PREPARATOMTALE
1. LEGEMIDLETS NAVN Vancomycin Xellia 500 mg pulver til infusjonsvæske, oppløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Vankomycin 500 mg som vankomycinhydroklorid. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Pulver til infusjonsvæske, oppløsning. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Alvorlige infeksjoner forårsaket av følsomme stafylokokker (ink. meticillin-resistente), eller andre alvorlige infeksjoner forårsaket av vankomycinfølsomme bakterier der resistens mot andre antibiotika, terapisvikt eller penicillinallergi foreligger. Endokarditt forårsaket av stafylokokker kan behandles med vankomycin alene, mens endokarditter forårsaket av enterokokker, S. viridans eller S. bovis behandles med kombinasjon av vankomycin og et aminoglykosid. Det bør tas hensyn til offisielle retningslinjer angående hensiktsmessig bruk av antibakterielle midler. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering: Behandlingen bør startes på sykehus eller i samråd med spesialist i infeksjonsmedisin eller medisinsk mikrobiologi. Voksne: Vanlig dose er 500 mg hver 6. time. Pediatrisk populasjon: Barn (1 måned 12 år): 40 mg/kg/døgn fordelt på 2 4 doser. Væskemengden ved infusjon må innkalkuleres i barnets væskebehov. Nyfødte spedbarn (fullbåret): 0-7 dager gammel: En startdose på 15 mg/kg, etterfulgt av 10 mg/kg hver 12. time. 7-30 dager gammel: En startdose på 15 mg/kg, etterfulgt av 10 mg/kg hver 8. time. Dosen tilpasses individuelt ut fra kroppsvekt, alder og nyrefunksjon. Spesielle populasjoner: Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: Dosen må justeres for å unngå toksiske serumkonsentrasjoner. Serumkonsentrasjonen bør sjekkes jevnlig. Doseringstabellen nedenfor kan brukes som en veiledning for pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Startdosen bør alltid være minst 15 mg/kg kroppsvekt. Version 01 2
Kreatininclearance Vankomycin dose (ml/min) (mg/24 timer) >100 2000-1500 100-70 1500-1000 70-30 1000-500 20 300 10 150 Hvis kun serumkonsentrasjonen av kreatinin er tilgjengelig, kan følgende formel anvendes for å beregne kreatininclearance: Menn: Vekt (kg) x 140 - alder (år) 72 x serumkreatinin (mg/100 ml) Kvinner: 0,85 x verdi beregnet med formelen ovenfor Der det er mulig, bør kreatininclearance alltid bestemmes. Pasienter med anuri: Startdosen er 15 mg/kg for å oppnå terapeutiske serumkonsentrasjoner. Vedlikeholdsdosen er omtrent 1,9 mg/kg/24 timer. Monitorering av serumkonsentrasjonen for vankomycin: For å bestemme konsentrasjonen, anbefales følgende: En blodprøve tas på den andre dagen av behandlingen umiddelbart før neste dose og igjen en time etter avslutning av infusjonen. For prøvene som tas umiddelbart før neste dose skal serumkonsentrasjonen ikke overstige 15 mg/l. For prøvene som tas en time etter avslutning av infusjonen skal serumkonsentrasjonen ikke overstige 50 mg/l. Bestemmelse av konsentrasjonen 2-3 ganger i uken anbefales generelt. Administrasjonsmåte: Parenteralt vankomycin skal kun gis som langsom intravenøs infusjon over minst 60 minutter og med en hastighet på høyst 10 mg/min tilsvarende 2 ml/min. av en infusjonsoppløsning med konsentrasjonen 5 mg/ml. For informasjon om hvordan oppløsningen tilberedes, se pkt 6.6. NB! Intravenøs administrering vil ikke gi kurativ behandling av enterokolitt. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor vankomysin eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Spesielle advarsler: Ved akutt anuri eller skade på cochlea skal vankomycin kun brukes på vitale indikasjoner. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller pasienter som samtidig får aminoglykosidbehandling, må nyrefunksjonen monitoreres regelmessig og dosen tilpasses deretter. Vankomycin er ototoksisk og skal derfor ikke brukes hos pasienter med hørseltap. Hvis bruk av vankomycin er nødvendig for slike pasienter, må man vurdere å gi en lavere dose. Konsentrasjonen i blodet skal måles regelmessig og dosen justeres deretter. Tinnitus kan være et forvarsel om påbegynnende hørselstap. Risikoen for hørselskade er størst hos eldre. Erfaringer fra andre antibiotika indikerer at hørselstapet kan være permanent, til tross for seponering av behandlingen. Version 01 3
