forhindres ved å justere tablettinntaket. Ved å følge ett 2
av følgende to alternativer er det derfor ikke nødvendig å bruke ytterligere antikonsepsjonsmidler, såfremt alle tablettene er tatt riktig i løpet av de 7 siste dagene før den glemte tabletten. Hvis dette ikke er tilfelle, bør kvinnen følge det første av de to alternativene og bruke et annet prevensjonsmiddel samtidig i løpet av de neste 7 dagene. 1. Kvinnen skal ta den siste tabletten hun har gått glipp av så snart hun husker det, selv om det betyr at hun må ta 2 tabletter samtidig. Deretter fortsetter hun å ta tablettene til vanlig tid. Hun starter på neste blisterpakning umiddelbart etter at hun har tatt siste tablett i nåværende blisterpakning, dvs. det blir ingen tablettfri periode mellom blisterpakningene. Seponeringsblødning vil trolig ikke forekomme før andre blisterpakning er tatt, men hun kan oppleve sporblødninger eller gjennombruddsblødninger mens hun tar tablettene. 2. Kvinnen kan også slutte å ta tabletter fra nåværende blisterpakning. I så tilfelle bør hun ha en tablettfri periode på opptil 7 dager, inkludert dagene hun har glemt å ta tabletter. Deretter fortsetter hun med neste blisterpakning. Hvis kvinnen har glemt tabletter og ikke får seponeringsblødning i løpet av det første, normalt tablettfrie intervallet, må muligheten for graviditet vurderes. Retningslinjer ved gastrointestinale forstyrrelser Ved kraftige gastrointestinale symptomer (dvs. oppkast og diaré) er det ikke sikkert absorpsjonen av virkestoffet er komplett, og ytterligere prevensjonsmetoder skal benyttes. Hvis oppkast eller alvorlig diaré forekommer innen 3-4 timer etter at en tablett er tatt, skal en ny tablett tas som erstatning så snart som mulig. Den nye tabletten skal tas innen 12 timer etter vanlig doseringstid, hvis mulig. Hvis det er gått mer enn 12 timer, skal de samme retningslinjene som for glemte tabletter følges (se avsnitt 4.2). Hvis kvinnen ikke ønsker å forandre på sitt vanlige tablettinntak, bør hun ta de(n) nødvendige ekstra tabletten(e) fra en annen blisterpakning. Slik utsettes eller flyttes en menstruasjon: Hvis kvinnen vil utsette menstruasjonen, fortsetter hun med neste blisterpakning med Rigevidon etter at hun har tatt siste tablett i nåværende pakning, uten et tablettfritt intervall. Menstruasjonen kan utsettes så lenge som ønsket, frem til slutten på andre blisterpakning. I løpet av denne forlengelsesperioden kan kvinnen oppleve gjennombruddsblødninger eller sporblødning. Regelmessig inntak av Rigevidon gjenopptas etter den normale, tablettfrie pausen på 7 dager. Hvis kvinnen ønsker å flytte menstruasjonen til en annen ukedag enn der den faller med nåværende tablettinntak, kan hun forkorte neste tablettfrie intervall med så mange dager hun ønsker. Jo kortere intervallet er, jo større er risikoen for at hun ikke får seponeringsblødning, og at hun får gjennombruddsblødninger eller sporblødninger i løpet av perioden hun bruker andre blisterpakning (noe som også er tilfelle hvis hun utsetter en menstruasjon). Det er viktig å understreke at det tablettfrie intervallet ikke må forlenges. Administrasjonsmåte Til oral bruk 4.3 Kontraindikasjoner Kombinerte hormonelle prevensjonsmidler skal ikke brukes ved følgende tilstander. Dersom en slik tilstand oppstår for første gang under bruk av p-piller, må bruken av p-pillene opphøre umiddelbart. 3
- Forekomst av eller risiko for venøs tromboembolisme - Venøs tromboembolisme nåværende venøs tromboembolisme (på antikoagulerende midler) eller tidligere (f.eks. dyp venetrombose eller lungeemboli). - Kjent hereditær eller tilegnet predisposisjon for venøs tromboembolisme, for eksempel APC-resistens (inkludert Faktor V Leiden), antitrombin-iii-mangel, protein C-mangel, protein S-mangel. - Omfattende kirurgi med langvarig immobilisering (se pkt. 4.4). - En høy risiko for venøs tromboembolisme på grunn av tilstedeværelse av flere risikofaktorer (se pkt. 4.4). - Forekomst av eller risiko for arteriell tromboembolisme - Arteriell tromboeembolisme nåværende arteriell tromboembolisme, tidligere arteriell tromboembolisme (f.eks. hjerteinfarkt) eller prodromal tilstand (f.eks. angina pectoris). - Cerebrovaskulær sykdom nåværende slag, tidligere slag eller prodromal tilstand (f.eks. transitorisk iskemisk attakk TIA). - Kjent hereditær eller tilegnet predisposisjon for arteriell tromboembolisme, for eksempel hyperhomocysteinemi og antifosfolipidantistoffer (antikardiolipinantistoffer, lupusantikoagulanter). - Migrene med fokale nevrologiske symptomer i anamnesen. - En høy risiko for arteriell tromboembolisme på grunn av flere enn én risikofaktor (se pkt. 4.4) eller på grunn av tilstedeværelse av én alvorlig risikofaktor som: - diabetes mellitus med vaskulære symptomer - alvorlig hypertensjon - alvorlig dyslipoproteinemi - Alvorlig leversykdom, nåværende eller tidligere, så lenge som leverfunksjonsverdiene ikke er normalisert. - Foreliggende eller tidligere levertumorer (benigne eller maligne). - Kjent eller mistenkt hormonavhengig malign tumor (f.eks. tumor i genitalorganer eller bryst) - Udiagnostisert vaginalblødning. - Overfølsomhet overfor virkestoffene levonorgestrel, etinyløstradiol eller ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Advarsler Hvis noen av tilstandene eller risikofaktorene som er nevnt under er til stede, bør egnethet av Rigevidon diskuteres med kvinnen. Ved forverring eller første forekomst av noen av disse tilstandene eller risikofaktorene bør kvinnen kontakte legen sin. Legen skal da avgjøre om bruken av Rigevidon skal seponeres. Sykdommer i sirkulasjonssystemet Risiko ved venøs tromboembolisme Bruk av alle typer kombinerte hormonelle prevensjonsmidler innebærer økt risiko for venøs tromboembolisme sammenlignet med ingen bruk. Produkter som inneholder levonorgestrel, som Rigevidon, norgestimat eller noretisteron er forbundet med lavest risiko for venøs tromboembolisme. Beslutningen om å bruke Rigevidon må tas etter å ha diskutert dette med kvinnen for å sikre at hun forstår risikoen for venøs tromboembolisme med Rigevidon, hvordan nåværende risikofaktorer påvirker denne risikoen og at risikoen for venøs tromboembolisme er høyest det første året. Data viser også at risikoen er økt når bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler gjenopptas etter en pause på 4 uker eller mer. 4
Hos kvinner som ikke bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler og som ikke er gravide, vil cirka 2 av 10 000 utvikle venøs tromboembolisme i løpet av ett år. Hos hver enkelt kvinne kan imidlertid risikoen være langt høyere avhengig av underliggende risikofaktorer (se under). Det er anslått at cirka 6 1 av 10 000 kvinner som bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler som inneholder levonorgestrel vil utvikle venøs tromboembolisme i løpet av ett år. Dette antall tilfeller av venøs tromboembolisme per år er lavere enn antallet som er forventet ved graviditet eller i post-partum-perioden. Venøs tromboembolisme kan være dødelig i 1-2 % av tilfellene. INGEN BRUK AV KOMBINERTE HORMONELLE PREVENSJONSMIDLER (2 HENDELSER) KOMBINERTE HORMONELLE PREVENSJONSMIDLER MED LEVONORGESTREL (5-7 HENDELSER) I EKSTREMT SJELDNE TILFELLER ER DET RAPPORTERT AT TROMBOSE HAR INNTRUFFET I ANDRE BLODÅRER, F.EKS. I VENER OG ARTERIER I LEVEREN, MESENTERIET, NYRER, CEREBRALT ELLER I RETINA HOS BRUKERE AV KOMBINERTE HORMONELLE PREVENSJONSMIDLER. 5
RISIKOFAKTORER FOR VENØS TROMBOEMBOLISME Risiko ved venøs tromboembolisme hos brukere av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler kan øke betraktelig hos en kvinne med ytterligere risikofaktorer, spesielt hvis det er flere enn én risikofaktor tilstede (se tabell). Rigevidon er kontraindisert hvis en kvinne har flere enn én risikofaktor som gir henne høy risiko for venetrombose (se pkt. 4.3). Hvis kvinnen har flere enn én risikofaktor, er det mulig at økt risiko er større enn summen av de enkelte faktorene i slike tilfeller bør kvinnens totale risiko for venøs tromboembolisme tas i betraktning. Dersom nytte-risikobalansen anses å være negativ, skal ikke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler forskrives (se pkt. 4.3). Tabell: Risikofaktorer for venøs tromboembolisme Risikofaktor Kommentar Fedme (kroppsmasseindeks Risikoen øker betydelig med økende BMI. (BMI) over 30 kg/m²) Dette er spesielt viktig å vurdere dersom Langvarig immobilisering (inkludert flyreise >4 timer), omfattende kirurgi, all kirurgi som omfatter bein eller bekken, nevrokirurgi eller store traumer andre risikofaktorer også er til stede. I slike situasjoner anbefales det å seponere bruken av plaster/p-piller/vaginalring (minst 4 uker før eventuell planlagt kirurgi) og ikke gjenoppta bruken før 2 uker etter fullstendig remobilisering. Andre prevensjonsmetoder bør brukes for å unngå utilsiktet graviditet. Antitrombotisk behandling skal vurderes dersom Rigevidon ikke er