1. LEGEMIDLETS NAVN Selegilin Mylan 5 mg tabletter Selegilin Mylan 10 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Selegilinhydroklorid 5 mg, og 10 mg For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt. 6.1. 3. LEGEMIDDELFORM Tablett 5 mg: 6 mm bikonveks, hvit tablett merket SN5 på den ene siden. 10 mg: 8 mm bikonveks, hvit tablett merket SN delestrek 10 på den ene siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Parkinsons sykdom: Som monoterapi i tidlig fase og som tillegg til levodopaterapi eller annen parkinsonbehandling. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Initial dose er 10 mg i døgnet, som monoterapi eller i kombinasjon med levodopa og levodopadekarboksylasehemmer. Om nødvendig kan dosen reduseres til 5 mg i døgnet. Selegilin Mylan kan doseres som engangsdose om morgenen eller fordeles på én morgen- og én lunsjdose. Dersom pasienten får bivirkninger som ved levodopaoverdosering bør levodopadosen reduseres. Spesielle populasjoner Nedsatt leverfunksjon Det finnes ingen kjente data vedrørende dosejustering hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon Det finnes ingen kjente data vedrørende dosejustering hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor selegilin eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1. Selegilin skal ikke brukes hos pasienter som får behandling med sympatomimetika, antidepressiver, inkludert trisykliske antidepressiver, MAO-hemmere (f.eks. linezolid), selektive serotoninreopptakshemmere (SSRIer, f.eks. citalopram, escitalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin) eller serotonin-noradrenalinreopptakshemmere (SNRIer) (f.eks. venlafaksin) (se pkt. 4.5). Seleginin er kontraindisert hos pasienter som får behandling med serotoninagonister (f.eks. sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan og rizatriptan).
Selegilin er kontraindisert ved samtidig bruk av petidin og andre opioider. Selegilin skal ikke brukes hos pasienter med aktivt ulcus duodeni eller magesår. I kombinasjonsbehandling med levodopa må det også tas hensyn til levodopas kontraindikasjoner. Selegilin skal ikke brukes hos pasienter med andre ekstrapyramidale forstyrrelser som ikke er relatert til dopaminmangel. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Da selegilin potenserer effekten av levodopa, kan bivirkningene av levodopa bli mer uttalte, spesielt hos pasienter som behandles med høye doser levodopa. Disse pasientene bør overvåkes. Tillegg av selegilin til levodopabehandling kan forårsake ufrivillige bevegelser og/eller agitasjon. Disse bivirkningene forsvinner etter en reduksjon av levodopadosen. Levodopadosen kan reduseres med 30 % ved kombinasjon med selegilin. Ved administrering av høyere selegilindoser enn det som er anbefalt (10 mg), kan selegilin miste MAO-Bselektiviteten og derved øke risikoen for hypertensjon. Samtidig behandling med legemidler som hemmer MAO-A kan forårsake hypotensiv reaksjon. Selegilin bør administreres med forsiktighet til pasienter har hatt magesår, som har ustabil hypertensjon, hjertearytmier, alvorlig angina pectoris eller ved psykoser, da forverring av disse tilstandene kan oppstå under behandling. Selegilin bør brukes med forsiktighet ved alvorlig nedsatt lever- eller nyrefunksjon. Forsiktighet bør utvises under generell anestesi ved kirurgi hos pasienter som får MAO-hemmere. MAOhemmere, inkludert selegilin, kan forsterke effekten av CNS-dempende legemidler som brukes til generell anestesi. Forbigående respiratorisk og kardiovaskulær depresjon, hypotensjon og koma er rapportert (se pkt. 4.5). Enkelte studier konkluderte med en økt risiko for mortalitet hos pasienter som fikk selegilin og levodopa sammenlignet med de som kun fikk levodopa. Det er imidlertid viktig å merke seg at det ble identifisert mange metodologiske uregelmessigheter i disse studiene, og at det i en metaanalyse og i store kohortstudier ble konkludert med at det ikke var noen signifikant forskjell i mortalitet hos pasienter behandlet med selegilin og pasienter behandlet med sammenligningspreparater eller med kombinasjonen selegilin/levodopa. Hos pasienter med kardiovaskulær risiko har studier vist en sammenheng mellom risiko for økt hypotensiv respons og samtidig administrering av selegilin og levodopa. Hos pasienter med varierende respons som ikke er doseavhengig, kan det hende at tillegg av selegilin til levodopa ikke har gunstig effekt. Forsiktighet bør utvises ved kombinasjon av selegilin og andre sentraltvirkende legemidler og forbindelser. Samtidig inntak av alkohol bør unngås.
Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galakoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon, bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Kontraindiserte kombinasjoner (se pkt. 4.3) Sympatomimetika På grunn av risiko for hypertensjon er samtidig administrering av selegilin og sympatomimetika kontraindisert. Petidin Samtidig administrering av den selektive MAO-B-hemmeren selegilin og petidin eller andre opioider er kontraindisert. Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRIer) og serotonin-noradrenalinreopptakshemmere (SNRIer) Ved samtidig bruk av selegilin og fluoksetin er det hos enkelte pasienter rapportert alvorlige reaksjoner med tegn og symptomer som kan omfatte svetting, flushing, ataksi, tremor, hypertermi, hyper- /hypotensjon, krampeanfall, palpitasjoner, svimmelhet og mentale endringer som inkluderer agitasjon, forvirring og hallusinasjoner som kan utvikles til delirium og koma. Tilsvarende reaksjoner er rapportert hos pasienter som får selegilin og to andre serotoninreopptakshemmere, sertralin og paroksetin. Det er en mulig risiko for interaksjoner med fluvoksamin og venlafaksin. På grunn av risiko for disse reaksjonene samt hypomani og maniske episoder, myoklonus, hyperrrefleksi, nedsatt koordinasjon, skjelvinger og diaré, som kan være en del av serotonergt syndrom, er samtidig administrering av selegilin og SSRIer og SNRIer kontraindisert. Død har inntruffet etter oppstart av behandling med ikke-selektive MAO-hemmere kort tid etter seponering av fluoksetin. Fluoksetin og dets aktive metabolitt har lange halveringstider. Derfor bør det være minst 5 uker mellom seponering av fluoksetin og oppstart av behandling med en MAO-hemmer (selegilin). Fluoksetinbehandling bør ikke startes før 2 uker etter seponering av selegilin. Samtidig bruk av fluoksetin og selegilin bør kun foregå under klinisk veiledning. Selegilinbehandling bør ikke startes før 2 uker etter seponering av sertralin. For alle andre serotoninreopptakshemmere er det anbefalt et opphold på 1 uke mellom seponering av serotoninreopptakshemmeren og oppstart av behandling med selegilin. Vanligvis bør ikke selegilin introduseres etter et legemiddel som er kjent for å interferere med selegilin før 5 ganger halveringstiden for legemidlet har gått. Antidepressiver, inkludert trisykliske antidepressiver Selegilin skal ikke administreres med noen typer antidepressiver. Alvorlig CNS-toksisitet (serotonergt syndrom) er rapportert hos pasienter som får samtidig behandling med trisykliske antidepressiver og selegilin. Hos en pasient som fikk amitriptylin og selegilin førte dette til hyperpyreksi og død. En annen pasient som fikk protriptylin og selegilin fikk tremor, agitasjon og rastløshet etterfulgt av manglende respons og død to uker etter oppstart av selegilinbehandling. Hos pasienter som får samtidig behandling med selegilin og ulike trisykliske antidepressiver er det rapportert enkelte tilfeller av hyper-/hypotensjon, svimmelhet, svetting, tremor, krampeanfall og endringer i atferd og mental status. Samtidig bruk av trisykliske antidepressiver er derfor kontraindisert.
