1. LEGEMIDLETS NAVN DiclofenacKalium ratiopharm tabletter, filmdrasjert 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING En tablett inneholder 50 mg diklofenakkalium. For hjelpestoffer se pkt. 6.1 3. LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Akutte anfall av migrene. Primær dysmenoré. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Voksne og barn fra 14 år og oppover: Tablettene bør svelges hele med rikelig væske, fortrinnsvis før måltid. Migrene: Det anbefales å ta 1 tablett (50 mg) ved de første tegn på migreneanfall. Hvis smertelindring ikke er tilstrekkelig innen 2 timer etter første dose, kan ytterligere 50 mg tas. Hvis nødvendig kan doser på 50 mg tas med 4-6 timers intervaller. Total daglig dose må ikke overstige 150 mg. Primær dysmenoré: 1 tablett (50 mg) 1-3 ganger daglig i inntil 4 dager. Bivirkninger kan reduseres ved å bruke laveste effektive dose som gir symptomlindring, i kortest mulig tid (se pkt. 4.4) 4.3 Kontraindikasjoner DiklofenacKalium er kontraindisert ved: Sår i mage eller tarm. Kjent overfølsomhet for virkestoffet eller hjelpestoffene. Alvorlig hjertesvikt hos pasienter der acetylsalisylsyre eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs), f.eks. ibuprofen, har fremkalt astma, urticaria eller akutt rhinitt. Graviditetens tredje trimester (se 4.6). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Bivirkninger kan reduseres ved å bruke laveste effektive dose som gir symptomlindring, i kortest mulig tid (se pkt. 4.2 og GI- og kardiovaskulær risiko under) 1
Gastrointestinal blødninger eller sårdannelse/perforasjon kan forekomme når som helst under behandlingen, med eller uten varselsymptomer eller tidligere forekomst. Konsekvensene er vanligvis alvorligere hos eldre mennesker. I de sjeldne tilfeller der gastrointestinale blødninger eller ulcerasjon forekommer hos pasienter som får diklofenak, stanses behandlingen.ulcusprofylakse (f.eks. med misoprostol eller protonpumpehemmere) bør vurderes til eldre pasienter, samt hos pasienter som samtidig behandles med lavdose acetylsalisylsyre (ASA) eller andre legemidler som øker faren for gastrointestinale hendelser. Pasienter, særlig eldre, med tidligere gastrointestinal toksisitet bør anmodes om å kontakte legen sin ved uvanlige abdominale symptomer (særlig blødning). Det bør utvises forsiktighet hos pasienter som samtidig benytter legemidler som øker faren for sår eller blødning, slik som systemiske kortikosteroider, antikoagulantia, platehemmere eller selektive serotonin reopptakshemmere (SSRI er).som ved andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler forekommer det i sjeldne tilfeller allergiske reaksjoner hos pasienter som ikke tidligere har tatt medikamentet, inklusive anafylaktiske /anafylaktoide reaksjoner. NSAID-reaksjoner som forverring av astma (såkalt analgetikaintoleranse/analgetikaastma), Quinckes ødem eller urticaria forekommer hyppigere hos pasienter med astma, sesongavhengig allergisk rhinitt, hevelse i neseslimhinnene (nasale polypper), kronisk obstruktive lungesykdommer (KOLS) eller kroniske respiratoriske infeksjoner (særlig dersom de er forbundet med symptomer som ligner allergisk rhinitt) enn hos andre pasienter. Særlig forsiktighet (nødberedskap) bør derfor utvises hos slike pasienter. Dette gjelder også for pasienter som er allergiske overfor andre substanser og reagerer med f.eks hudreaksjoner, hudkløe eller urticaria. På grunn av sine farmakodynamiske egenskaper kan diklofenak, som andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler, skjule symptomer og tegn på infeksjoner. Pasienter med symptomer på gastrointestinale lidelser og med en sykehistorie som tyder på ulkus-sykdom, pasienter med ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom og pasienter med nedsatt leverfunksjon skal kun ta medikamentet under tett oppfølging av lege. Som ved andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler kan verdiene til ett eller flere leverenzymer øke. Hvis diklofenak forskrives over en lengre periode, bør som forsiktighetsregel leverfunksjonen overvåkes. Behandlingen stanses hvis verdiene er unormale