seponert i forkant. Merk: midlertidig immobilisering, inkludert flyreise >4 timer kan også være en risikofaktor for venøs tromboembolisme, spesielt hos kvinner med andre risikofaktorer Positiv familiehistorie (venøs tromboembolisme hos søsken eller foreldre spesielt i relativt ung alder, f.eks. før 50 års alder) Andre medisinske tilstander forbundet med venøs tromboembolisme Økende alder Dersom arvelig predisposisjon mistenkes, bør kvinnen henvises til spesialist for rådgivning før beslutningen om å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler tas Kreft, systemisk lupus erythematosus, hemolytisk-uremisk syndrom, kronisk inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt) og sigdcellesykdom Spesielt eldre enn 35 år Det er ikke enighet om rollen åreknuter og overfladisk tromboflebitt har for oppstart eller forverring av venetrombose. Den økte risikoen for tromboembolisme ved graviditet og spesielt de første seks ukene av postpartum-perioden bør tas i betraktning (for informasjon om Graviditet og amming se pkt. 4.6.) Symptomer på venøs tromboembolisme (dyp venetrombose og lungeemboli) Ved forekomst av symptomer skal kvinner rådes til å oppsøke akutt medisinsk hjelp og informere helsepersonell om at hun bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. 6
Symptomer på dyp venetrombose kan omfatte: - unilateral hevelse i beinet og/eller foten eller langs en vene i beinet - smerter eller ømhet i beinet som, i noen tilfeller, kan merkes i oppreist stilling eller under gange - økt varmefølelse i det aktuelle beinet. Rød eller misfarget hud på beinet. Symptomer på lungeemboli kan omfatte: - plutselig, og uforklarlig kortpustethet eller rask pust - plutselig hoste som kan være forbundet med hemoptyse - sterke brystsmerter - alvorlig ørhet eller svimmelhet - rask eller uregelmessig hjerterytme. Noen av disse symptomene (f.eks. kortpustethet og hoste) er ikke-spesifikke og kan mistolkes som vanlige eller mindre alvorlige hendelser (f.eks. luftveisinfeksjoner). Andre tegn på vaskulær okklusjon kan omfatte: plutselige smerter, hevelse og lett blå misfarging av en ekstremitet. Dersom okklusjon forekommer i øyet, kan symptomene strekke seg fra tåkesyn uten smerter til utvikling av synstap. I enkelte tilfeller kan synstap oppstå nesten umiddelbart. Risiko for arteriell tromboembolisme Epidemiologiske studier har vist at bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler kan være forbundet med økt risiko for arteriell tromboembolisme (hjerteinfarkt) eller cerebrovaskulære hendelser (f.eks. transitorisk iskemisk attakk, slag). Arterielle tromboemboliske hendelser kan være dødelige. Risikofaktorer for arteriell tromboembolisme Hos brukere av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler øker risikoen for arteriell tromboemboli eller en cerebrovaskulær hendelse dersom risikofaktorer (se tabell) er til stede. Rigevidon er kontraindisert dersom kvinnen har én alvorlig risikofaktor eller flere risikofaktorer for arteriell tromboembolisme som gir henne høy risiko for arteriell trombose (se pkt. 4.3). Dersom kvinnen har flere enn én risikofaktor, er det mulig at den økte risikoen er større enn summen av enkeltfaktorene i slike tilfeller bør kvinnens totale risiko tas i betraktning. Dersom nytterisikobalansen anses å være negativ, skal ikke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler forskrives (se pkt. 4.3). Tabell: Risikofaktorer for arteriell tromboembolisme Risikofaktor Kommentar Økende alder Spesielt eldre enn 35 år Røyking Kvinner bør rådes til ikke å røyke dersom de ønsker å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Kvinner eldre enn 35 år som fortsetter å røyke, bør sterkt oppfordres til å bruke andre prevensjonsmetoder. Hypertensjon Fedme (kroppsmasseindeks (BMI) over 30 kg/m²) Positiv familiehistorie (arteriell tromboembolisme hos søsken eller foreldre, spesielt i relativt ung alder, f.eks. før 50 års alder). Migrene Risikoen øker betydelig med økende BMI. Dette er spesielt viktig å ta hensyn til dersom andre risikofaktorer også er til stede. Dersom arvelig predisposisjon mistenkes, skal kvinnen henvises til spesialist for råd før beslutningen om å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler tas Økt hyppighet eller alvorlighetsgrad av 7