Forholdsregler: Hematologiske prøver, urinprøver og nyre- og leverfunksjonsprøver skal tas regelmessig hos alle pasienter som behandles med vankomycin. Det anbefales spesielt å monitorere nivået av hvite blodlegemer hos langtidsbehandlede pasienter og hos pasienter som samtidig behandles med substanser som forårsaker nøytropeni. Det har vært rapportert om reversibel nøytropeni hos pasienter behandlet med vankomycin. Barn: Vankomycin skal brukes med spesiell forsiktighet hos premature og barn, pga. nyrenes umodenhet, da det kan føre til en økning i serumkonsentrasjonen av legemidlet. Konsentrasjonen av vankomycin i blodet skal derfor monitoreres nøye. Samtidig administrering av vankomycin og anestetika er forbundet med erytem og histaminlignende flushing hos barn. Langvarig bruk av vankomycin kan føre til vekst i bakteriestammer som er resistente mot legemidlet. Det kan også oppstå superinfeksjoner med sopp. Det er svært viktig å ha pasienten under streng observasjon. Nyrefunksjonen og hørselen må testes regelmessig og serumkonsentrasjonen av vankomycin må monitoreres hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og hos eldre. Det har vært rapporter om pseudomembranøs kolitt ved nesten alle antibakterielle midler, inkludert vankomycin, og alvorlighetsgraden kan variere fra mild til livstruende. Derfor er det viktig å vurdere denne diagnosen hos pasienter som får diaré etter administrering av antibakterielle legemidler. Antidiarroika er kontraindisert. Vankomycin skal kun administreres intravenøst, pga. faren for nekrose. Smerte og tromboflebitt på injeksjonsstedet, som av og til kan være alvorlig, forekommer hos mange pasienter som får vankomycin. Risikoen for venøs irritasjon reduseres til et minimum ved å gi legemidlet i form av en fortynnet oppløsning (2,5 til 5 g/l) og ved å veksle injeksjonssted. Anestesi: Administrering av anestetika under infusjon av vankomycin kan medføre ulike symptomer, blant annet hypotensjon, erytem, urtikaria og anafylaktiske reaksjoner. Dette kan unngås ved å starte infusjonen av vankomycin minst 60 minutter før administrering av anestetika. Sikkerheten og effekten ved intratekal administrasjon av vankomycin er ikke tilstrekkelig fastlagt. Vankomycin bør infunderes i en fortynnet oppløsning over en periode på ikke mindre enn 60 minutter,(med en hastighet som ikke overskrider 500 mg/time) for å unngå infusjonsrelaterte reaksjoner av for rask infusjon. Rask bolusadministrering (f.eks. over flere minutter) kan være forbundet med kraftig hypotensjon, inkludert sjokk og i sjeldne tilfeller hjertestans. Stoppes infusjonen vil det vanligvis resulterer i en rask avslutning av disse reaksjonene. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Samtidig eller etterfølgende administrering av andre potensielt ototoksiske eller nefrotoksiske legemidler slik som amfotericin B, bacitracin, polymiksin B, colistinviomycin eller cisplatin krever nøye overvåking da det kan forsterke toksisiteten. Streng observasjon er viktig, særlig ved samtidig administrering av et aminoglykosid. I slike tilfeller må vankomycindosen reduseres til maksimalt 500 mg hver 8. time. Det kan likevel overveies ved livstruende infeksjoner. Samtidig administrering av vankomycin og anestetika har vært satt i forbindelse med erytem, urtikaria og anafylaktiske reaksjoner. Det er en økt risiko for nevromuskulær blokkade ved samtidig administrering av vankomycin og nevromuskulære blokkere. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Version 01 4
Graviditet: Det foreligger ikke tilstrekkelig erfaring fra bruk av vankomycin hos gravide og ammende. Dyrestudier har ikke vist teratogene effekter (se punkt 5.3). En kontrollert klinisk studie ble gjennomført på gravide kvinner med alvorlig stafylokokkinfeksjon der potensielle ototoksiske og nefrotoksiske effekter av vankomycinhydroklorid hos spedbarn ble undersøkt. Vankomycinhydroklorid ble funnet i navlestrengsblod. Ingen sensorinevralt hørselstap eller nefrotoksisitet forbundet med vankomycin ble påvist. Vankomycin ble kun administrert i andre og tredje trimester. Administrasjon i første trimester er ikke undersøkt. Vankomycin skal bare gis til gravide kvinner etter en grundig avveiing av fordeler og risiko, og blodnivåene bør overvåkes nøye for å minimere risikoen for fostertoksisitet. Det er imidlertid rapportert at gravide pasienter kan ha behov for signifikant økte doser av vankomycin for å oppnå terapeutiske serumkonsentrasjoner. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Vancomycin Xellia har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Alminnelig forekommende bivirkninger er flebitt og pseudoallergiske reaksjoner i forbindelse med for hurtig infusjon. Blod og lymfatiske organer: Sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000): Reversibel nøytropeni, vanligvis startende en uke eller mer etter oppstart av intravenøs behandling eller etter en total dose på mer enn 25 g, agranulocytose, eosinofili, trombocytopeni, pancytopeni. Sykdommer i øre og labyrint: Sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000): Vertigo, tinnitus, svimmelhet. Svært sjeldne (<1/10 000) : Forbigående eller permanent hørselstap. Tinnitus kan være et forvarsel om begynnende hørselstap og bør betraktes som en indikasjon for å avbryte behandlingen. Karsykdommer: Vanlige ( 1/100 til <1/10): Blodtrykksfall. Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Vanlige ( 1/100 til <1/10): Dyspné, Stridor. Gastrointestinale sykdommer: Sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000): Svært sjeldne (<1/10 000): Kvalme. Pseudomembranøs enterokolitt. Hud- og underhudssykdommer: Vanlige ( 1/100 til <1/10): Svært sjeldne (<1/10 000): Rødhet på overkroppen ( red man syndrom ), eksantem og slimhinneinflammasjon, pruritus, urtikaria. Eksfoliativ dermatitt, Stevens-Johnsons syndrom, Lyells syndrom, vaskulitt. Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data): Lineær bulløs IgA-dermatose. Hvis en bulløs lidelse mistenkes, bør legemidlet seponeres og en dermatologisk spesialistvurdering utføres. Legemiddelutslett med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS syndrom) er rapportert ved bruk etter markedsføring. Sykdommer i nyre og urinveier: Version 01 5
Vanlige ( 1/100 til <1/10): Sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000): Nedsatt nyrefunksjon som manifesterer seg hovedsakelig ved økt serumkreatinin. Interstitiell nefritt, akutt nyresvikt. Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Vanlige ( 1/100 til <1/10): Flebitt, rødme på overkroppen og i ansiktet. Sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000): Legemiddelindusert feber, skjevling. Smerter og kramper i brystet og i ryggmusklene. Under eller kort tid etter en hurtig infusjon kan det oppstå anafylaktiske reaksjoner. Reaksjonene avtar når administreringen opphører, vanligvis etter mellom 20 minutter og 2 timer. Vankomycin skal infuseres langsomt (i over 60 minutter). Ototoksisitet har hovedsakelig vært rapportert hos høydosepasienter eller hos pasienter som samtidig ble behandlet med andre ototoksiske legemidler, eller som hadde en allerede eksisterende nedsatt nyrefunksjon eller svekket hørsel. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via det nasjonale meldesystemet til Statens legemiddelverk via nettside: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. 4.9 Overdosering Symptomene beskrevet under bivirkninger (se 4.8) forsterkes ved overdose. Ved nyreinsuffisiens og kolitt kan det oppstå akkumulering som medfører høye serumkonsentrasjoner. Forekomsten av ototoksisitet og nefrotoksisitet kan være økt hos pasienter med forhøyede serumkonsentrasjoner (>35 g/ml en time etter infusjonen eller >10 g/ml rett før infusjonen). Siden vankomycin fortrinnsvis utskilles ved glomerulær filtrasjon, kan det oppstå akkumulering hvis nyrefunksjonen er nedsatt som følge av alder, underliggende sykdom, bruk av nefrotoksiske midler (aminoglykosider, cisplatin, amfotericin osv.) eller ved hypovolemi (for eksempel som resultat av samtidig bruk av diuretika). Hvis det er mistanke om nedsatt nyrefunksjon, må serumkonsentrasjonene monitoreres og doseringen må tilpasses (se pkt. 4.2.). Dialyse fjerner bare i liten grad vankomycin fra plasma. Det er rapportert om økt clearance av vankomycin ved hjelp av high-flux hemodialyse, hemofiltrasjon og hemoperfusjon med polysulfonresin. Behandling: Symptomatisk behandling 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Glykopeptidantibiotikum, ATC-kode: J01 XA 01 Virkningsmekanisme: Vankomycin er et trisykliske glykopeptidantibiotikum med en molekylvekt på 1449. Vankomycin base 1 g tilsvarer 0,67 mmol. Vankomycin blokkerer syntese av den bakterielle celleveggen på et tidligere stadium enn betalaktamantibiotika gjør. Det er ikke rapportert kryssresistens med andre antibiotika. Følsomhet: Vankomycin er spesielt aktivt mot Gram-positive bakterier som stafylokokker, streptokokker, inkludert enterokokker, pneumokokker og klostridier. Gram-negative bakterier er resistente. Version 01 6
