Osmolariteten i den rekonstituerte løsningen (38 mg/ml gemcitabin (som hydroklorid)) i 0,9 % natriumklorid er mellom 706 og 765 mosmol/kg.

1. LEGEMIDLETS NAVN Gemcitabin Strides 200 mg pulver til infusjonsvæske, oppløsning Gemcitabin Strides 1000 mg pulver til infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Én ml rekonstituert oppløsning inneholder 38 mg gemcitabin, som gemcitabinhydroklorid. Ett 200 mg hetteglass inneholder 200 mg gemcitabin, som gemcitabinhydroklorid for rekonstituering i 5 ml væske. Ett 1000 mg hetteglass inneholder 1000 mg gemcitabin, som gemcitabinhydroklorid for rekonstituering i 25 ml væske. Hjelpestoffer Hvert 200 mg hetteglass inneholder 3,5 mg (< 1 mmol) natrium. Hvert 1000 mg hetteglass inneholder 17,5 mg (< 1 mmol) natrium. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Pulver til infusjonsvæske, oppløsning. Hvitt frysetørket pulver eller plugg. PH-en i den rekonstituerte løsningen i 0,9 % natriumklorid er mellom 2,7 og 3,3. Osmolariteten i den rekonstituerte løsningen (38 mg/ml gemcitabin (som hydroklorid)) i 0,9 % natriumklorid er mellom 706 og 765 mosmol/kg. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Gemcitabin er indisert for behandling av lokal fremskreden eller metastaserende blærekreft i kombinasjon med cisplatin. Gemcitabin er indisert for behandling av pasienter med lokal fremskreden eller metastaserende adenokarsinom i bukspyttkjertelen. Gemcitabin, i kombinasjon med cisplatin er indisert som førstelinjebehandling av pasienter med lokal fremskreden eller metastaserende ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Gemcitabin monoterapi kan vurderes hos eldre pasienter eller pasienter med performance status 2. Gemcitabin er indisert for behandling av pasienter med lokal fremskreden eller metastaserende epitelial ovarialcancer, i kombinasjon med karboplatin hos pasienter med residiverende sykdom etter et gjentakelsesfritt intervall på minst 6 måneder etter platinumbasert, førstelinjebehandling. Gemcitabin i kombinasjon med paklitaksel er indisert for behandling av pasienter med inoperabel, lokal fremskreden eller metastaserende brystkreft med tilbakefall etter adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi. Tidligere kjemoterapi bør ha innbefattet et antracyklin med mindre det er klinisk kontraindisert. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Gemcitabin skal kun foreskrives av en lege kvalifisert i bruk av kjemoterapi. Dosering Blærekreft Kombinasjonsbruk Den anbefalte dosen for gemcitabin er 1000 mg/m², gitt med 30-minutters infusjon. Dosen bør gis på dag 1, 8 og 15 av hver 28-dagers syklus i kombinasjon med cisplatin. Cisplatin gis ved en anbefalt dose på 70 mg/m² på dag 1 etter gemcitabin eller dag 2 av hver 28-dagers syklus. Denne 4- ukers syklusen gjentas. Dosereduksjon med hver syklus eller innenfor en syklus kan brukes basert på graden av toksisitet som oppleves av pasienten. Bukspyttkjertelkreft Den anbefalte dosen av gemcitabin er 1000 mg/m², gitt med 30-minutters intravenøs infusjon. Dette bør gjentas én gang i uken i opptil 7 uker, etterfulgt av en ukes hvile. Påfølgende sykluser bør bestå av injeksjoner én gang i uken i tre sammenhengende uker hver 4. uke. Dosereduksjon med hver syklus eller innenfor en syklus kan brukes basert på graden av toksisitet som oppleves av pasienten. Ikke-småcellet lungekreft Monoterapi Den anbefalte dosen av gemcitabin er 1000 mg/m², gitt med 30-minutters intravenøs infusjon. Dette bør gjentas én gang i uken i 3 uker, etterfulgt av en ukes hvile. Denne 4-ukers syklusen gjentas. Dosereduksjon med hver syklus eller innenfor en syklus kan brukes basert på graden av toksisitet som oppleves av pasienten. Kombinasjonsbruk Den anbefalte dosen for gemcitabin er 1250 mg/m² kroppsoverflate gitt som en 30-minutters intravenøs infusjon på dag 1 og 8 av behandlingssyklusen

(21 dager). Dosereduksjon med hver syklus eller innenfor en syklus kan brukes basert på graden av toksisitet som oppleves av pasienten. Cisplatin har vært brukt i doser mellom 75-100 mg/m² én gang hver 3. uke. Brystkreft Kombinasjonsbruk Gemcitabin i kombinasjon med paklitaksel anbefales med bruk av paklitaksel (175 mg/m²) administrert på dag 1 i løpet av ca. 3 timer som intravenøs infusjon, etterfulgt av gemcitabin (1250 mg/m²) som en 30-minutters intravenøs infusjon på dag 1 og 8 av hver 21-dagers syklus. Dosereduksjon med hver syklus eller innenfor en syklus kan brukes basert på graden av toksisitet som oppleves av pasienten. Pasienter bør ha totalt granulocyttall på minst 1500 (x106/l) før oppstart av kombinasjonen