Andre medisinske tilstander forbundet med uønskede vaskulære hendelser migrene ved bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (som kan være forløper for en cerebrovaskulær hendelse) kan være en grunn til umiddelbar seponering Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemi, hjerteklaffsykdom og forkammerflimmer, dyslipoproteinanemi og systemisk lupus erythematosus. Symptomer på arteriell tromboembolisme Ved forekomst av symptomer skal kvinner rådes til å oppsøke akutt medisinsk hjelp og informere helsepersonell om at hun bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Symptomer på en cerebrovaskulær hendelse kan omfatte: - plutselig nummenhet eller svekkelse i ansiktet, armen eller beinet, spesielt på én side av kroppen - plutselige vanskeligheter med å gå, svimmelhet, tap av balanse eller koordinasjon - plutselig forvirring, problemer med å snakke eller å forstå - plutselige problemer med å se på det ene eller begge øynene - plutselig, alvorlig eller langvarig hodepine uten kjent årsak - tap av bevissthet eller besvimelse med eller uten anfall. Forbigående symptomer antyder at hendelsen er et transitorisk iskemisk attakk (TIA). Symptomer på hjerteinfarkt kan omfatte: - smerter, ubehag, følelse av trykk, tyngde, press eller fullhet i brystet, armen eller under brystbeinet - ubehag som stråler til ryggen, kjeven, halsen, armen, magen - følelse av å være mett, ha fordøyelsesproblemer eller kvelningsfornemmelse - svette, kvalme, oppkast eller svimmelhet - ekstrem svekkelse, angst eller kortpustethet - raske eller uregelmessige hjerteslag. Tumorer En økt risiko for cervikalkreft hos langvarige brukere av kombinasjonsp-piller er rapportert i noen epidemiologiske studier, men det er fremdeles ikke tydelig i hvilket omfang dette funnet kan være påvirket av effekten av seksuell atferd eller andre faktorer, som humant papillomavirus (HPV). En metaanalyse fra 54 epidemiologiske studier har vist at kvinner som bruker kombinasjons-p-piller har en noe høyere relativ risiko (RR = 1,24) for brystkreftdiagnose. Denne økte risikoen synker gradvis over 10 år etter avsluttet bruk av p-piller. Fordi brystkreft sjeldent forekommer hos kvinner under 40 år, er økningen i antallet diagnostiserte tilfeller av brystkreft hos nåværende og tidligere brukere av p-piller liten sammenlignet med risikoen for brystkreft. Disse studiene påviser ikke årsakssammenheng. Det observerte mønsteret for en økt risiko kan være forårsaket av tidligere diagnostisering av brystkreft hos brukere av p-piller, de biologiske effektene av p-piller eller en kombinasjon av disse. Brystkreft diagnostisert hos brukere som noen gang har brukt p-piller er som regel mindre klinisk avansert enn kreft diagnostisert hos aldri-brukere. I sjeldne tilfeller er det er rapportert om benigne og i enda mer sjeldne tilfeller om maligne levertumorer hos brukere av kombinasjons-p-piller. Disse tumorene har, i isolerte tilfeller, ført til livstruende intraabdominale blødninger. Levertumor må vurderes som en differensialdiagnose dersom pasienten har kraftige smerter i øvre del av abdomen, hvis det er hepatomegali, eller hvis det foreligger tegn på intraabdominal blødning hos kvinner som tar p-piller. 8
Andre tilstander Hypertriglyseridemi Kvinner med hypertriglyseridemi eller triglyseridemi i familien kan ha økt risiko for pankreatitt ved bruk av p-piller. Levertilstander Ved akutt eller kronisk svekket leverfunksjon bør bruken av preparatet seponeres til leverfunksjonstestene er normale igjen. Hvis kolestatisk gulsott og/eller kolestaserelatert pruritus som oppsto under graviditet eller ved tidligere bruk av kjønnssteroider vender tilbake, må p-pillene seponeres. Hypertensjon Selv om det er rapportert om små blodtrykksøkninger hos mange kvinner som bruker p-piller, er klinisk signifikante økninger i blodtrykket sjeldne. Kun disse sjeldne tilfellene berettiger øyeblikkelig seponering av p-pillene. Hvis man bruker p-piller ved foreliggende hypertensjon, og konstant forhøyede blodtrykksverdier eller signifikant økning i blodtrykk ikke responderer tilstrekkelig på antihypertensiv behandling, må p-pillene seponeres. P-pillebruken kan gjenopptas når det anses som egnet hvis normotensive verdier kan oppnås med antihypertensiv behandling. Angioødem Hos kvinner med hereditært angioødem kan eksogene østrogener indusere eller forverre symptomer på angioødem. Glukoseintoleranse/diabetes Selv om p-piller kan påvirke den perifere insulinresistensen og glukosetoleransen, finnes det ikke holdepunkter for at en endring av det terapeutiske regimet er nødvendig hos diabetikere som