Velkommen Rogaland legeforening First Hotel Alstor 22. september 2015
KOAGULASJON OG HEMOFILI Kjell Sverre Galdal Overlege 2K Avdeling for blod- og kreftsykdommer Stavanger universitetssjukehus
Hvorfor noen ord om koagulasjon? Innsikt i koagulasjonssystemet er basis for å forstå hemofili som blødersykdom og de anvendte behandlingsprinsipper
Arvelig hemofili skyldes en defekt kvantitativ mangel koagulasjonsfaktor kvalitativ mangel alvorlig til lett blødningstendens ledd, muskler, hud, slimhinner
Kromosomfeil Genmutasjon X-bundet eller autosomal arves dominant eller recessivt
Hemofili Klassisk hemofili - hemofili A X-bundet hemofili A og B Annen hemofili (andre koagulasjonsfaktor defekter)
Hemostase Den primære hemostasen blodplater aktiveres, aggregerer og adhererer/fester seg til skadestedet i karet vhj av von Willebrand faktor og danner en plateplugg Den sekundære hemostasen aktivering av koagulasjonsfaktorene og dannelse av fibrin som forsterker platepluggen
Blodplater- en katalytisk overflate for koagulasjonen
Koagulasjonssystemet
Koagulasjonsfaktorer FI FXIII 2 såkalte kontakt faktorer (prekallikrein og HMW kininogen) ikke nummerert som koagulasjonsfaktorer FXII og kontakt faktorene spiller ingen/ubetydelig rolle FVI eksisterer ikke FIV er calcium kromosomtilhørighet for de øvrige 11 er kjent
Kromosom 1,4,5,6,11,12,13 og X - FI, fibrinogen, kr 4. Høyest plasmakons. - FII, protrombin, kr 11 - FIII, vevstromboplastin, kr 1. Ikke i plasma, kun i karveggen. - FV, proaccelerin, kr 1. Owrens faktor. - FVII, proconvertin, kr 13. Lavest plasmakons, lavest T1/2, 5 min. - FVIII, antihemofili faktor, X kr. The Royal Disease. - FIX, Christmas faktor, X kr. Stephen Christmas første pasient, 1952 - FX, Stuart-Prower faktor, kr 13 - FXI, plasma thromboplastin antecedent, kr 4. Hemofili C - FXII, Hageman faktor, kr 5. Ingen fysiologisk betydning - FXIII, fibrin stabiliserende faktor, kr 1 og 6. Høyest T1/2, 200 t - von Willebrand faktor, kr 12
Koagulasjonssystemet det ytre. FIII + FVII det indre, FVIII, FIX og FXI fellessystemet, FX, FV, FII og FI både det ytre og indre kan aktivere FX som aktiverer resten av fellessystemet
Aktivering og vedlikehold av Lunte - rakett modellen koagulasjonssystemet Lunten: det ytre (FIII + FVII) antenner fellessystemet aktiverer FX -> litt trombin det ytre skrus så resolutt av (TFPI). Raketten: det indre overtar, FVIII + FIX aktiveres av det allerede tilgjengelige trombin via positiv feedback og sørger videre for å vedlikeholde koagulasjonen i fellessystemet aktiverer mer FX -> trombin -> fibrin
Ytre Indre - Fellessystemet
Rutine koagulasjonsprøver INR måler det ytre og fellessystemet (FVII, FV, FX og FII, FI) APTT måler det indre og fellessystemet (FVIII, FIX, FXI, FV, FX, FII, FI) Høy INR og normal APTT: betyr FVII mangel Normal INR og forlenget APTT: Flere muligheter, men f.eks. hemofili A eller B
Blødningstilstander flere begrep Hemofili = arvelig hemofili (koagulasjonsfaktor defekt) Klassisk hemofili hemofili A Ervervet/akkvirert hemofili Blødersykdom - hemofili? - blodplatesykdom? Blødningstendens = hemoragisk diatese. Vidt begrep
Koagulasjonsfaktormangel i Norge Senter for sjeldne diagnoser, Rikshospitalet/OUS Hemofili A og B. X bundet. Ca 400 i Norge - mild, moderat og alvorlig grad (faktornivå <1%) Faktor I mangel. Afibrinogenemi. Kr 4. Autosomal recessiv (AR). <10 i Norge Faktor V mangel. Owrens sykdom. Kr 1. AR. 3 i Norge Faktor VII mangel. Proconvertin mangel. Kr 13. AR. 25 i Norge