gemcitabin + paklitaksel. Eggstokkreft Kombinasjonsbruk Gemcitabin i kombinasjon med karboplatin anbefales med bruk av gemcitabin 1000 mg/m² gitt på dag 1 og 8 i hver 21-dagers syklus som en 30- minutters intravenøs infusjon. Etter gemcitabin vil karboplatin bli gitt på dag 1 med et målområde under kurven (AUC) på 4,0 mg/ml min. Doseringsreduksjon med hver syklus eller innen en syklus kan gjelde basert på graden av toksisitet erfart av pasienten. Overvåkning av toksisitet og dosejustering på grunn av toksisitet Dosejustering på grunn av ikke-hematologisk toksisitet Periodisk fysisk undersøkelse og kontroll av nyre- og leverfunksjon bør gjøres for å oppdage ikke-hematologisk toksisitet. Dosereduksjon med hver syklus eller innenfor en syklus kan brukes basert på graden av toksisitet som oppleves av pasienten. Generelt, for alvorlig (grad 3 eller 4) ikkehematologisk toksisitet, med unntak av kvalme/oppkast, bør behandling med gemcitabin holdes tilbake eller reduseres avhengig av vurdering fra behandlende lege. Doser bør holdes tilbake til toksisiteten er opphørt etter legens oppfatning. For dosejustering av cisplatin, karboplatin og paklitaksel i kombinasjonsbehandling, se tilsvarende preparatomtaler. Dosejustering på grunn av hematologisk toksisitet Oppstart av en syklus For alle indikasjoner må pasienten overvåkes før hver dose for blodplater og granulocytter. Pasienter bør ha totalt granulocyttall på minst 1500 og trombocytteall på 100 000 før oppstart av en syklus. Innenfor en syklus Dosejustering av gemcitabin innenfor en syklus bør utføres i henhold til følgende tabeller: Dosejustering av gemcitabin innenfor en syklus for blærekreft, NSCLC og kreft i bukspyttkjertelen, gitt som monoterapi eller i kombinasjon med cisplatin Totalt granulocyttall Trombocyttall Prosent av standarddose av Gemcitabin Strides (%) > 1 000 og > 100 000 100 500-1000 eller 50 000-100 000 75 < 500 eller < 50 000 Utelatt dose* *Behandling utelatt vil ikke bli startet opp igjen innenfor en syklus før totalt granulocyttall har nådd minst 500 (x106/l) og trombocyttall når 50 000 (x10 6 /l). Dosejustering av gemcitabin innenfor en syklus for brystkreft, gitt i kombinasjon med paklitaksel Totalt granulocyttall Trombocytteall Prosent av standarddose av Gemcitabin Strides (%) > 1200 og >75 000 100 1000- <1200 eller 50 000-75 000 75 700- <1000 og 50 000 50 < 700 eller <50 000 Utelatt dose* *Behandling utelatt vil ikke bli gjenoppstartet innenfor en syklus. *Behandlingen vil starte på dag 1 av neste syklus når totalt granulocyttall har nådd minst 1500 (x106/l) og trombocyttall når 100 000 (x10 6 /l). Dosejustering av gemcitabin innenfor en syklus for eggstokkreft, gitt i kombinasjon med karboplatin Totalt granulocyttall Trombocyttall Prosent av standarddose av Gemcitabin Strides (%) > 1500 og 100 000 100 1000-1500 eller 75 000-100 000 50 < 1000 eller < 75 000 Utelatt dose* *Behandling utelatt vil ikke bli gjenoppstartet innenfor en syklus. *Behandlingen vil starte på dag 1 av neste syklus når totalt granulocyttall har nådd minst 1500 (x106/l) og trombocyttall når 100 000 (x10 6 /l). Dosejustering på grunn av hematologisk toksisitet i påfølgende sykluser, for alle indikasjoner Gemcitabindosen bør reduseres til 75 % av den opprinnelige syklusdosen, i tilfelle av følgende hematologiske toksisiteter: Totalt granulocyttall < 500 x 10 6 /l i mer enn 5 dager

Totalt granulocyttall < 100 x 10 6 /l i mer enn 3 dager Febril nøytropeni Trombocyttall < 25 000 x 10 6 /l Syklusforsinkelse på mer enn 1 uke på grunn av toksisitet Administrasjonsmåte Gemcitabin Strides er godt tolerert under infusjon og kan gis ambulant. Hvis ekstravasasjon oppstår må infusjonen vanligvis stoppes umiddelbart og startes igjen i en annen blodåre. Pasienten bør overvåkes nøye etter administrasjon. For instruksjoner vedrørende rekonstituering av dette legemidlet før administrering, se pkt. 6.6. Spesielle populasjoner Pasienter med nedsatt nyre eller leverfunksjon Gemcitabin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon, da det er utilstrekkelig informasjon fra kliniske studier for å gi klare doseanbefalinger for disse pasientgruppene (se pkt. 4.4 og 5.2). Eldre (> 65 år) Det finnes ingen bevis som tyder på at dosejusteringer, andre enn de som allerede er anbefalt for alle pasienter, er nødvendig hos eldre (se pkt. 5.2). Pediatrisk populasjon (< 18 år) Gemcitabin er ikke anbefalt til barn under 18 år på grunn av utilstrekkelige data vedrørende sikkerhet og effekt. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Amming (se pkt. 4.6). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Forlengelse av infusjonstiden og økt doseringsintervall har vist seg å øke toksisiteten. Hematologisk toksisitet Gemcitabin kan gi benmargssuppresjon som er manifestert av leukopeni, trombocytopeni og anemi. Pasienter som får gemcitabin bør overvåkes før hver dose for trombocytter, leukocytter og granulocytter. Avbrudd eller endring av behandling bør vurderes ved legemiddelindusert benmargssuppresjon (se pkt. 4.2). Imidlertid er myelosuppresjon kortvarig og resulterer vanligvis ikke i dosereduksjon og sjelden i seponering. Perifere blodverdier kan fortsette å forverre seg etter administrasjon av gemcitabin har blitt stoppet. Hos pasienter med nedsatt benmargsfunksjon bør behandlingen startes med forsiktighet. Som med andre cytotoksiske behandlinger må risikoen for kumulativ benmargssuppresjon vurderes når gemcitabin gis sammen med annen kjemoterapi. Nedsatt leverfunksjon Administrasjon av gemcitabin til pasienter med samtidige levermetastaser eller en pre-eksisterende medisinsk historie med hepatitt, alkoholisme eller levercirrhose kan føre til forverring av den underliggende leversvikten. Laboratorieprøver av nyre- og leverfunksjon (inkludert virologiske tester) bør utføres med jevne mellomrom. Gemcitabin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon eller nedsatt nyrefunksjon, da det er utilstrekkelig informasjon fra kliniske studier for å gi klare doseanbefalinger for disse pasientgruppene (se pkt. 4.2). Samtidig strålebehandling Samtidig strålebehandling (gitt sammen eller 7-dagers mellomrom): Toksisitet har vært rapportert (se pkt. 4.5 for detaljer og anbefalinger for bruk). Levende vaksiner Gulfebervaksine og andre levende svekkede vaksiner anbefales ikke hos pasienter behandlet med gemcitabin (se pkt. 4.5). Kardiovaskulære tilstander På grunn av risikoen for hjerte- og/eller vaskulære lidelser med gemcitabin, må spesiell forsiktighet utvises med pasienter som har en historie med kardiovaskulære hendelser. Lunge Pulmonale effekter, noen ganger alvorlige (som lungeødem, interstitiell pneumonitt eller adult respiratory distress syndrome (ARDS)) har blitt rapportert i forbindelse med behandling med gemcitabin. Etiologien av disse effektene er ukjent. Dersom slike effekter utvikler seg må seponering av gemcitabin vurderes. Tidlig bruk av støttebehandling kan bidra til å forbedre tilstanden. Nyre Kliniske funn forenlig med hemolytisk uremisk syndrom (HUS) ble sjelden rapportert hos pasienter som fikk gemcitabin (se pkt. 4.8). Gemcitabin skal

seponeres ved første tegn på mikroangiopatisk hemolytisk anemi, som raskt fallende hemoglobin med samtidig trombocytopeni, forhøyet serumbilirubin, serumkreatinin, blodureanitrogen eller LDH. Nyresvikt kan være irreversibel selv ved seponering av behandlingen, og dialyse kan være nødvendig. Fertilitet I fertilitetsstudier forårsaket gemcitabin hypospermatogenese i hannmus (se pkt. 5.3). Derfor anbefales menn som behandles med gemcitabin til ikke å gjøre en kvinne gravid under og opptil 6 måneder etter behandling. På grunn av muligheten for infertilitet etter behandling med gemcitabin anbefales det å søke råd om nedfrysing av sæd før behandling (se pkt. 4.6). Natrium Gemcitabin Strides 200 mg inneholder 3,5 mg (< 1 mmol) natrium per hetteglass. Dette skal tas i betraktning hos pasienter på en kontrollert natriumdiett. Gemcitabin Strides 1000 mg inneholder 17,5 mg (< 1 mmol) natrium per hetteglass. Dette skal tas i betraktning hos pasienter på en kontrollert natriumdiett. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ingen interaksjonsstudier er blitt utført (se pkt. 5.2) Strålebehandling Samtidig (gitt sammen eller 7 dagers mellomrom) - Toksisitet assosiert med denne multimodalbehandlingen er avhengig av mange ulike faktorer, blant annet dosering av gemcitabin, doseringsfrekvens, stråledose, strålebehandlings-planleggingsteknikk, hvilket vev som bestråles, og dets volum. Prekliniske og kliniske studier har vist at gemcitabin har strålesensitiv aktivitet. I en enkelt studie der gemcitabin i en dose på 1000 mg/m² ble gitt samtidig i opp til 6 sammenhengende uker med terapeutisk torakal strålebehandling til pasienter med ikke-småcellet lungekreft, ble betydelig toksisitet i form av alvorlig og potensielt livstruende mukositt, særlig øsofagitt og pneumonitt observert, spesielt hos pasienter som fikk store volumer av strålebehandling [median behandlingsvolum på 4795 cm ]. Studier gjort i ettertid har antydet at det er mulig å administrere gemcitabin ved lavere doser med samtidig stråleterapi med forutsigbar toksisitet, for eksempel en