Mottakelige mikroorganismer (MIC 4 g/ml): Stafylokokker, streptokokker, enterokokker, pneumokokker. Staphylococcus aureus stammer med middels følsomhet for vankomycin (VISA) har blitt rapportert. Methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA) stammer med nedsatt følsomhet for vankomycin har blitt rapportert. Mikroorganismer med middels mottakelighet (4 g/ml < MIC 8 g/ml): Actinomyces, Clostridium og Corynebacterium (difteroide) arter. Umottakelige mikroorganismer (MIC > 8 g/ml): Gram-negative bakterier. Leuconostoc, Lactobacillus, Pediococcus, og Erysipelothrix Fremveksten av resistens mot vankomycin er forskjellig fra ett sykehus til et annet og et lokalt mikrobiologisk laboratorium bør derfor kontaktes for relevant lokal informasjon. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Intravenøs infusjon av 1 g vankomycin i løpet av 60 minutter gir en maksimal plasmakonsentrasjon på 60-65 mg / L ved avslutning av infusjonen, 25-35 mg / l etter 2 timer, og ca 8 mg / l etter 11 timer. Etter intraperitoneal injeksjon av 30 mg / kg, vil 60% av en gitt dose absorberes systematisk i løpet av 6 timer, hvilket gir plasmakonsentrasjon på ca 10 mg / L. Distribusjonsvolumet er ca 60 L/1.73 m2 kroppsoverflate. Vankomycin passerer i liten grad over i cerebrospinalvæsken ved intakte hjernehinner. Bindingen til plasmaproteiner er ca 55%. Den biologiske halveringstiden i eliminasjonsfasen er 4-6 timer ved normal nyrefunksjon, og øker ved nedsatt nyrefunksjon. Plasmaclearance er ca 0.058 l/kg/time og renal clearance omtrent 0.048 l/kg/time. Vankomycin metaboliseres ikke. Det utskilles hovedsakelig gjennom nyrene ved glomerulær filtrasjon. Ved normal nyrefunksjon, utskilles 70-80% av en gitt dose uforandret i urinen i løpet av 24 timer. Ved nedsatt nyrefunksjon, er utskillelse av vankomycin forsinket. Hos anuretiske pasienter, er halveringstiden i eliminationsfasen 7,5 dager. Hemodialyse og peritoneal dialyse eliminerer ikke, eller i liten grad, vankomycin fra kroppen. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Tilgjengelige data fra studier på reproduksjonstoksisitet viser ingen teratogene effekter av vankomycin. Vankomycin er bare i begrenset omfang testet med hensyn til mutagen effekt. Tester utført så langt har gitt negative resultater. Fertilitetsstudier og langtidsstudier på dyr for evaluering av karsinogenitet er ikke utført. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Ingen hjelpestoffer. 6.2 Uforlikeligheter Etter rekonstruksjon med sterilt vann er ph 2.8-4.5. Vankomycin har lav ph og kan derfor forårsake utskilling av andre legemidler. For å unngå utskilling bør kanyler og kateter til intravenøs bruk skylles med natriumklorid infusjonsvæske. Bør kun oppløses i/blandes med infusjonsvæsker nevnt under punkt 6.6. Bruksferdig infusjonsvæske bør ikke blandes med andre farmaka. 6.3 Holdbarhet Version 01 7
Pulver til infusjonsvæske: 3 år Oppløst pulver til infusjonsvæske (Stamoppløsning): Oppbevares i kjøleskap (2 C 8 C) i 24 timer 6.4 Oppbevaringsbetingelser Pulver til infusjonsvæske: Oppbevares ved høyst 25ºC. Beskyttes mot lys. Oppløst pulver til infusjonsvæske (Stamoppløsning): Oppbevares i kjøleskap (2 C - 8 C), brukes innen 24 timer. Ferdig tilberedt infusjonsoppløsning, se punkt 6.6: skal brukes innen 12 timer, oppbevares ved høyst 25 C. 6.5 Emballasje (type og innhold) Hetteglass. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Pulver til infusjonsvæske oppløses med 10 ml sterilt vann (Stamoppløsning, 50 mg/ml). Denne oppløsningen fortynnes igjen med minst 100 ml natriumkloridinfusjonsvæske 9 mg/ml eller glukose infusjonsvæske 50 mg/ml eller Ringer acetat. Fortynningen (ferdig tilberedt infusjonsoppløsning) skal ikke oppbevares over 25 C og bør brukes innen 12 timer. Vankomycinkonsentrasjonen i den ferdige infusjonsoppløsningen bør ikke overstige 0.5% (5 mg/ml). Infusjonsvæsken bør ikke blandes med andre farmaka. Se også punkt 6.2. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med gjeldende bestemmelser. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11 2300 København S Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER 95-3222 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Første gang: 07.09.1998 Siste fornyelse: 07.09.2008 10. OPPDATERINGSDATO 03.08.2015 Version 01 8