bruker p- piller i lave doser (mindre enn 0,05 mg etinyløstradiol). Derfor bør diabetikere overvåkes nøye under bruk av p-piller. Annet Ved tilbakefall av kolestatisk gulsott og/eller hvis kolestaserelatert pruritus som oppsto under en tidligere graviditet eller ved tidligere bruk av kjønnssteroider vender tilbake, må p-pillene seponeres. Forekomst eller forverring av følgende tilstander er observert både under graviditet og under bruk av p- piller, men tegnene på en forbindelse med bruken av p-piller er ikke påvist: Gulsott og/eller pruritus i forbindelse med kolestasis, utvikling av gallestein, porfyri, systemisk lupus erythematosus, hemolytiskuremisk syndrom, Sydenhams korea, herpes gestationis, hørselstap på grunn av otosklerose. Enkelte tilfeller av forverret endogen depresjon, Crohns sykdom og ulcerøs kolitt er observert hos p-pillebrukere. Kloasme kan oppstå av og til, særlig hos kvinner med tidligere chloasma gravidarum. Kvinner med tendens til kloasme bør unngå eksponering for sol eller ultrafiolett stråling under bruk av p-piller. Kvinner som blir alvorlig deprimert under bruk av p-piller, bør slutte å bruke p-pillene og veiledes i bruk av alternativ prevensjonsmetode mens en forsøker å påvise om symptomene skyldes p-pillene. Kvinner som tidligere har lidd av depresjoner, bør overvåkes nøye og slutte å bruke p-pillene hvis symptomene på depresjon kommer tilbake. Medisinsk undersøkelse/konsultasjon Før igangsetting eller gjenopptak av Rigevidon bør det innhentes en fullstendig medisinsk anamnese (inkludert familiehistorie) og graviditet skal utelukkes. Blodtrykket bør måles og en fysisk undersøkelse bør utføres veiledet av kontraindikasjonene (se pkt. 4.3) og advarslene (se pkt. 4.4). Det er viktig å gjøre kvinnen oppmerksom på informasjonen om venøs og arteriell trombose, inkludert 9
risiko ved bruk av Rigevidon sammenlignet med andre kombinerte hormonelle prevensjonsmidler, symptomer på venøs tromboembolisme og arteriell tromboembolisme, kjente risikofaktorer og tiltak dersom trombose mistenkes. Kvinnen bør også oppfordres til å lese pakningsvedlegget nøye og følge rådene som gis. Hyppighet og type undersøkelser bør være basert på etablerte kliniske retningslinjer og tilpasses den enkelte kvinne. Kvinnen bør informeres om at hormonelle prevensjonsmidler ikke gir beskyttelse mot HIVinfeksjoner (AIDS) og andre seksuelt overførbare sykdommer. Redusert effekt Effekten til p-pillene kan reduseres dersom pasienten glemmer å ta tabletter eller kaster opp eller får diaré (se punkt 4.2) eller ved samtidig bruk av andre legemidler (se punkt 4.5). Redusert sykluskontroll For alle kombinasjons-p-piller kan det forekomme uregelmessige blødninger (sporblødninger eller gjennombruddsblødninger), særlig i løpet av de første månedene. Derfor bør en vurdere eventuelle uregelmessige blødninger etter en tilpasningsperiode på omtrent 3 sykluser. Hvis blødningsuregelmessighetene vedvarer eller oppstår etter tidligere regelmessige sykluser, bør ikkehormonelle årsaker vurderes, og adekvate diagnostiske tiltak er indisert for å ekskludere malignitet eller graviditet. Disse kan inkludere utskrapning. Det er ikke sikkert at seponeringsblødninger finner sted i løpet av det tablettfrie intervallet i det hele tatt. Hvis tablettene ble tatt i samsvar med instruksjonene i punkt 4.2, er det usannsynlig at kvinnen er gravid. Hvis p-pillene imidlertid ikke er tatt i samsvar med instruksjonene, før første fravær av seponeringsblødning, eller hvis to påfølgende seponeringsblødninger ikke forekommer, bør graviditet utelukkes før pasienten fortsetter med legemiddelet. Rigevidon inneholder laktose og sukrose. Pasienter med sjeldne hereditære problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukosegalaktosemalabsorpsjon skal ikke ta dette legemidlet. Pasienter med sjeldne hereditære problemer med fruktoseintoleranse, glukose-galaktosemalabsorpsjon eller sukrase-isomaltasemangel skal ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Merk: Se preparatomtalen for samtidige legemidler for å identifisere mulige interaksjoner. Effekt av andre legemidler på Rigevidon Interaksjoner kan forekomme med legemidler som induserer mikrosomale enzymer, noe som kan resultere i økt utskillelse av kjønnshormoner og som kan føre til gjennombruddsblødninger og/eller prevensjonssvikt. 10