von Willebrands sykdom von Willebrands sykdom. Kr 12. Usikkert antall, trolig flere tusen med type 1 Sterkt varierende blødningstendens type 1. AD. Ren kvantitativ mangel. Klassisk eller mild form. Vanligst type 2. AD. Kvalitativ defekt. Sjelden i Norge type 3. AR. Alvorlig kvantitativ mangel. Svært sjelden 16 i Norge von Willebrand-lignende tilstander
Litt om von Willebrand faktor dannes i vaskulært endotel og i megakaryocytter- > blodplater monomer/dimer ->polymerisering -> multimere former viktig for aggregasjon og adhesjon av blodplater øker utskillelse av FVIII fra lever bære-/transportprotein for FVIII nødvendig for normal hemostase
Andre faktormangler uhyre sjeldne FII mangel. Kr 11. AR. 50 i verden. Hypo- eller dysprotrombinemi FX mangel. Kr 1. AR. Foreldre i slekt. Kan være meget alvorlig. CNS blødning FXI mangel. Kr 4. AR. Mild blødning. Hyppig hos Ashkenazi jøder. 8% av friske jøder er heterozygote og har lett nedsatt faktornivå FXIII mangel. Kr 1 og 6. AR. Svær blødningstendens. Alvorlig. alle nevnte lar seg behandle med plasma eller faktorkonsentrat
Spesielle hemofili kasus kvinner kan ha klassisk hemofili. Datter av kvinnelig bærer og mannlig pasient "spontane" hemofilikere: spontant oppståtte mutasjoner i X kromosomet uten kjent arv 30% av tilfellene akkvirert hemofili: autoantistoffer mot en koagulasjonsfaktor, ofte FVIII. 50% ukjent årsak. Kan være assosiert med RA, UC, kreft, graviditet, medikamenter inhibitor/alloantistoff mot tilført koagulasjonsfaktor(konsentrat), FVIII el. FIX. Utsatt er altså A og B hemofilikere.
Behandlingsprinsipper seponering av blødningsfremmende medikamenter (ASA, Plavix o.l., NSAID, Klexane o.l., Marevan, NOAK) oppheve effekten av gitte medikamenter (Protaminsulfat for heparin, Konakion for warfarin) medikamentstimulert økning av den faktor som mangler (f.eks. Octostim) medikamentindusert hemning av fibrinolysen (f.eks. Cyklokapron) tilførsel av den faktor som mangler (faktorkonsentrat) erstatte den faktor som mangler med annen faktor (FVII eller FEIBA ved klassisk hemofili) medikamentindusert hemning av antistoffer mot koagulasjonsfaktorer (f.eks. immunsuppressiva, Rituximab)
Behandlingspreparater Desmopressin/Octostim. I.v. inj. Nesespray. Flerdobler von Willebrand faktor. - ved von Willebrands sykdom type 1 og ved mild og moderat hemofili A Tranexamsyre/Cyklokapron. I.v. inj. Tabl. Alltid sammen med Octostim. - til alle blødere inkl. de med von Willebrand ved slimhinneblødninger, tanntrekning og ved kirurgiske inngrep. OBS! Ikke ved urinveisblødning.
Behandlingspreparater Ferskfrosset plasma/octaplas. Inneholder alle koagulasjonsfaktorer i rel. små mengder. Ved sjeldne koagulasjonsdefekter som FV og FX mangel Plasmaderivert høyrenset FVIII/Octanate eller rekombinant FVIII/Advate Ved alvorlig hemofili A og alvorlig von Willebrand sykdom (ikke rekombinante preparater da disse ikke inneholder vw faktor) Plasmaderivert høyrenset FIX/Octanine eller rekombinant FIX/Benefix. Ved alvorlig hemofili B Rekombinant FVII/NovoSeven. Ved FVII mangel, ved hemofili A og B med inhibitor og ved ervervet hemofili A og B Høyrenset fibrinogen/riastap. Ved hypo- eller afibrinogenemi.
Behandlingspreparater Protrombinkompleks/Octaplex/Prothromplex (inneholder de K-vit avhengige faktorene: FII, FVII, FIX og FX) - ved alvorlig blødning pga Marevan overdosering og ved medfødt FII og FX mangel, evt. også ved FVII mangel Faktor eight/viii inhibitor bypass activity/feiba (inneholder de K-vit avh. faktorene: II, IX og X og aktivert FVII) - i stedet for FVII ved hemofili A og B med inhibitor
FEIBA ved hemofili A og B med inhibitor
TAKK