MAO-hemmere Samtidig administrering av selegilin og MAO-hemmere, f.eks. linezolid (se pkt. 4.3), kan påvirke sentralnervesystemet og det kardiovaskulære systemet (se pkt. 4.4). Kombinasjoner som ikke er anbefalt Det bør gå minst 14 dager mellom seponering av selegilin og oppstart av behandling med et legemiddel som interfererer med selegilin. Det er anbefalt et intervall på 24 timer mellom seponering av selegilin og oppstart av behandling med en serotoninagonist. Pasienter som får behandling med selegilin eller som har fått det i løpet av de to siste ukene bør få dopamin kun etter nøye vurdering av nytte/risikoforholdet, da denne kombinasjonen øker risikoen for hypertensive reaksjoner. Samtidig bruk av nasale dekongestanter, hypertensiva, antihypertensiva, psykostimulantia, legemidler som virker hemmende på CNS (sedativa, hypnotika) og alkohol bør unngås. Samtidig bruk av selegilin og perorale kontraseptiva eller legemidler for hormonell substitusjonsbehandling bør unngås, da denne kombinasjonen kan øke biotilgjengeligheten av selegilin. Samtidig administrering av amantadin og antikolinerge legemidler kan føre til økt forekomst av bivirkninger. På grunn av selegilins høye proteinbindingsgrad må spesiell forsiktighet utvises hos pasienter som behandles med legemidler med et smalt terapeutisk vindu, slik som digitalis og/eller antikoagulanter. Nøye overvåking er nødvendig. Fire pasienter som fikk altretamin og en MAO-hemmer, fikk symptomatisk hypertensjon etter 4-7 dager med samtidig behandling. Selegilin forsterker effekten av levodopa (se pkt. 4.4). Interaksjoner med mat Da selegilin er en spesifikk MAO-B-hemmer, er det ikke vist at næringsmidler som inneholder tyramin forårsaker hypertensive reaksjoner ved behandling med tradisjonelle selegilintabletter i anbefalte doser ved Parkinsons sykdom (forårsaker ikke såkalt cheese effect ). Diettrestriksjoner er derfor ikke nødvendig. Imidlertid, i tilfelle det skulle bli gitt en kombinasjon av selegilin og konvensjonelle MAO-hemmere eller MAO-A-hemmere, anbefales det diettrestriksjoner (f.eks. ved å unngå mat med store mengder tyramin, slik som lagret ost og gjærprodukter). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet: Sikkerhet ved bruk under graviditet er ikke klarlagt da erfaring fra mennesker er utilstrekkelig. Dyrestudier viser reproduksjonstoksiske effekter (føtotoksiske) kun ved doser som er flere ganger høyere enn humane doser (se pkt. 5.3). Dette indikerer en mulig risiko for humane fosterskader. Selegilin Mylan
skal ikke brukes under graviditet. Amming: Det er ikke kjent om selegilin utskilles i human morsmelk. Utskillelse av selegilin i melk er ikke undersøkt hos dyr. Fysiokjemiske data for selegilin tyder på at det skjer en utskillelse i brystmelk, og en risiko for det diende barnet kan ikke utelukkes. Selegilin Mylan skal ikke brukes under amming. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Selegilin kan forårsake svimmelhet og påvirke reaksjonsevnen også når det brukes på riktig måte, og evnen til å kjøre bil og/eller bruke maskiner kan nedsettes. Pasienter bør advares om mulige effekter, og frarådes å kjøre bil og bruke maskiner dersom de opplever denne bivirkningen under behandlingen. 4.8 Bivirkninger Monterapi Innenfor hver frekvensgruppe er bivirkningene angitt etter synkende alvorlighetsgrad: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). Psykiatriske lidelser Vanlige Søvnforstyrrelser, forvirring, hallusinasjoner Mindre vanlige Humørendringer Ikke kjent Hyperseksualitet Nevrologiske sykdommer Vanlige Munntørrhet, unormale bevegelser (slik som dyskinesi), vertigo, hodepine Sjeldne Agitasjon Hjertesykdommer Vanlige Bradykardi Mindre vanlige Supraventrikulær takykardi Karsykdommer Vanlige Postural hypotensjon Gastrointestinale Vanlige Kvalme sykdommer Sykdommer i lever og Vanlige Forbigående økning i serum alaninaminotransferase (ALAT) galleveier Hud- og Sjeldne Hudreaksjoner underhudssykdommer Sykdommer i nyre og Sjeldne Vannlatingsproblemer urinveier Ikke kjent Urinretensjon Alvorlig depresjon, brystsmerter, myopati og diaré, samt forekomst av tretthet, er rapportert. I kombinasjon med levodopa Selegilin øker effekten av levodopa og gjør at bivirkninger av levodopa (rastløshet, hyperkinesi, unormale bevegelser, agitasjon, forvirring, hallusinasjoner, postural hypotensjon, hjertearytmier) vil kunne bli mer fremtredende ved kombinasjonsbehandling, med mindre dosen med levodopa reduseres (levodopa skal vanligvis gis sammen med en perifer dekarboksylasehemmer). Den vanligste bivirkningen som er