fase II-studie i ikke-småcellet lungekreft, hvor torakale stråledoser på 66 Gy ble brukt samtidig med en administrasjon med gemcitabin (600 mg/m 2, fire ganger) og cisplatin (80 mg/m² to ganger) i løpet av 6 uker. Den optimale kombinasjonen for sikker administrasjon av gemcitabin og terapeutiske strålingsdoser er ennå ikke fastslått for alle tumortyper. Ikke-samtidig (gitt > 7-dagers mellomrom) - Analyse av data indikerer ikke noen forsterket toksisitet når gemcitabin administreres i mer enn 7 dager før eller etter strålebehandling, annet enn «recall»-effekt etter stråling. Data tyder på at gemcitabin kan startes etter at de akutte strålingssymptomene har opphørt eller minst én uke etter stråling. Stråleskader er rapportert på målrettede vev (f.eks. øsofagitt, kolitt og pneumonitt) i forbindelse med både samtidig og ikke-samtidig bruk av gemcitabin. Annet Gulfeber og andre levende, svekkede vaksiner anbefales ikke på grunn av risikoen for systemisk, muligens dødelig, sykdom, spesielt hos immunsupprimerte pasienter. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ikke tilstrekkelige data fra bruk av gemcitabin hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist effekter på reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Basert på resultater fra dyrestudier og virkningsmekanismen av gemcitabin, bør ikke dette stoffet brukes under graviditet hvis det ikke er strengt nødvendig. Kvinner bør rådes til ikke å bli gravide under behandling med gemcitabin og å advare sin behandlende lege umiddelbart, dersom dette skjer. Amming Det er ikke kjent om gemcitabin utskilles i morsmelk og negative effekter på det diende barnet kan ikke utelukkes. Amming må avbrytes under behandling med gemcitabin. Fertilitet I fertilitetsstudier forårsaket gemcitabin hypospermatogenesis i hannmus (se pkt. 5.3). Derfor rådes mannlige pasienter som behandles med gemcitabin til ikke å gjøre en kvinne gravid under og opptil 6 måneder etter behandling. På grunn av muligheten for infertilitet etter behandling med gemcitabin anbefales det å søke råd om nedfrysing av sæd før behandling. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke utført studier på effektene på evnen til å kjøre bil og bruk maskiner. Gemcitabin har imidlertid blitt rapportert å forårsake mild til moderat somnolens, særlig i kombinasjon med alkoholbruk. Pasientene bør advares mot å kjøre bil eller bruke maskiner før det er fastslått at de ikke blir søvnige. 4.8 Bivirkninger De hyppigst rapporterte bivirkningene assosiert med behandling av gemcitabin inkluderer: kvalme med eller uten oppkast, økte levertransaminaser (ASAT/ALAT) og alkalisk fosfatase, rapportert hos omtrent 60 % av pasientene, proteinuri og hematuri rapportert hos omtrent 50 % av pasientene, dyspné rapportert hos 10-40 % av pasientene (høyest forekomst i lungekreftpasienter), allergisk utslett forekommer hos ca. 25 % av pasientene og er assosiert med kløe hos 10 % av pasientene. Hyppigheten og alvorlighetsgraden av bivirkningene blir påvirket av dose, infusjonshastighet og intervaller mellom dosene (se pkt. 4.4). Dosebegrensende bivirkninger er reduksjoner i trombocytter, leukocytter og granulocytter (se pkt. 4.2).

Kliniske data Frekvenser er definert som: ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000). Følgende tabell over bivirkninger og frekvenser er basert på data fra kliniske studier. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Organklassesystem Frekvensgruppe Sykdommer i blod og lymfatiske organer Leukopeni (nøytropeni grad 3 = 19,3 %, grad 4 = 6 %). Benmargssuppresjon er vanligvis mild til moderat og påvirker stort sett granulocyttall (se pkt. 4.2) Trombocytopeni Anemi Febril nøytropeni Svært sjeldne Trombocytose Forstyrrelser i immunsystemet Svært sjeldne Anafylaktoid reaksjon Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Anoreksi Nevrologiske sykdommer Hodepine Insomnia Somnolens Hjertesykdommer Sjeldne Hjerteinfarkt Karsykdommer Sjeldne Hypotensjon Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Dyspné - vanligvis mild og går raskt over uten behandling Hoste Rhinitt Mindre vanlige Interstitiell pneumonitt (se pkt. 4.4) Bronkospasme - vanligvis mild og forbigående, men kan kreve parenteral behandling Gastrointestinale sykdommer Oppkast Kvalme Diaré Stomatitt og sårdannelse i munnen Forstoppelse