over tid eller blir verre, hvis pasienten utvikler kliniske tegn eller symptomer som er forenlig med leversykdom eller hvis det oppstår andre manifestasjoner (f.eks. eosinofili, utslett ). Hepatitt kan oppstå uten varselsymptomer. Bruk av diklofenak på pasienter med porfyri kan føre til anfall. På grunn av prostaglandinenes betydning for å opprettholde blodgjennomstrømningen i nyrene, skal det utvises forsiktighet hos pasienter med nedsatt hjerte- eller nyrefunksjon, hos eldre pasienter, pasienter som behandles med diuretika og pasienter med redusert plasmavolum uansett årsak, f.eks. før og etter større operasjoner. I slike tilfeller skal nyrefunksjonen overvåkes. Når behandlingen avsluttes vil verdiene normalt gå tilbake til samme nivå som før behandlingsstart. Det anbefales at DiclofenacKalium ratiopharm kun brukes noen få dager. Hvis DiclofenacKalium ratiopharm til tross for anbefalningen gis over en lengre periode, tilrådes blodanalyser, som ved andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler. Av generelle medisinske årsaker bør det utvises forsiktighet hos eldre pasienter. 2
Det anbefales særlig at det kun brukes laveste effektive dose hos svake eldre pasienter og hos pasienter med lav kroppsvekt. Nøye overvåkning er også indisert hos pasienter med hemostase-lidelse da diklofenak reversibelt kan hemme blodplateaggregasjon. Ved høy feber bør lege kontaktes. Kardiovaskulære og cerebrovaskulære effekter Monitorering og veiledning er nødvendig for pasienter som som tidligere har hatt hypertensjon og/eller mild til moderat hjertesvikt fordi væskeretensjon og ødem er rapportert under behandling med NSAIDs. Kliniske studier og epidemiologiske data tyder på at bruk av diklofenak, spesielt i høye doser (150 mg daglig) og ved langtidsbehandling, kan være forbundet med en liten økning i risiko for arterielle tromboser (for eksempel hjerteinfarkt eller hjerneslag). Pasienter med ukontrollert hypertensjon, hjertesvikt, kjent iskemisk hjertesykdom, perifer arteriesykdom, og/eller cerebrovaskulær sykdom bør bare behandles med diklofenak etter nøye vurdering. Tilsvarende vurdering bør gjøres før oppstart av lagtidsbehandling hos pasienter med risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom (for eksempel hypertensjon, hyperlipidemi, diabetes mellitus, røyking). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Generelle interaksjoner mellom diklofenak og andre medikamenter: Litium, digoksin: Diklofenak kan øke plasmakonsentrasjonene av litium og digoksin. Diuretika: Som andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler kan diklofenak motvirke effekten av diuretika. Samtidig behandling med kaliumsparende diuretika kan heve serumkaliumnivået, som derfor bør overvåkes. Ikke-steroide antiinflammatoriske midler: Samtidig behandling med andre systemiske ikkesteroide antiinflammatoriske midler kan øke hyppigheten av bivirkninger. Antikoagulanter: Selv om kliniske studier ikke synes å indikere at diklofenak påvirker effekten av antikoagulanter, er det rapportert enkelte tilfeller av økt blødningsrisiko ved samtidig bruk av diklofenak og antikoagulanter. Det anbefales derfor at slike pasienter følges nøye. Antidiabetika: Kliniske studier har vist at diklofenak kan brukes samtidig med perorale antidiabetika uten at det går utover deres kliniske virkning. Det er imidlertid rapportert om enkelttilfeller av hypo- og hyperglykemiske virkninger som har krevd justering av dosen av hypoglykemiske medikamenter. Metotreksat: Det bør utvises forsiktighet hvis ikke-steroide antiinflammatoriske midler gis mindre enn ett døgn før eller etter behandling med metotreksat, da blodkonsentrasjonen og toksisiteten av metotreksat kan stige. 3