rapportert er dyskinesi (f.eks. hyperkinesi hos 10-15 % av pasientene). Kombinasjonsbehandling med selegilin kan gi mulighet for ytterligere reduksjon av levodopadosen (med opptil 30 %). Så snart optimal dose med levodopa er etablert, vil vanligvis bivirkningene avta. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: www.legemiddelverket.no/meldeskjema. 4.9 Overdosering Overdosering har ikke noe spesifikt klinisk bilde. Siden selegilinhydroklorids selektive hemming av MAO-B kun skjer ved doser i området som er anbefalt ved behandling av Parkinsons sykdom (5-10 mg/dag), er det sannsynlig av overdoser vil forårsake signifikant hemming av både MAO-A og MAO-B. Derfor kan tegn og symptomer på overdose være de samme som er observert for ikke-selektive MAO-hemmere (f.eks. tranylcypromin, isokarboksazid og fenelzin), med forstyrrelser i sentralnervesystemet og det kardiokaskulære systemet. Symptomer på overdosering med ikke-selektive MAO-hemmere kan utvikles i løpet av 24 timer med agitasjon, svimmelhet, ataksi, irritabilitet, hyperpyreksi, tremor, alvorlige muskelspasmer, kramper, hypomani, psykoser, eufori, respirasjonsdepresjon, hypotensjon, hypertensjon (enkelte ganger med hjernehinneblødning), vekslende hypotensjon og hypertensjon, koma og ekstrapyramidale symptomer. Det er ingen spesifikk antidot og behandling er symptomatisk. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: antiparkinsonmiddel, MAO-B-hemmer, ATC-kode: N04B D01 Virkningsmekanisme:Hemmer selektivt og irreversibelt (i terapeutisk dose) enzymet MAO-B. Forsinker nedbrytningen og hemmer gjenopptak av dopamin i presynaptiske dopaminreseptorer. Øker derved dopaminerg transmisjon i hjernen. Forsterker og forlenger effekten av levodopa. Farmakodynamiske effekter:lindrer parkinsonsymptomer i tidlig fase av sykdommen og forlenger tiden til det er nødvendig å igangsette levodopabehandling. Behandlingen muliggjør dosereduksjon (gjennomsnittlig 30 %) av levodopa. Potenserer ikke effekten av tyramin. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon:Biologisk tilgjengelighet ca. 10 % etter enkeltdose. Maksimal serumkonsentrasjon (2 ng/ml) etter ca. 30 minutter. Distribusjon:Passerer hurtig blod-hjernebarrieren. Proteinbinding: Ca. 80 %, hovedsakelig til makroglobuliner, i mindre grad til albumin. Metabolisme:Metaboliseres til desmetylselegilin og l-metamfetamin som igjen metaboliseres til l- amfetamin (gir bare 1/4-1/3 av d-amfetaminets CNS-effekt). Eliminasjon:Halveringstid: Ca. 1 1/2 time. Hemmingen av MAO-B er irreversibel, effekten er derfor uavhengig av eliminasjonshastigheten. Ca. 84 % utskilles i urinen, hovedsakelig som metabolitter (40-60 % l-metamfetamin), ca. 15 % i fæces.
5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Gitt til drektige rotter under organogenesen ga selegilin økning i resorpsjoner og i postimplantasjonstap ved en dose som tilsvarer 35 ganger human dose basert på mg/m 2. I en peripostnatal utviklingsstudie hos rotter ga selegilin økning i antall dødfødte, færre avkom pr. hunndyr, redusert fødselsvekt, nedsatt overlevelse og redusert vektøkning hos avkommet under dieperioden ved doser som tilsvarer 15 ganger human dose og høyere, basert på mg/m 2. Ved en dose på 62 ganger human dose var det ingen overlevende avkom på dag 4 postnatalt. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Laktosemonohydrat henholdvis 58 mg og 11 mg, maisstivelse, povidon K30, sitronsyremonohydrat, talkum, magnesiumstearat. 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. 6.5 Emballasje (type og innhold) Polyetylenboks med 100 tabletter. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ikke relevant. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan AB Box 23033 104 35 Stockholm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 5 mg: 94-00188 10 mg: 94-00189 9. DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE 20. juni 1995/20. juni 2010
10. OPPDATERINGSDATO 19.08.2013