Behandling Enzyminduksjon kan observeres allerede etter noen få dagers behandling. Maksimal enzyminduksjon ses vanligvis i løpet av noen få uker. Etter avsluttet behandling med preparatet kan enzyminduksjonen vedvare i ca. 4 uker. Kortvarig behandling Kvinner som får behandling med enzyminduserende legemidler bør midlertidig bruke en barrieremetode eller en annen prevensjonsmetode i tillegg til kombinasjons-p-piller. Barrieremetoden må brukes under hele den tiden de får samtidig legemiddelbehandling og i 28 dager etter seponering. Hvis legemiddelbehandlingen fortsetter til etter at det er slutt på tablettene i p-pille-pakningen som inneholder 21 tabletter, skal den neste pakken med p-piller påbegynnes med en gang etter den forrige, uten det vanlige tablettfrie intervallet.. Langvarig behandling Hos kvinner som får langvarig behandling med enzyminduserende legemidler anbefales det å bruke en annen pålitelig, ikke-hormonell prevensjonsmetode. Følgende interaksjoner er rapportert i litteraturen Substanser som øker clearance av kombinasjons-p-piller (redusert effekt av kombinasjons-p-piller ved enzyminduksjon), f.eks: Barbiturater, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin og HIV-medisiner som ritonavir, nevirapin og efavirenz og muligens også felbamat, griseofulvin, okskarbamazepin, topiramat og produkter som inneholder naturlegemiddelet Johannesurt (Hypericum perforatum). Substanser med variable effekter på clearance av kombinasjons-p-piller: Mange kombinasjoner av HIV-proteasehemmere og ikke-nukleoside reverse transkriptase-hemmere, inkludert kombinasjoner med HCV-hemmere, kan øke eller minske plasmakonsentrasjonen av østrogen eller progestiner når de gis samtidig med kombinasjons-p-piller. Nettoeffekten av disse endringene kan være klinisk relevante i noen tilfeller. Forskrivningsinformasjonen for HIV-/HCV-medisiner som gis samtidig må derfor konsulteres for å identifisere mulige interaksjoner og eventuelle relaterte anbefalinger. I tvilstilfeller bør kvinner som behandles med proteasehemmere eller ikke-nukleoside reverse transkriptasehemmere i tillegg bruke en prevensjons-barrieremetode. Substanser som reduserer clearance av kombinasjons-p-piller (enzymhemmere): Den kliniske relevansen av mulige interaksjoner med enzymhemmere er ukjent. Samtidig administrasjon av sterke CYP3A4-hemmere kan øke plasmakonsentrasjonene av østrogen eller progestin eller begge. Etorikoksibdoser på 60 til 120 mg/dag er vist å øke plasmakonsentrasjon av etinyløstradiol med henholdsvis 1,4 til 1,6 ganger, når det tas samtidig med et kombinert hormonelt prevensjonsmiddel som inneholder 0,035 mg etinyløstradiol. Påvirkning av Rigevidon på andre legemidler P-piller kan påvirke metabolismen av visse andre virkestoffer. Konsentrasjoner i plasma og vev kan således enten øke (f. eks. ciklosporin) eller reduseres (f. eks. lamotrigin). Kliniske data tyder på at etinyløstradiol hemmer clearance av CYP1A2-substrater og fører til en svak (f.eks. teofyllin) eller moderat (f.eks. tizanidin) økning i deres plasmakonsentrasjon. Laboratorieundersøkelser 11
Bruk av antikonsepsjonssteroider kan påvirke resultater av visse laboratorieundersøkelser, blant annet biokjemiske parametre for lever-, skjoldbruskkjertel-, binyre og nyrefunksjon, plasmanivåer for (transport)proteiner, f. eks. kortikosteroidbindende globulin og lipid/lipoproteinfraksjoner, parametre for karbohydratmetabolisme og parametre for koagulasjon og fibrinolyse. Endringer ligger som regel innenfor normale laboratorieverdier. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Rigevidon er ikke indisert under graviditet. Dersom pasienten blir gravid under behandling med etinyløstradiol/levonorgestrel, bør behandlingen avsluttes umiddelbart. Omfattende epidemiologiske studier har imidlertid vist verken økt risiko for fødselsdefekter hos barn til kvinner som brukte p-piller før graviditeten eller en teratogen effekt ved utilsiktet inntak av p-piller tidlig i svangerskapet. Den økte risikoen for venøs tromboembolisme i løpet av post-partum-perioden bør tas i betraktning når bruk av Rigevidon gjenopptas etter fødsel (se pkt. 4.2 og 4.4). Amming Ammingen kan påvirkes av p-piller, da de kan redusere mengden brystmelk og endre sammensetningen av den. Derfor kan ikke bruken av p-piller vanligvis anbefales før moren har avvent barnet fullstendig fra brystmelk. Små mengder preventive steroider og/eller deres metabolitter kan utskilles sammen med melken. Disse mengder kan påvirke barnet. Hvis kvinnen ønsker å amme, bør det brukes en annen prevensjonsmetode. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke utført studier på påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Det er ikke observert effekter på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner hos brukere av kombinasjons-p-piller. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger er rapportert ved behandling med kombinasjons-p-piller: Organsystem klasse Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Infeksiøse og parasittære sykdommer Forstyrrelser i immunsystem et Vanlige ( 1/100 til 1/10) Vaginitt, inkludert vaginal candida Mindre vanlige ( 1/1000 til 1/100) Sjeldne ( 1/10 000 til 1/1000) Anafylaktiske reaksjoner med Svært sjeldne (<1/10000) Hepatocellulær t karsinom, benigne levertumorer (f.eks. fokal nodulær hyperplasi, hepatisk adenom Exacerbasjon av lupus erytematosus Ikke kjent (frekvens kan ikke estimeres fra tilgjengelige data) 12
Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Øyesykdomm er Karsykdomme r Gastrointestin ale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i nyre og urinveier Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdom mer Humørsvingning er inkludert depresjon, endret libido Nervøsitet, svimmelhet Kvalme, oppkast, smerter i abdomen Akne Smerter i brystene, stress, hevelse og sekresjoner, dysmenoré, endrede menstruajonsper ioder, endret ektropi og vaginal sekresjon, amenoré Endret appetitt (økt eller redusert) HYPERTENSJON Abdominale kramper, oppblåsthet Utslett, kloasme (melasme) med risiko for vedvarende hirsutisme, hårtap svært sjeldne tilfeller av urtikaria, angioødem, sirkulatoriske og alvorlig respirasjonsfor styrrelser. Glukoseintoler anse Irritasjon overfor kontaktlinser Kolestatisk gulsot Erythema nodosum, Exacerbasjon av porfyri Exacerbasjon av chorea Optisk nevritt, retinal vaskulær trombose Forverrelse av åreknuter Iskemisk kolitt Pankreatitt, kolelithiasis, kolestase Erytema multiforme Hemolytisk uremisk syndrom Inflammatorisk tarmsykdom (Crohn s sykdom, ulcerativ kolitt) Hepatocellulær tilstad (f.eks. hepatitt, unormal leverfunksjon) 13
Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjon sstedet Undersøkelser Væskeretensjon/ ødem, vektendring (økning eller reduksjon) Modifiserte plasmalipider, inkludert hypertriglyseride mi, hypertensjon Beskrivelse av utvalgte bivirkninger Økt risiko for arterielle og venøse trombotiske og tromboemboliske hendelser, inkludert hjerteinfarkt, slag, såkalt transitorisk iskemisk attakk, venetrombose og lungeemboli er observert hos kvinner som bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmdler. For flere detaljer, se pkt. 4.4. Det er rapportert om følgende alvorlige bivirkninger hos kvinner som bruker kombinasjons-p-piller, som diskuteres i pkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler. - Venøse tromboemboliske lidelser, dvs. dyp venetrombose i ben eller bekken og lungeemboli - Arterielle tromboemboliske lidelser - Hypertensjon - Cervikalkreft - Levertumorer - Hud- og underhudssykdommer; kloasme, erythema nodosum - Chrons sykdom, ulcerøs kolitt, porfyri, systemisk lupus erythematosus, graviditetsherpes, Sydenhams korea, hemolytisk uremisk syndrom, kolestatisk gulsott. Hyppigheten av diagnostisert brystkreft er litt høyere for brukere av kombinasjons-p-piller. Fordi brystkreft er sjelden hos kvinner under 40 år, er det høyere antallet lite i forhold til den generelle risikoen for brystkreft. Årsakssammenhengen med bruk av kombinasjons-p-piller er ikke kjent. Ytterligere informasjon gis i punkt 4.3 og 4.4. Hos kvinner med hereditært angioødem kan eksogene østrogener indusere eller forverre symptomer på angioødem. Melding av bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: http://legemiddelverket.no/meldeskjema. 4.9 Overdosering Symptomer på overdose med p-piller er rapportert hos voksne, ungdom og barn på 12 år og yngre. Symptomer på overdose kan vise seg som: kvalme og brekninger, brystsmerter, svimmelhet, magesmerter, tretthet/utmattethet og vaginalblødning hos unge jenter. Det finnes intet antidot og behandling skal være symptomatisk. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper 14