Ciklosporin: Effektene av ikke-steroide antiinflammatoriske midler på prostaglandiner i nyrene kan øke ciklosporins nefrotoksisitet. Ved en eventuell kombinasjonsbehandling bør diklofenakdosen halveres, eventuelt unngå kombinasjonen. Antibakterielle midler i kinolongruppen: Det er rapportert enkelte tilfeller av kramper som følge av samtidig bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske midler og midler i kinolongruppen. Probenecid: Noen få studier bekrefter at samtidig administrering av probenecid kan øke plasmakonsentrasjonen av NSAIDs. Betablokkere: NSAIDs motvirker den antihypertensive effekten (Ikke sulindak). ACE-hemmere: Samtidig behandling NSAIDs og ACE hemmere kan øke risikoen for akutt nyresvikt. Dessuten kan den antihypertensive effekten av ACE-hemmere minskes. ASA: Samtidig bruk av diklofenak og ASA kan øke risiko for blødning og/eller gastrointestinale bivirkninger. Selektive serotonin reopptakshemmere (SSRI er): Samtidig inntak av systemisk NSAID er, inkludert diklofenak, og SSRI er kan øke risikoen for gastrointestinal blødning (se pkt. 4.4). Fenytoin: Ved samtidig bruk av fenytoin og diklofenak anbefales kontroll av fenytoin plasmakonsentrasjon pga. forventet økt eksponering for fenytoin. Kolestipol og kolestyramin: Disse substansene kan forårsake forsinket eller nedsatt absorpsjon av diklofenak. Det er derfor anbefalt å administrere diklofenak minst èn time før eller 4 til 6 timer etter administrering av kolestipol/kolestyramin. Potente CYP 2C9-hemmere: Forsiktighet anbefales dersom diklofenak forskrives sammen med potente CYP 2C9-hemmere (som sulfinpyrazon og vorikonazol). Dette kan medføre signifikant økning av maksimal plasmakonsentrasjon og eksponering for diklofenak pga. hemming av metaboliseringen av diklofenak. 4.6 Graviditet og amming Graviditet: Som for andre legemidler som hemmer prostaglandinsyntesen, er DiclofenacKalium ratiopharm ikke anbefalt til kvinner som forsøker å bli gravide (se 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler og 5.1 Farmakodynamiske egenskaper). Hemming av prostaglandinsyntesen kan ha skadelig effekter på svangerskapsforløpet og/eller den embryonale/føtale utviklingen. Resultater fra epidermologiske studier indikere økt risiko for abort, kardiovaskulære misdannelser og gastroschisis etter bruk av protaglandinsynteshemmere tidlig i svangerskapet. Den absolutte risikoen for kardiovaskulære misdannelser var øket fra mindre en 1 % til omtrent 1,5 %. Risikoen antas å øke med dose og behandlingsvarighet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata). DiclofenacKalium ratiopharm skal ikke brukes under første og andre trimester hvis ikke strengt nødvendig. Dersom DiclofenacKalium ratiopharma brukes av kvinner som 4
forsøker å bli gravide, eller i første og andre trimester av svangerskapet, bør dosen være så lav og behandlingsvarigheten så kort som mulig. Bruk i tredje trimester kan prostaglandinsyntesehemmere gi følgende effekter for fosteret. kardiopulmonal toksisitet (med prematur lukking av duktus arteriosus og pulmonal hypertensjon) renal dysfunksjon, som kan lede til nyresvikt og oligohydroamnion for moren og det nyfødte barnet: mulig forlenget blødningsperiode, en anti-aggregerende effekt som kan forekomme selv ved svært lave doser hemming av riekativitet og dermed forsinket eller forlenget fødsel DiclofenacKalium retiopharm er derfor kontraindisert under graviditetens siste trimeste (se 4.3 Kontraindikasjoner) Amming Som andre NSAIDs passerer diklofenak over i morsmelk i små mengder. Diklofenak skal derfor ikke brukes under amming. Dette for å unngå uønskede effekter hos barnet. Fertilitet Som for andre NSAIDs kan bruk av DiclofenacKalium ratiopharm redusere fertilitet hos kvinner og anbefales ikke til kvinner som forsøker å bli gravide. Hos kvinner som har problemer med å bli gravide, eller er under utredning for infertilitet, bør seponering av DiclofenacKalium ratiopharm vurderes (se pkt 5.1 ). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Normalt ingen innvirkning ved den anbefalte bruk i små doser og med kort behandlingstid. Pasienter bør informeres om at diklofenak kan gi svimmelhet og tretthet som gjør at reaksjonsevnen kan nedsettes. Pasienter som opplever synsforstyrrelser eller andre forstyrrelser fra sentralnervesystemet under bruk av DiclofenacKalium ratiopharm, bør la være å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Bivirkningene omfatter også de som forekommer ved langtidsbruk av høyere doser av diklofenak. 5