Sykdommer i lever og galleveier Økte levertransaminaser (ASAT og ALAT) og alkalisk fosfatase Økt bilirubin Sjeldne Økt gammaglutamyltransferase (GGT) Hud- og underhudssykdommer Sjeldne Allergisk hudutslett, ofte forbundet med kløe Alopesi Kløe Svette Sårdannelse Vesikkel- og sårdannelse Flassing Svært sjeldne Alvorlige hudreaksjoner, inkludert avskalling og bulløse hudutslett Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Ryggsmerter Myalgi Sykdommer i nyre og urinveier Hematuri Mild proteinuri Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Influensalignende symptomer - de vanligste symptomene er feber, hodepine, frysninger, myalgi, asteni og anoreksi. Hoste, rhinitt, malaise, svette og søvnvansker har også blitt rapportert. Ødem/perifert ødem, inkludert ansiktsødem. Ødem er vanligvis reversibel etter avsluttet behandling Sjeldne Feber Asteni Frysninger Reaksjoner på injeksjonsstedet, hovedsakelig milde Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer Strålingstoksisitet (se pkt. 4.5). Erfaring etter markedsføring (spontanrapporter) ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) Nevrologiske sykdommer Cerebrovaskulær sykdom Hjertesykdommer Arytmier, hovedsakelig supraventrikulære Hjertesvikt

Karsykdommer Kliniske tegn på perifer vaskulitt og koldbrann Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Lungeødem Akutt lungesviktsyndrom (ARDS) (se pkt. 4.4) Gastrointestinale sykdommer Iskemisk kolitt Sykdommer i lever og galleveier Alvorlig levertoksisitet, inkludert leversvikt og død Hud- og underhudssykdommer Alvorlige hudreaksjoner, inkludert avskalling og bulløse hudutslett, Lyells syndrom, Stevens-Johnsons syndrom Sykdommer i nyre og urinveier Nyresvikt (se pkt. 4.4) Hemolytisk-uremisk syndrom (HUS) (se pkt. 4.4) Skader, forgiftninger og komplikasjoner ved medisinske prosedyrer «Recall»-effekt etter stråling Kombinasjonsbruk ved brystkreft Frekvensen av grad 3 og 4 av hematologisk toksisitet, spesielt nøytropeni, øker når gemcitabin brukes i kombinasjon med paklitaksel. Imidlertid er ikke økningen i disse bivirkningene forbundet med økt forekomst av infeksjoner eller blødninger. Fatigue og febril nøytropeni forekommer oftere når gemcitabin brukes i kombinasjon med paklitaksel. Fatigue, som ikke er forbundet med anemi, forsvinner vanligvis etter den første syklusen. Grad 3 og 4 bivirkninger Paklitaksel versus gemcitabin pluss paklitaksel Antall (%) pasienter Paklitakselarm (N=259) Gemcitabin pluss paklitakselarm (N=262) Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Laboratorium Anemi 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Trombocytopeni 0 0 14 (5,3) 1 (0,4) Nøytropeni 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Ikke-laboratorium Febril nøytropeni 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1(0,4) Fatigue 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Diaré 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Motorisk nevropati 2(0,8) 0 6(2,3) 1(0,4) Sensorisk nevropati 9(3,5) 0 14(5,3) 1(0,4) *Grad 4 nøytropeni som varer i mer enn 7 dager forekom hos 12,6 % av pasientene i kombinasjonsbehandling og 5,0 % av pasientene i paklitakselbehandlingen. Kombinasjonsbruk ved blærekreft Grad 3 og 4 bivirkninger MVAC versus gemcitabin pluss cisplatin Antall (%) pasienter MVAC-arm (metotreksat, vinblastin, doksorubicin og cisplatin) Gemcitabin pluss (N=196) cisplatinarm (N=200) Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Laboratorium Anemi 30(16) 4(2) 47(24) 7(4) Trombocytopeni 15(8) 25(13) 57(29) 57(29) Ikke-laboratorium Kvalme og oppkast 37(19) 3(2) 44(22) 0(0) Diaré 15(8) 1(1) 6(3) 0(0) Infeksjon 19(10) 10(5) 4(2) 1(1) Stomatitt 34(18) 8(4) 2(1) 0(0) Kombinasjonsbruk ved eggstokkreft

Grad 3 og 4 bivirkninger Karboplatin versus gemcitabin pluss karboplatin Antall (%) pasienter Karboplatinarm (N=174) Gemcitabin pluss karboplatinarm (N=175) Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4 Laboratorium Anemi 10(5,7) 4(2,3) 39(22,3) 9(5,1) Nøytropeni 19(10,9) 2(1,1) 73(41,7) 50(28,6) Trombocytopeni 18(10,3) 2(1,1) 53(30,3) 8(4,6) Leukopeni 11(6,3) 1(0,6) 84(48,0) 9(5,1) Ikke-laboratorium Blødninger 0(0,0) 0(0,0) 3(1,8) (0,0) Febril nøytropeni 0(0,0) 0(0,0) 2(1,1) (0,0) Infeksjon uten nøytropeni 0(0) 0(0,0) (0,0) 1(0,6) Sensorisk nevropati var også hyppigere i kombinasjonsarmen enn med karboplatin som monoterapi 4.9 Overdosering Det finnes intet kjent antidot ved overdosering med gemcitabin. Doser så høye som 5700 mg/m² har blitt administrert som intravenøs infusjon over 30 minutter hver 2. uke med klinisk akseptabel toksisitet. Ved mistanke om overdosering bør pasientens blodbilde overvåkes og symptomatisk behandling gis etter behov. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: pyrimidinanaloger ATC-kode: L01BC05 Cytotoksisk aktivitet i cellekulturer Gemcitabin viser signifikant cytotoksisk effekt mot en rekke kultiverte murine og menneskelige kreftceller. Virkningen er fasespesifikk slik at gemcitabin primært dreper celler som gjennomgår DNA-syntese (S-fase), og under visse omstendigheter blokkerer utviklingen av celler på grensen mellom G1/S-fasen. In-vitro er den cytotoksiske effekten av gemcitabin avhengig av både konsentrasjon og tid. Antitumoral aktivitet i prekliniske modeller I dyremodeller er antitumoral aktivitet av gemcitabin avhengig av administreringsfrekvensen. Når gemcitabin administreres daglig er høy dødelighet blant dyr, men minimal antitumoral aktivitet observert. Hvis imidlertid gemcitabin gis hver tredje eller fjerde dag kan det gis i ikke-dødelige doser med betydelig antitumoral aktivitet mot et bredt spekter av tumorer i mus. Virkningsmekanisme Cellular metabolisme og virkningsmekanisme: Gemcitabin (dfdc), som er en pyrimidinantimetabolitt, metaboliseres intracellulært av nukleosidkinaser til aktive disfosfat- (dfdcdp) og trifosfat -(dfdctp) nukleosider. Den cytotoksiske effekten av gemcitabin skyldes hemming av DNA-syntese av to virkningsmekanismer ved dfdcdp og dfdctp. Først hemmer dfdcdp ribonukleotidreduktase, noe som er unikt ansvarlig for å katalysere reaksjoner som produserer deoksynukleosidtrifosfater (dctp) for DNA-syntese. Hemming av dette enzymet ved dfdcdp reduserer konsentrasjonen av deoksynukleosider generelt, og spesielt dctp. dfdctp konkurrerer også med dctp for innlemmelse i DNA (selvpotensiering). Likeledes kan en liten mengde av gemcitabin også bli inkorporert i RNA. Dermed potenserer redusert intracellulær konsentrasjon av dctp inkorporering av dfdctp inn i DNA. DNA-polymerase-epsilon mangler evne til å eliminere gemcitabin og reparere de voksende DNA-trådene. Etter gemcitabin er innarbeidet i DNA, blir ett ekstra nukleotid lagt til de voksende DNA-trådene. Etter dette tillegget er det i hovedsak en fullstendig hemming i den videre DNA-syntesen (maskert kjedeterminering). Etter inkorporering i DNA synes gemcitabin å indusere den programmerte celledødprosessen som kalles apoteose. Kliniske data Blærekreft En randomisert fase III-studie av 405 pasienter med fremskreden eller metastaserende urotelialttransisjonelt cellekarsinom viste ingen forskjell mellom de to behandlingsarmene, gemcitabin/cisplatin versus metotreksat/vinblastin/adriamycin/cisplatin (MVAC), i form av median overlevelse (hhv. 12,8 og 14,8 måneder p = 0,547), tid til sykdomsprogresjon (hhv. 7,4 og 7,6 måneder p = 0,842) og responsrate (hhv. 49,4 % og 45,7 % p = 0,512). Kombinasjonen av gemcitabin og cisplatin hadde imidlertid en bedre toksisitetsprofil enn MVAC. Bukspyttkjertelkreft I en randomisert fase III-studie av 126 pasienter med fremskreden eller metastaserende bukspyttkjertelkreft viste gemcitabin en statistisk signifikant høyere klinisk nytteresponsrate enn 5-fluorouracil (hhv. 23,8 % og 4,8 % p = 0,0022). Også en statistisk signifikant forlengelse av tid til progresjon 0,9 til 2,3 måneder (log-rank p <0,0002) og en statistisk signifikant forlengelse av median overlevelse 4,4 til 5,7 måneder (log-rank p < 0,0024) ble observert hos pasienter behandlet med gemcitabin sammenlignet med pasienter behandlet med 5-fluorouracil. Ikke-småcellet lungekreft I en randomisert fase III-studie av 522 pasienter med inoperabel, lokal fremskreden eller metastaserende NSCLC viste gemcitabin i kombinasjon med

cisplatin en statistisk signifikant høyere klinisk nytteresponsrate enn cisplatin alene (hhv. 31,0 % og 12,0 % p = 0,0001). Også en statistisk signifikant forlengelse av tid til progresjon fra 3,7 til 5,6 måneder (log-rank p < 0,0012) og en statistisk signifikant forlengelse av median overlevelse fra 7,6 til 9,1 måneder (log-rank p < 0,004) ble observert hos pasienter behandlet med gemcitabin/cisplatin sammenlignet med pasienter behandlet med cisplatin. I en randomisert fase III-studie av 135 pasienter med stadium IIIB eller IV NSCLC viste en kombinasjon av gemcitabin i kombinasjon med cisplatin en statistisk signifikant høyere responsrate enn en kombinasjon av cisplatin og etoposid (hhv. 40,6 % og 21,2 % p = 0,025). En statistisk signifikant forlengelse av tid til progresjon, fra 4,3 til 6,9 måneder (p = 0,014) ble observert hos pasienter behandlet med gemcitabin/cisplatin, sammenlignet med pasienter behandlet med etoposid/cisplatin. I begge studiene ble det funnet at toleransen var lik i de to behandlingsarmene. Eggstokkreft I en randomisert fase III-studie ble 356 pasienter med fremskreden epitelial eggstokkreft som hadde tilbakefall minst 6 måneder etter endt platinumbasert