Farmakoterapeutisk gruppe: Progestogener og østrogener, faste kombinasjoner: ATC-kode: G 03 AA 07 Antikonsepsjonseffekten til Rigevidon er basert på interaksjonen mellom forskjellige faktorer. Den viktigste av disse faktorene er hemming av eggløsningen og endringer i cervikal mucus. Kombinasjons-p-piller har en feilrate på ca. 1 % per år dersom de tas riktig. Feilraten kan øke hvis piller glemmes eller blir tatt feil. Kliniske studier er utført med 2498 kvinner i alderen 18 til 40 år. Total Pearl Index kalkulert på basis av disse studiene var 0,69 (95 % konfidensintervall 0,30 1,36) basert på 15026 behandlingssykler. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Levonorgestrel Absorpsjon Levonorgestrel absorberes raskt og fullstendig etter oral administrasjon av Rigevidon. Biotilgjengeligheten er omtrent 100 %, og levonorgestrel utsettes ikke for førstepassasje-metabolisme. Distribusjon Levonorgestrel bindes i stor grad til albumin og SHBG (kjønnshormonbindende globulin) i plasma. Biotransformasjon Metabolismen foregår hovedsakelig ved reduksjon av 4-3-okso-gruppen og hydroksylering ved posisjonene 2, 1 og 16 etterfulgt av konjugasjon. Hoveddelen av metabolittene som sirkulerer i blodet, er sulfater av 3, 5 -tetrahydro-levonorgestrel, mens utskillingen hovedsakelig finner sted som glukuronider. Noe av den opprinnelige levonorgestrelen sirkulerer også som 17 -sulfat. Metabolsk clearance varierer betydelig fra person til person, noe som delvis kan forklare den brede variasjonen i konsentrasjonene av levonorgestrel som observeres blant pasientene. Eliminering Levonorgestrel elimineres med en gjennomsnittlig halveringstid på omtrent 36 timer ved steady state. Levonorgestrel og dets metabolitter utskilles hovedsakelig i urinen (40 68 %) og omtrent 16 48 % utskilles i faeces. Etinyløstradiol Absorpsjon Etinyløstradiol absorberes raskt og fullstendig, og maksimale plasmanivåer nås etter 1,5 timer. Etter presystemisk konjugasjon og førstepassasje-metabolisering er den absolutte biotilgjengeligheten 60 %. Arealet under kurven og Cmax kan over tid forventes å øke noe. Distribusjon Etinyløstradiol bindes 98,8 % til plasmaproteiner, nesten utelukkende til albumin. Biotransformasjon Etinyløstradiol gjennomgår presystemisk konjugering både i slimhinnene i tynntarmen og i leveren. I tarmfloraen kan konjugert etinyløstradiol hydrolyseres til etinyløstradiol, som kan reabsorberes. Dette danner grunnlaget for en enterohepatisk sirkulasjon. Etinyløstradiol metaboliseres hovedsakelig via cytokrom P450-mediert hydroksylering, der de primære metabolittene er 2-OH-etinyløstradiol og 2- metoksyetinyløstradiol. 2-OH-etinyløstradiol metaboliseres ytterligere til kjemisk aktive metabolitter. Eliminering 15
Etinyløstradiol elimineres fra plasma med en halveringstid på omtrent 29 timer (26 33 timer), plasmaclearance varierer fra 10 30 l/timer. Utskillingen av konjugater av etinyløstradiol og dets metabolitter finner sted via urin og faeces (forhold 1:1). 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Den akutte toksisiteten til etinyløstradiol og levonorgestrel er lav. På grunn av markerte artsforskjeller har de prekliniske resultatene en begrenset prediktiv verdi for anvendelse av østrogener hos mennesker. Ved dyreforsøk viste østrogener en embryoletal effekt allerede ved relativt lave doser, og misdannelser av urogenitaltrakten og feminisering av mannlige fostre ble observert. Levonorgestrel viste en viriliserende effekt hos kvinnelige fostre. Reproduksjonstoksikologiske studier hos rotter, mus og kaniner viste ingen tegn til teratogenisitet utover virkningen på seksuell differensiering. Prekliniske data basert på konvensjonelle studier av toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitet og karsinogent potensiale viste ingen spesiell risiko for mennesker utover det som diskuteres i andre deler av preparatomtalen. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Kjerne: - Silika, kolloidal vannfri - magnesiumstearat - talkum - maisstivelse - laktosemonohydrat Drasjering: - sukrose - talkum - kalsiumkarbonat - titandioksid (E171) - kopovidon K90 - makrogol 6000 - silika, kolloidal vannfri - povidon K30 - karmellosenatrium 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 o C. 6.5 Emballasje (type og innhold) Aluminium-PVC/PVDC blister 16
Pakningsstørrelser: 1 21 3x21, 6x21 og 13 21 drasjerte tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er pålagt markedsført. 6.6 Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN: Gedeon Richter Plc. 19-21 Gyömrői út Budapest H-1103 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 04-2605 9. MT-DATO FOR FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE 2005-07-22 10. OPPDATERINGSDATO 14.04.2016 17