Gastrointestinale : Vanlige (> 1/100): Magesmerter, andre gastrointestinale forstyrrelser (f.eks. kvalme, brekninger, diaré, abdominale kramper, dyspepsi, flatulens, anoreksi). Mindre vanlige: Gastrointestinale blødninger (hematemese, melena, blodig diaré), gastrisk sår elier tarmsår med eiler uten blødning eller perforasjon. Sjeldne (< 1/1000):Aftøs stomatitt, glossitt, øsofaguslesjoner, diafragmalignende intestinalstrikturer, forstyrrelser i nedre tarm som ikke-spesifikk hemoragisk kolitt og forverring av ulcerøs kolitt eiler Crohns sykdom, konstipasjon, pankreatitt. Sentralnervesystemet : Vanlige: Hodepine, ørhet, svimmelhet. Mindre vanlige: Døsighet Sjeldne: Sensoriske forstyrrelser (inkl. parestesier, hukommelsesforstyrrelser, desorientering, søvnløshet, irritabilitet, kramper, depresjon, angst, mareritt, tremor, psykotiske reaksjoner, aseptisk meningitt, synsforstyrrelser (tåkesyn, diplopia), nedsatt hørsel, tinnitus, smaksforstyrrelser. Huden: Vanlige: Utslett, erupsjoner. Mindre vanlige: Urticaria. Sjeldne: Bulløse erupsjoner, eksem, erythema multiforme, Stevens- Johnsons syndrom, Lyells syndrom (akutt toksisk epidermolyse), erythroderma (eksfoliativ dermatitt), hårtap, fotosensibiliseringsreaksjoner, purpura inkl. allergisk purpura. Nyrer: Mindre vanlige: Ødem Sjeldne: Akutt nyresvikt, urinveisabnormaliteter som hematuri og proteinuri, interstitiell nefritt, nefrotisk syndrom, papillenekrose. Lever: Vanlige: Økning i serum aminotransferaseverdier. Mindre vanlige: Hepatitt med eller uten gulsott. Sjeldne: Fulminant hepatitt, hepatisk nekrose, leversvikt Blod: Sjeldne: Trombocytopeni, leukopeni, hemolytisk anemi, aplastisk anemi, agranulocytose. Hypersensibiliseringsreaksjoner : 6
Mindre vanlige: Hypersensibiliseringsreaksjoner som astma, systemiske anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner inkl. hypotensjon. Sjeldne: Vaskulitt, pneumonitt Sirkulatoriske: Mindre vanlige: Ødem Sjelden: Palpitasjon, brystsmerter, hypertensjon, kongestiv hjertesvikt. Ødem, hypertensjon og hjertesvikt er rapportert under behandling med NSAIDs. Kliniske studier og epidemiologiske data tyder på at bruk av diklofenak, spesielt i høye doser (150 mg daglig) og ved langtidsbehandling, kan være forbundet med en liten økning i risiko for arterielle tromboser (for eksempel hjerteinfarkt eller hjerneslag) (se pkt. 4.4). 4.9 Overdosering Ved akutt forgiftning med ikke-steroide antiinflammatoriske midler gis essensielt støttende og symptomatisk behandling. Det finnes ikke noe typisk klinisk bilde ved overdosering av diklofenak. Ved overdosering gis følgende behandling: Absorpsjon bør hindres så raskt som mulig etter overdosering med tabletter ved magetømming og bruk av aktivt kull. Støttende og symptomatisk behandling gis ved komplikasjoner som hypotensjon, nyresvikt, kramper, gastrointestinal irritasjon og nedsatt respirasjon. Tiltak som forsert diurese, dialyse eller hemoperfusjon er trolig lite tjenlige for å eliminere ikkesteroide antiinflammatoriske midler pga. høy grad av proteinbinding og høy metabolisme. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel med analgetisk og antipyretisk effekt, ATC-kode: M01A B05 Virkningsmekanisme: DiclofenacKalium ratiopharm inneholder diclofenakkalium, en ikke-steroid forbindelse med klare analgetiske, antiinflammatoriske og antipyretiske egenskaper. DiclofenacKalium ratiopharm har en hurtig innsettende effekt som gjør dem særlig egnet ved behandling av akutte smertetilstander og som febernedsettende middel. Det antas at 7
virkningsmekanismen fundamentalt sett er hemming av prostaglandinsyntesen. Prostaglandiner spiller en viktig rolle i betennelses-, smerte- og feberreaksjoner. In vitro undertrykker ikke diklofenakkalium proteoglykan biosyntese i brusk ved konsentrasjoner som tilsvarer de konsentrasjoner som nås hos mennesker. Prostaglandiner er involvert i eggløsning, bruk av prostaglandinsyntesehemmere kan derfor påvirke fertilitet hos kvinner (se 4.6 Graviditet og amming). 