behandling randomisert til behandling med gemcitabin og karboplatin (GCB), eller karboplatin (Cb). En statistisk signifikant forlengelse av tid til progresjon av sykdommen, fra 5,8 til 8,6 måneder (log-rank p = 0,0038) ble observert hos pasienter behandlet med GCb, sammenlignet med pasienter behandlet med Cb. Forskjeller i responsrate på 47,2 % i GCB-armen mot 30,9 % i Cb-armen (p = 0,0016) og median overlevelse 18 måneder (GCB) mot 17,3 (Cb) (p = 0,73) favoriserte GCb-armen. Brystkreft I en randomisert fase III-studie av 529 pasienter med inoperabel, lokal residiverende eller metastaserende brystkreft med tilbakefall etter adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi, viste gemcitabin i kombinasjon med paklitaksel en statistisk signifikant forlengelse av tid til dokumentert sykdomsprogresjon 3,98 til 6,14 måneder (log-rank p = 0,0002) hos pasienter behandlet med gemcitabin/paklitaksel sammenliknet med pasienter behandlet med paklitaksel. Etter 377 dødsfall var total overlevelse 18,6 måneder mot 15,8 måneder (log-rank p = 0,0489, HR 0,82) hos pasienter behandlet med gemcitabin/paklitaksel sammenliknet med pasienter behandlet med paklitaksel og den samlede responsraten var på hhv. 41,4 % og 26,2 % (p = 0,0002). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Farmakokinetikken av gemcitabin er undersøkt hos 353 pasienter i syv studier. De 121 kvinnene og 232 mennene var i alderen 29-79 år. Av disse pasientene hadde ca. 45 % ikke-småcellet lungekreft og 35 % ble diagnostisert med kreft i bukspyttkjertelen. Følgende farmakokinetiske parametere ble oppnådd for doser fra 500 til 2592 mg/m² som ble infusert fra 0,4 til 1,2 timer. Maksimal plasmakonsentrasjon (oppnådd innen 5 minutter etter avsluttet infusjon) ble 3,2 til 45,5 mikrogram/ml. Plasmakonsentrasjonen av modersubstansen etter en dose på 1000 mg/m²/30 minutter er større enn 5 mikrogram/ml i ca. 30 minutter etter avsluttet infusjon, og større enn 0,4 mikrogram/ml etter en ekstra time. Distribusjon Distribusjonsvolumet var 12,4 l/m² for kvinner og 17,5 l/m² for menn (inter-individuell variasjon var 91,9 %). Distribusjonsvolumet av det perifere rommet var 47,4 l/m². Volumet på det perifere rommet var ikke sensitiv for kjønn. Plasmaproteinbinding ble ansett å være ubetydelig. Halveringstid: Dette varierte fra 42 til 94 minutter avhengig av alder og kjønn. For den anbefalte doseringsplanen bør eliminering av gemcitabin være tilnærmet fullstendig innen 5 til 11 timer av starten av infusjonen. Gemcitabin akkumuleres ikke når det gis én gang ukentlig. Biotransformasjon Gemcitabin metaboliseres raskt ved cytidindeaminase i lever, nyre, blod og andre vev. Intracellulær metabolisme av gemcitabin produserer gemcitabinmono-, di- og trifosfat (dfdcmp, dfdcdp og dfdctp) der dfdcdp og dfdctp regnes som aktive. Disse intracellulære metabolittene har ikke vært påvist i plasma eller urin. Den primære metabolitten, 2'-deoxy-2', 2'-difluorouridine (dfdu), er ikke aktiv og finnes i plasma og urin. Eliminasjon Systemisk clearance varierte fra 29,2 l/t/m 2 til 92,2/t/m² avhengig av kjønn og alder (inter-individuell variasjon var 52,2 %). Clearance for kvinner er omtrent 25 % lavere enn verdiene for menn. Selv om den er høy synes clearance for både menn og kvinner å avta med alderen. For den anbefalte gemcitabindosen på 1000 mg/m² gitt som en 30-minutters infusjon bør ikke lavere clearanceverdier for kvinner og menn nødvendiggjøre en reduksjon i gemcitabindosen. Urinutskillelse: Mindre enn 10 % utskilles som uforandret legemiddel. Renalclearance var 2-7 l/t/m². I løpet av uken etter administrering er 92 til 98 % av dosen av gemcitabin gjenfunnet, 99 % i urinen, hovedsakelig i form av dfdu og 1 % av dosen utskilles i fæces. dfdctp-kinetikk Denne metabolitten kan bli funnet i perifere blodmononukleære celler og informasjonen nedenfor refererer til disse cellene. Intracellulære konsentrasjoner øker proporsjonalt med gemcitabindoser på 35-350 mg/m²/30 minutter, noe som gir «steady-state»- konsentrasjoner på 0,4 til 5 mikrogram/ml. Ved gemcitabin plasmakonsentrasjoner over 5 mikrogram/ml økte ikke dfdctp-nivåene, noe som antyder at formasjonen er mettbar i disse cellene. Halveringstid på terminal eliminasjon: 0,7-12 timer. dfdu-kinetikk Maksimal plasmakonsentrasjon (3-15 minutter etter avsluttet 30-minutters infusjon, 1000 mg/m²): 28-52 mikrogram/ml. Bunnkonsentrasjon etter dosering én gang ukentlig: 0,07 til 1,12 mikrogram/ml, uten åpenbar akkumulering. Trifasisk plasmakonsentrasjon mot tidskurve, gjennomsnittlig terminal halveringstid - 65 timer (fra 33-84 t).

Dannelse av dfdu fra modersubstansen: 91 % -98 %. Gjennomsnittlig distribusjonsvolum av sentrale rom: 18 l/m² (fra 11-22 l/m²). Gjennomsnittlig «steady state»-distribusjonsvolum (Vss): 150 l/m² (fra 96-228 l/m²). Vevsdistribusjon: Omfattende. Gjennomsnittlig tilsynelatende clearance: 2,5 l/t/m² (fra 1-4 l/t/m²). Urinutskillelse: Alt. Gemcitabin og paklitaksel kombinasjonsbehandling Kombinasjonsbehandling endret ikke farmakokinetikken av verken gemcitabin eller paklitaksel. Gemcitabin og karboplatin kombinasjonsbehandling Når det gis i kombinasjon med karboplatin ble ikke farmakokinetikken av gemcitabin endret. Nedsatt nyrefunksjon Mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (GFR fra 30 ml/min til 80 ml/min) har ingen konsistent, signifikant effekt på gemcitabin farmakokinetikk. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata I gjentatte dosestudier av opptil 6 måneders varighet hos mus og hunder, var det viktigste funnet tidsplanen og doseavhengig hematopoetisk suppresjon som var reversibel. Gemcitabin er mutagent i en in-vitro mutasjonstest og en in-vivo benmargsmikronukleustest. Langtidsdyrestudier som evaluerer karsinogent potensial er ikke utført. I fertilitetsstudier forårsaket gemcitabin reversibel hypospermatogenesis i hannmus. Det er ingen funn på effekt på fertiliteten hos kvinner. Evaluering av eksperimentelle dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet f.eks. fødselsdefekter og andre effekter på utviklingen av embryo 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Mannitol (E421) Natriumacetat (E262) Saltsyre (E507) (for ph-justering) Natriumhydroksid (E524) (for ph-justering) 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt. 6.6 og 12. 6.3 Holdbarhet Uåpnet hetteglass: 2 år. Rekonstituert oppløsning: Kjemisk og fysisk stabilitet er vist for 24 timer ved 25 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet brukes umiddelbart. Hvis den ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstid og betingelser før bruk brukerens ansvar og vil normalt ikke være lengre enn 24 timer ved 25 C. Løsninger av rekonstituert gemcitabin skal ikke oppbevares i kjøleskap, da krystallisering kan forekomme. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. Oppbevaringsbetingelser etter rekonstituering av legemidlet, se pkt. 6.3 6.5 Emballasje (type og innhold) Type I rørformet hetteglass, proppet med en mørk grå gummipropp i bromobutyl og forseglet med en lys gul flip off-aluminiumsforsegling. Pakningen inneholder ett hetteglass som inneholder 200 mg (10 ml hetteglass) eller 1000 mg (50 ml hetteglass) gemcitabin. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Håndtering De normale forholdsreglene for cytostatika skal overholdes ved tilberedning og destruksjon av infusjonsløsningen. Håndtering av infusjonsvæsken bør gjøres i et avtrekksskap og beskyttelsesfrakk og hansker bør brukes. Hvis avtrekksskap ikke er tilgjengelig bør utstyret suppleres med en maske og

beskyttelsesbriller. Dersom preparatet kommer i kontakt med øynene, kan dette forårsake alvorlig irritasjon. Øynene bør skylles umiddelbart og grundig med vann. Hvis det er vedvarende irritasjon, bør lege konsulteres. Skyll grundig med vann dersom løsningen søles på huden. Instruksjoner for rekonstituering (og ytterligere fortynning, hvis det foretas) Den eneste godkjente væske for rekonstituering av gemcitabin sterilt pulver er natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske (uten konserveringsmiddel). Grunnet oppløselighet er den maksimale konsentrasjonen for gemcitabin ved rekonstituering 40 mg/ml. Rekonstituering ved konsentrasjoner større enn 40 mg/ml kan resultere i ufullstendig oppløsning og bør unngås. 1. Bruk aseptisk teknikk under tilberedning og videre fortynning av gemcitabin til intravenøs infusjon. 2. For å rekonstituere, tilsett 5 ml steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning, uten konserveringsmiddel, til 200 mg hetteglass eller 25 ml steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning, uten konserveringsmiddel, til 1000 mg hetteglass. Det totale volumet etter rekonstituering er hhv. 5,26 ml (200 mg hetteglass) eller 26,3 ml (1000 mg hetteglass). Dette gir en konsentrasjon av gemcitabin på 38 mg/ml, som også omfatter forskyvningsvolumet av frysetørret pulver. Rist for å oppløse. Videre fortynning med steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning, uten konserveringsmiddel kan gjøres. Den rekonstituerte oppløsningen er en klar, fargeløs til lys strå-farget løsning. 3. Parenterale legemidler skal inspiseres visuelt for partikler og misfarging før administrasjon. Ikke administrer dersom partikler observeres. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Strides Arcolab International Limited Unit 4, Metro Centre, Tolpits Lane, Watford, Hertfordshire, WD18 9SS STORBRITANNIA 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 200 mg: 10-7723 1000 mg: 12-9145 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 25.06.2012 10. OPPDATERINGSDATO 22.06.2012