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Diklofenak absorberes raskt og fullstendig. Gjennomsnittlig maks. plasmakonsentrasjon på 3,8 μmol/l etter ca. 20-60 minutter etter inntak av 50 mg (1 tablett). Inntak sammen med mat har ingen innflytelse på mengden diklofenak som absorberes, men kan forsinke innsettende virkning og absorbsjonshastigheten noe. Absorbert mengde står i lineært forhold til dosert mengde. Siden ca. halvparten av diklofenak metaboliseres ved passering gjennom leveren («first pass»- metabolisme), er arealet under konsentrasjonskurven (AUC) ca. 50% ved peroral administrasjon sammenlignet med parenteral administrasjon av samme dose. Farmakokinetikken endres ikke ved gjentatt administrering. Det skjer ingen akkumulasjon hvis de anbefalte doseringsintervallene følges. Fordeling 99,7 % av diklofenak bindes til serumproteiner, i hovedsak til albumin (99,4 %). Tilsynelatende distribusjonsvolum er beregnet til å vare 0,12-0,17 liter/kg. Diklofenak går over i synovialvæsken; maks. konsentrasjon måles 2-4 timer etter maks. plasmakonsentrasjon. tilsynelatende halveringstid i synovialvæsken er 3-6 timer. To timer etter at maks. plasmakonsentrasjon er nådd, er konsentrasjonen av virkestoffet i synovialvæsken allerede høyere enn i plasma, og den forblir høyere i opptil12 timer. Metabolisme Biotransformasjonen av diklofenak skjer til dels ved glukoronisering av det intakte molekylet, men i hovedsak ved enkelt- og multippel- hydroksylering og metoksylering som resulterer i flere fenoliske metabolitter; de fleste omdannes til glukoronidkonjugerte forbindelser. To av de fenoliske metabolittene er biologisk aktive, men i langt mindre grad enn diklofenak. Utskillelse Total systemisk clearance av diklofenak fra plasma er 265 ± 56 ml/min. Halveringstiden i plasma er 1 til 2 timer. Fire av metabolittene, deriblant de to aktive, har også halveringstider i 8
plasma på 1-3 timer. En femte metabolitt, 3'- hydrody-4 'metoksy-diklofenak, har mye lengre halveringstid i plasma. Denne metabolitten er nesten helt inaktiv. Ca. 60% av dosen utskilles i urinen som glukuronid-konjugat av metabolitter eller intakt molekyl. Mindre enn 1 % utskilles som uendret substans. Resten av dosen utskilles som metabolitter via galle og feces. Karakteristika ved pasienter Det er ikke iakttatt relevante aldersavhengige forskjeller i absorpsjon, metabolisme eller utskillelse. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er det ikke grunnlag for å trekke noen slutning om noen akkumulasjon av den uendrede aktive substansen ut fra kinetikken ved enkeltdose hvis den vanlige doseringsanvisningen følges. Ved kreatinin clearance på mindre enn 10 ml/min er de beregnede steady-state-nivåene i plasma for de hydroksylerte metabolittene ca. fire ganger høyere enn normalt. Metabolittene blir imidlertid fullstendig eliminert via gallen. Kinetikken og metabolismen ved diklofenak er den samme hos pasienter med kronisk hepatitt eller ikke kompensert cirrhose som hos pasienter uten leversykdom. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Det er ikke vist mutagene effekter ved eksperimenter in vitro eller in vivo, og det er ikke oppdaget karsinogent potensiale ved langtidsstudier av mus og rotter. Reproduksjonstoksiske studier har vist at administrasjon av prostaglandinsyntesehemmere økte pre- og postimplantasjonstap og embryo/føtal død. I tillegg er det rapportert økt forekomst av en rekke misdannelser, inkludert kardiovaskulære, i dyr gitt prostaglandinsyntesehemmere under organogenesen. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Cellulose mikrokrystallinsk, laktosemonohydrat, maisstivelse, kroskarmellosenatrium, magnesiumstearat, silika, kolloidal vannfri, hypromellose, glyserol 85%, talkum, jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant 6.3 Holdbarhet 5 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser 9
Skal ikke oppbevares over 25º C. 6.5 Emballasje (type og innhold) Blisterpakning i PVC/aluminium Pakninger: 20x1 og 100x1 tabletter i endosepakninger 6.6 Instruksjoner vedrørende bruk og håndtering. Ingen spesielle forholdsregler 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Tyskland 8. MT-NUMMER (NUMRE) 99-8080 9. MT-DATO FOR FØRSTE GANG/SISTE FORNYELSE 10. OPPDATERINGSDATO 2013-07-23 10